Summary
Diepe hersenstimulatie veroorzaakt door een patiëntspecifieke neurale biomarker van een toestand met hoge symptomen kan de symptomen van depressieve stoornis beter beheersen in vergelijking met continue, open-loop stimulatie. Dit protocol biedt een workflow voor het identificeren van een patiëntspecifieke neurale biomarker en het regelen van de levering van therapeutische stimulatie op basis van de geïdentificeerde biomarker.
Abstract
Diepe hersenstimulatie omvat de toediening van elektrische stimulatie aan gerichte hersengebieden voor therapeutisch voordeel. In de context van depressieve stoornis (MDD) hebben de meeste studies tot nu toe continue of open-loop stimulatie toegediend met veelbelovende maar gemengde resultaten. Een factor die bijdraagt aan deze gemengde resultaten kan voortkomen uit het moment waarop de stimulatie wordt toegepast. Stimulatietoediening specifiek voor toestanden met hoge symptomen op een gepersonaliseerde en responsieve manier kan effectiever zijn in het verminderen van symptomen in vergelijking met continue stimulatie en kan verminderde therapeutische effecten in verband met gewenning voorkomen. Bovendien is een lagere totale duur van stimulatie per dag voordelig voor het verminderen van het energieverbruik van het apparaat. Dit protocol beschrijft een experimentele workflow met behulp van een chronisch geïmplanteerd neurostimulatieapparaat om closed-loop stimulatie te bereiken voor personen met behandelingsrefractaire MDD. Dit paradigma hangt af van het bepalen van een patiëntspecifieke neurale biomarker die gerelateerd is aan toestanden van hoge symptomen en het programmeren van de apparaatdetectoren, zodat stimulatie wordt geactiveerd door deze uitlezing van de symptoomtoestand. De beschreven procedures omvatten het verkrijgen van neurale opnames gelijktijdig met symptoomrapporten van patiënten, hoe deze gegevens te gebruiken in een toestand-ruimtemodelbenadering om lage en hoge symptoomtoestanden en bijbehorende neurale kenmerken te onderscheiden, en hoe het apparaat vervolgens te programmeren en af te stemmen om closed-loop stimulatietherapie te leveren.
Introduction
Depressieve stoornis (MDD) is een neuropsychiatrische ziekte die wordt gekenmerkt door afwijkende activiteit en connectiviteit op netwerkniveau1. De ziekte manifesteert een verscheidenheid aan symptomen die variëren tussen individuen, fluctueren in de loop van de tijd en kunnen voortkomen uit verschillende neurale circuits 2,3. Ongeveer 30% van de personen met MDD is ongevoelig voor standaardbehandelingen4, wat wijst op de behoefte aan nieuwe benaderingen.
Diepe hersenstimulatie (DBS) is een vorm van neuromodulatie waarbij elektrische stroom wordt geleverd aan gerichte gebieden van de hersenen met als doel de activiteit te moduleren. DBS voor de behandeling van MDD is zeer succesvol geweest in sommige toepassingen5,6, maar is ook niet gerepliceerd in grotere studies 7,8. Alle geciteerde studies gebruikten open-loop stimulatie9, waarbij de levering van vermeende therapeutische stimulatie continu was met vaste parameters. Daarentegen levert closed-loop stimulatie stimulatie op basis van een geprogrammeerde biomarker of neuraal activiteitspatroon geassocieerd met de symptoomtoestand10. Er zijn twee belangrijke implementaties van closed-loop stimulatie: responsieve stimulatie en adaptieve stimulatie11. Responsieve stimulatie levert uitbarstingen van stimulatie met constante parameters (bijv. Frequentie, amplitude, pulsbreedte) wanneer aan de geprogrammeerde criteria wordt voldaan. Bij adaptieve stimulatie veranderen stimulatieparameters dynamisch als functie van de gemeten biomarker, volgens het algoritme, dat meerdere fixatiepunten of geautomatiseerde continue aanpassing kan hebben. Stimulatie kan continu of intermitterend zijn met adaptieve stimulatie. Adaptieve stimulatie heeft een superieure werkzaamheid aangetoond ten opzichte van open-loop stimulatie bij het beheersen van de symptomen van de ziekte van Parkinson12. Responsieve neurostimulatie voor epilepsie13 is goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA), terwijl vroege onderzoeken naar responsieve stimulatie voor MDD14 en adaptieve stimulatie voor Tourette-syndroom 15 en essentiële tremor16 ook therapeutisch voordeel laten zien.
Om closed-loop stimulatie te implementeren, moet een fysiologisch signaal worden geselecteerd en gevolgd om te informeren wanneer stimulatie moet worden toegediend. Deze feedback is het belangrijkste verschil tussen open-loop en closed-loop stimulatie en wordt gerealiseerd door het selecteren van een biomarker. Dit protocol biedt een procedure voor het bepalen van een gepersonaliseerde biomarker op basis van de constellatie van symptomen die door een bepaald individu worden ervaren. Toekomstige meta-analyses bij patiënten zullen onthullen of er gemeenschappelijke biomarkers zijn bij individuen of dat de heterogene presentatie van MDD-symptomen en de onderliggende circuits een gepersonaliseerde aanpak vereist17,18. Het gebruik van DBS-apparaten die in staat zijn om zowel neurale activiteit te detecteren als elektrische stimulatie te leveren, maakt zowel de ontdekking van deze biomarker als de daaropvolgende implementatie van closed-loop neuromodulatie mogelijk. Deze benadering veronderstelt een nauwe temporele relatie tussen neurale activiteit en specifieke symptoomtoestanden en is mogelijk niet van toepassing op alle indicaties of symptomen.
Hoewel indicaties zoals de ziekte van Parkinson en essentiële tremor symptomen hebben die kunnen worden gemeten met behulp van perifere sensoren (bijv. Tremor, stijfheid), worden symptomen van MDD meestal gemeld door de patiënt of beoordeeld door een clinicus met behulp van gestandaardiseerde vragen en observatie. In het kader van het verzamelen van voldoende gegevens om een gepersonaliseerde biomarker te berekenen, zijn klinische beoordelingen niet praktisch en daarom worden patiëntrapporten van symptomen via beoordelingsschalen gebruikt. Dergelijke schalen omvatten visuele analoge schalen van depressie (VAS-D), angst (VAS-A) en energie (VAS-E)19, en de zes-vragenvorm van de Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-6)20. Gelijktijdige opnames van neurale activiteit en voltooiing van deze zelfrapportage symptoombeoordelingen bieden een gepaarde dataset die kan worden gebruikt om te kijken naar relaties tussen spectrale kenmerken van het neurale signaal gerelateerd aan of voorspellend voor hoge symptoomtoestanden.
Computationele benaderingen, zoals state-space modeling, kunnen worden gebruikt om relaties tussen symptoomtoestanden en neurale kenmerken bloot te leggen. Grafiektheoretische methoden zijn aantrekkelijk voor het karakteriseren van een toestandsruimte21 omdat ze de ontdekking van toestanden over verschillende tijdschalen mogelijk maken door expliciet de temporele nabijheid tussen metingen22 te modelleren. Een symptoomtoestand-ruimtemodel identificeert perioden waarin er een gemeenschappelijk fenotype van de symptomen van de patiënt is en kan symptoomsubtoestanden aanwijzen waarin de beoordelingen over specifieke dimensies van de depressie van de patiënt verschillen op basis van de omgeving of context. Een closed-loop benadering is gebaseerd op de detectie van symptoomtoestanden op basis van onderliggende hersenactiviteit. Machine learning-classificatie is een laatste stap die helpt bij het identificeren van een combinatie van statistische kenmerken die zijn afgeleid van hersenactiviteitssignalen die twee of meer symptoomtoestanden het beste onderscheiden14. Deze tweetrapsbenadering verklaart de variabiliteit in de symptomen van een patiënt in de loop van de tijd en koppelt systematische patronen van symptoomvariatie aan hersenactiviteit.
Het huidige protocol maakt gebruik van het NeuroPace Responsive Neurostimulation System (RNS)13,23. Procedures om de optimale stimulatieplaats(en) en parameters te bepalen vallen buiten het toepassingsgebied van dit protocol. De stimulatiemogelijkheden van een bepaald apparaat zijn echter belangrijk om te overwegen bij het ontwerpen van closed-loop neurostimulatie. Voor het apparaat dat in dit protocol wordt gebruikt, wordt de stimulatie stroomgestuurd en geleverd tussen de anode (en) en kathode (en). Een of meer elektrodecontacten of de Can (implanteerbare neurostimulator [INS]) kunnen worden geselecteerd als de anode (en) of kathode (en). Stimulatiefrequentie (1-333,3 Hz), amplitude (0-12 mA), pulsbreedte (40-1000 μs per fase) en duur (10-5000 ms, per stim) zijn allemaal voorgeprogrammeerd. De voorafgaande parameters kunnen onafhankelijk worden ingesteld voor maximaal vijf stimulatietherapieën; Deze therapieën worden sequentieel geleverd als nog steeds aan de detectiecriteria wordt voldaan. Het is niet mogelijk om meerdere stimulatiegolfvormen tegelijkertijd af te leveren (men kan bijvoorbeeld niet tegelijkertijd twee verschillende stimulatiefrequenties leveren). De stimulatiegolfvorm is een symmetrische bifasische rechthoekige golf en kan niet worden gewijzigd.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Dit protocol is beoordeeld en goedgekeurd door de University of California, San Francisco Institutional Review Board.
1. Apparaatconfiguratie voor patiëntopnamen thuis
- Werk samen met een vertegenwoordiger van het apparaatbedrijf om vier geconfigureerde kanalen voor acquisitie in te stellen, twee van elke geïmplanteerde lead.
OPMERKING: Elk kanaal neemt een bipolaire opname op. Geconfigureerde kanalen kunnen aangrenzende (bijv. 1-2, 3-4) of interleaved (bijv. 1-3, 2-4) elektrodecontacten gebruiken. Wanneer kabels met een afstand van 10 mm worden geïmplanteerd, worden meestal aangrenzende contacten gebruikt. Wanneer snoeren met een afstand van 3,5 mm worden geïmplanteerd, worden aangrenzende of interleaved contacten gebruikt. Dit wordt bepaald door de reconstructie van de locatie van elektrode-implantaten ten opzichte van anatomische doelen te onderzoeken en de amplitude van signalen te onderzoeken. Als aangrenzende contacten signalen met een lage amplitude produceren, hebben interleaved contacten de voorkeur. Elk contact kan slechts één keer in de montage worden gebruikt. - Zorg ervoor dat de patiënt volledig hersteld is van de operatie na de implantatie van het apparaat met corticale en/of dieptekabels (zie24 voor aanvullende informatie over implantatietechniek).
- Sluit de telemetriestok aan op de programmeur (clinicustablet) en laat de patiënt de toverstaf boven zijn INS houden of aan een tetheringhoed bevestigen (op maat gemaakt, geen onderdeel van het apparaatsysteem; zie figuur 1).
- Meld u met de programmeur aan bij het patiëntgegevensbeheersysteem (PDMS; https://pdms.neuropace.com/login.php), navigeer naar de juiste patiënt en selecteer Programmeren en vervolgens ECoG-opname wijzigen. Stel het opnamevenster in op maximaal 240 s voor de vier geconfigureerde kanalen met behulp van de vervolgkeuzelijst.
OPMERKING: De bemonsteringsfrequentie van het apparaat is 250 Hz. - Stel op dezelfde instellingenpagina reserveruimte voor magneetreserveringen in op twee en op nul voor alle andere triggertypen met behulp van de vervolgkeuzelijstselecties. Dit maakt het mogelijk om prioriteit te geven aan het opslaan van twee opnames die worden geactiveerd door magneetvegen.
OPMERKING: Geplande opslag kan ook worden ingeschakeld, voor automatische en niet-geprioriteerde opslag van neurale opnames op vaste tijden van de dag. Deze opnames worden niet gebruikt voor het bepalen van een biomarker, maar kunnen nuttig zijn voor andere doeleinden. - Synchroniseer de nieuw geprogrammeerde instellingen met de INS van de patiënt door de knop Controleren en programmeren te selecteren, wijzigingen in de gepresenteerde tabel te bevestigen en de knop Programmering bevestigen te selecteren.
OPMERKING: Detectie en stimulatie moeten beide zijn ingesteld op Uitgeschakeld.
2. Symptoomverzameling tijdens thuisopnamen van patiënten
- Bereid de webgebaseerde enquête voor op het symptoomrapport van de patiënt (bijv. REDCap25), inclusief schuifregelaars voor VAS-D, VAS-A, VAS-E en selectieantwoorden voor elke vraag van de HAMD-6. Zorg ervoor dat het tijdstip waarop de enquête begint en wordt voltooid, wordt geregistreerd.
- Geef de patiënt de unieke URL gegenereerd door REDCap om toegang te krijgen tot de symptoomenquêtes via sms of e-mail
3. Procedure voor gelijktijdige symptoommeldingen thuis en neurale opnames
- Instrueer de patiënt om de apparatuur in te stellen, inclusief een externe monitor (laptop, patiënt) en toverstok, magneet en apparaat voor het invullen van de enquête (bijv. Smartphone, tablet of computer) (figuur 1). Stap 3.2-3.8 worden uitgevoerd door de patiënt.
OPMERKING: De meeste patiënten leren deze procedure snel. Persoonlijke trainingssessies terwijl de patiënt nog in het ziekenhuis is na implantatie van het apparaat zijn nuttig voor vertrouwdheid met de componenten. Nadat de patiënt naar huis is teruggekeerd, kan een videogesprek terwijl de patiënt een thuisopname doet, dienen als een nuttige opfriscursus. - Schakel de externe monitor in en ondervraag het apparaat met behulp van de staaf, waarbij elektrocorticografie (ECoG) -opnamen die zich sinds het laatste verhoor hebben voorgedaan, naar de externe monitor worden gedownload.
- Veeg de magneet over de INS om een magneetopname te activeren.
OPMERKING: De magneetveeg activeert een opname met een 2:1 voor:na de veegverhouding. In het geval van een ECoG-opname die is geprogrammeerd op 240 s, betekent dit dat 160 s aan gegevens voorafgaand aan de veeg en 80 s na de veeg worden opgeslagen. - Start een timer. Gebruik de unieke URL om een symptoomenquête in te vullen.
- Nadat 4 minuten zijn verstreken of de patiënt de enquête heeft voltooid (afhankelijk van wat later gebeurt), veegt u de magneet opnieuw over de INS om een andere opname te activeren.
- Gebruik na ten minste 80 s de toverstaf om het apparaat opnieuw te ondervragen en de gegevens van de twee magneetvegen naar de externe monitor over te brengen.
OPMERKING: Vanwege het beperkte on-board geheugen van de INS (tot 53 kanaalminuten aan gegevens, afhankelijk van configuratie13), is het wenselijk om deze ECoG-opnamen onmiddellijk over te zetten naar de externe monitor, zodat ze niet worden overschreven door latere opnames. - Voer de stappen 3.1-3.6 ten minste tweemaal daags uit.
- Verbind de externe monitor ten minste eenmaal per dag met internet via ethernet en selecteer Gegevens overbrengen en synchroniseren op de externe monitor om gegevens naar de cloud te verzenden.
Figuur 1: Patiëntapparatuur voor thuisopnamen. Een externe monitor, toverstok vastgemaakt aan een hoed, magneet en smartphone met REDCap-enquête. Ingelegd beeld toont rechter OFC (blauw) en rechter SGC (oranje) elektrode-implantaatlocaties bovenop een witte stof nulled 1 mm isotrope T1-sequentie van de preoperatieve magnetische resonantie beeldvorming (MRI). De afgebeelde coronale plak bevindt zich in het vlak van het diepste contact, dus de andere contacten zijn mogelijk niet gecentreerd op dit exacte segment (vanwege het feit dat het elektrodetraject zich niet in het coronale vlak bevindt). Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
4. Het bepalen van een gepersonaliseerde biomarker
- Maak een dataframe van zelfgerapporteerde antwoorden op symptoomenquêtes (bijv. JOVE. PR03_Symptoms.pkl).
- Bereken spectrale vermogensprofielen voor elk kanaal van ECoG-opname door ECoG-activiteit te convoleren met een familie van Morlet-wavelets (40 kernels, 12 cycli, log-spaced tussen 1-120 Hz), waardoor een nieuw dataframe ontstaat (bijv. JOVE. PR03_NeuralPower.pkl).
- Koppel ECoG-opnames aan symptoommeldingen die plaatsvonden binnen een tijdvenster van 5 minuten vóór tot 5 minuten na het starten van het symptoomrapport, met behulp van het veld trial_id in het NeuralPower-gegevensframe.
- Symptoomtoestanden identificeren (figuur 2)
- Python 3.10 gebruiken om de vereisten in het bestand met vereisten.txt (Aanvullende map 1) naar een nieuwe omgeving te installeren. Dit kan worden gedaan met behulp van pip install -r vereisten.txt.
- Open JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb (aanvullende map 1) met behulp van het Jupyter Notebook.
- Controleer of de kernel is ingesteld op de omgeving waarin de vereisten.txt zijn geïnstalleerd en voer JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb uit.
OPMERKING: JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb berekent de statistische gelijkenis tussen scores op patiëntenenquêtes met behulp van de cosinusovereenkomstmetriek, die varieert van 0 (geen gelijkenis) tot 1 (identiek) en construeert een symptoomtoestandsgrafiek door de gelijkeniswaarden te aggregeren over alle mogelijke paren van symptoomrapporten van thuispatiënten. Spectrale vermogenskenmerken voor elke symptoomtoestand worden berekend door spectrale vermogensprofielen te aggregeren die zijn gekoppeld aan elke afgeleide symptoomtoestand; deze procedure levert een verdeling op van spectrale vermogensprofielen gekoppeld aan elke symptoomtoestand (figuur 3).
- In scenario's waarin meer dan twee symptoomtoestanden worden geïdentificeerd, worden de verdelingen van spectraalvermogen die overeenkomen met de meest ernstige symptoomtoestand en de minst ernstige symptoomtoestand statistisch vergeleken.
- Gebruik een clustergebaseerde permutatie t-test om spectrale frequenties te identificeren waarin de spectrale kracht van de ernstige symptoomtoestand significant groter is dan de spectrale kracht van de minst ernstige symptoomtoestand. Het bereik van aaneengesloten spectrale frequenties die de symptoomtoestanden onderscheiden, wordt beschouwd als een enkele kandidaat-biomarker.
Figuur 2: Schema van de methodologische benadering voor het meten van symptoomtoestanden, met resultaten van een representatief voorbeeld. Zelfgerapporteerde enquêtes van de patiënt worden verkregen en gespecificeerde symptoomscores worden genormaliseerd tot een bereik tussen 0 en 1 (donkere kleuren weerspiegelen de ernst van de symptomen en helderdere kleuren weerspiegelen een hogere ernst van de symptomen). (1) Elk ingevuld onderzoek vertegenwoordigt een momentopname in de tijd van de symptomen van de patiënt en wordt weergegeven als een punt (zwart) in de hoogdimensionale ruimte. (2) Tijdstippen worden aan elkaar gekoppeld in een symptoomenquêtegrafiek, die de cosinusovereenkomst tussen enquêterapporten (lijnen tussen punten) relateert. (3) Graph community detection wijst elk tijdspunt toe aan een community of symptoomtoestand (gekleurde punten en lijnen) op basis van het patroon van grafiekverbindingen. (4) De ernstscores van de symptomen worden gemiddeld volgens de toewijzing van de staat en bieden een algemeen symptoomfenotype voor elke toestand. (5) Het voorkomen van elke toestand kan in de loop van de tijd worden gevolgd als een rasterplot (verticale lijnen weerspiegelen een symptoomrapport dat aan één toestand is toegewezen). Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
5. Detectorinstellingen van apparaten programmeren
- Meld u met de programmeur aan bij het PDMS en selecteer de juiste patiënt, Programmering en Wijzigingsdetectie.
- Selecteer op basis van de geselecteerde gepersonaliseerde biomarker het juiste kanaal voor het detecteren van activiteit.
- Wanneer u voor de eerste keer een patroon maakt, selecteert u eerst een ECoG door op een van de onderstaande kanalen te klikken, een kanaal gekozen uit dat ECoG en een gemarkeerde periode.
- Wanneer u een patroon maakt van een reeds bestaand patroon, wijzigt u het kanaal door op Patroon te klikken en de knop Kanaal wijzigen te selecteren.
- Selecteer bij Detecteren de optie Ritmische activiteit, wat duidt op een bandpassdetector.
- Klik op Meer besturingselementen en Adv-instellingen. Selecteer de gewenste minimumfrequentie en maximale frequentie. Zorg ervoor dat de instellingen als volgt zijn: Bandpass: Aan; Lijnlengte: uit; Gebied: Uit; Inversielogica: Niet omgekeerd.
- Programmeer de Min Amplitude en Minimum Duration voor de detector. Begin met een minimale amplitude van 0,8% en een minimale duur van 0,64 s (gelijk aan een Bandpass-drempel van vijf en Detect Analysis Window Size van 1280 ms).
OPMERKING: Min Amplitude is een percentage van de totale signaalamplitude die de gedetecteerde activiteit moet overschrijden. Alleen amplitudes boven deze drempel kunnen worden gebruikt voor detectie. Minimale duur is hoe lang het signaal met hoge amplitude moet worden volgehouden. Dit wordt bijgehouden als een telling van tijdbakken met een vaste duur. In het bijzonder moeten x van y 128 ms tijdbakken aan deze criteria voldoen, waarbij x Bandpass Threshold is en y [Detect Analysis Window Size/128], zoals weergegeven in Technische parameters. Een episode (d.w.z. het activeren van de detector) moet worden afgesloten voordat een volgende trigger kan optreden. Sommige instellingen kunnen te gevoelig zijn en resulteren in het voor onbepaalde tijd in één aflevering blijven, waardoor volgende triggers worden voorkomen. - Zodra alle detectorinstellingen zijn geselecteerd, klikt u op Gereed om alle programmeervensters te sluiten.
OPMERKING: Meerdere detectoren kunnen worden geprogrammeerd; detectie kan worden geactiveerd op basis van EN/OF-logica tussen deze detectoren. Begin met één detector om het gedrag te begrijpen voordat u een tweede detector introduceert. - Terwijl de staaf over de INS van de patiënt is geplaatst, selecteert u Controleren en programmeren en klikt u door de bevestigingsberichten om deze detectorinstelling te initialiseren.
6. Detectorinstellingen van het titreren van het apparaat
- Nadat de apparaatdetector op het apparaat is geprogrammeerd en geïnitialiseerd, voert u testopnamen uit om te beoordelen of de gevoeligheid van de detector moet worden aangepast om de gewenste activeringsfrequentie te bereiken. Dit kan worden bereikt met behulp van Live ECoG's of het verhoorverslag. Aanpassingen aan de gevoeligheid van de detector worden empirisch bepaald op basis van meldingen van patiëntsymptomen, bijwerkingen en uitkomsten. Deze aanpassingen kunnen nodig zijn in de loop van de behandeling. Per dag kan 30 minuten stimulatie worden gebruikt als een conservatief uitgangspunt om de klinische werkzaamheid te beoordelen met behoud van de levensduur van de batterij.
- Live ECoG's
- Met de toverstaf over de INS van de patiënt geplaatst, selecteert u Live ECOGs op de programmeur.
- Tel tijdens de live-opname het aantal detecties dat optreedt voor de duur van de opname. Dit geeft een indicatie van hoe vaak de detector zal triggeren.
OPMERKING: Sommige detectoren kunnen afhankelijk zijn van de toestand, met name detectoren die zijn ingesteld op lage frequenties (bijvoorbeeld actiever tijdens perioden van slaap of slaperigheid). Live-opnames hebben dus beperkingen om in te schatten hoe vaak een detector kan worden geactiveerd. Live-opnamen kunnen ook last hebben van elektromagnetische interferentie (bijv. lijnruis) of slechte positionering van de toverstok.
- Verhoorverslag
- Plaats minuten tot uren na het instellen van de detector de staaf over de INS van de patiënt om het apparaat te ondervragen.
- Navigeer in het PDMS naar Activiteit, selecteer Evenementenlijst en klik op Eerste ondervraging vanaf het moment van de opname. De tabel onderaan geeft een lijst, met tijden, van alle detectiegebeurtenissen. Dit document kan worden geëxporteerd in pdf-formaat en worden geparseerd voor kwantificering.
- Op basis van het aantal gedetecteerde detecties per geregistreerde tijdseenheid versus de gewenste dichtheid van stimulatie, past u indien nodig de detectorduur en amplitudeparameters aan. Zorg ervoor dat u na elke reeks wijzigingen op Review & Program klikt om deze op de INS van de patiënt te initialiseren.
7. Instellingen voor apparaatstimulatie programmeren
- Log met behulp van de programmeur in op het PDMS en selecteer de juiste patiënt, Programmeren en Veranderingsstimulatie.
- Selecteer de gewenste leadcontacten of Can (INS) om anode(s) en kathode(s) te zijn. Selecteer de gewenste stimulatiestroom, pulsbreedte, duur en frequentie.
OPMERKING: Er kunnen maximaal vijf stimulatietherapieën worden geprogrammeerd; Elke therapie bestaat uit twee uitbarstingen van stimulatie, die kunnen worden geprogrammeerd om hetzelfde of anders te zijn. Een bepaalde detectortrigger kan leiden tot een variabel aantal stimulatietherapieën, afhankelijk van de aanhoudende duur van de episode. Alleen programma Therapie 1, waarbij beide bursts dezelfde parameters hebben, wat zal leiden tot een consistente duur van stimulatie die wordt toegediend telkens wanneer de detector wordt geactiveerd. In deze configuratie is de totale duur van de stimulatie die wordt geleverd wanneer de detector wordt geactiveerd de som van Stim 1 Burst 1 en Stim 1 Burst 2. Als er meerdere therapieën worden geprogrammeerd en geleverd, kunnen er maximaal vijf therapieën worden toegediend tijdens een bepaalde episode. De episode moet worden afgesloten en een nieuwe episode moet worden geactiveerd om vervolgens stimulatie te kunnen leveren. - Indien gewenst om de totale hoeveelheid stimulatie per dag te beperken, selecteert u een waarde voor therapielimiet per dag en een therapielimietresettijd.
OPMERKING: De tijdzone Therapy Limit Reset Time is ingesteld op het primaire centrum van de patiënt. Als patiënten zijn verhuisd, kan dit anders zijn dan de thuistijdzone van de patiënt. - In het bijzonder, als er geen nachtelijke stimulatie gewenst is, stel dan de therapielimiet per dag en de therapielimiet resettijd zodanig in dat de detector de therapielimiet bereikt tussen de resettijd en de bedtijd van de patiënt.
- Terwijl de staaf over de INS van de patiënt is geplaatst, selecteert u Controleren en programma en klikt u door de bevestigingsberichten om de stimulatie-instellingen te initialiseren.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
De hier verzamelde en gepresenteerde gegevens zijn afkomstig van een enkele patiënt met vierkanaals leads geïmplanteerd in de rechter orbitofrontale cortex (OFC) en het rechter subgenuale cingulaat (SGC) (figuur 1). Een lood met 10 mm center-to-center pitch werd gebruikt voor de OFC om zowel de mediale als laterale aspecten te richten, terwijl een lead met 3,5 mm pitch werd gebruikt voor de SGC om meer ruimtelijk geconcentreerde dekking te hebben. Vier bipolaire opnamekanalen werden geprogrammeerd met behulp van aangrenzende contacten: OFC1-OFC2, OFC3-OFC4, SGC1-SGC2 en SGC3-SGC4. Deze contacten werden geselecteerd om te helpen bij de interpretatie van waar de signalen vandaan werden opgenomen en omdat de ECoG-amplitudes voldoende waren om spectraal vermogen op te lossen. Na herstel van de operatie activeerde de patiënt thuis ECoG-opnames op hun chronisch geïmplanteerde neurostimulatieapparaat gelijktijdig met het invullen van symptoomonderzoeksrapporten via REDCap (figuur 1), die meerdere aspecten van symptomatologie beoordeelden. In de loop van de weken creëerde dit een dataset die voldoende was om verschillende symptoomtoestanden in kaart te brengen (figuur 2). Toestand-ruimteanalyse onthulde vier symptoomtoestanden. Op basis van handmatige inspectie van de heatmap-gebaseerde verdeling van gemiddelde symptoomscores (figuur 2, rechtsonder), werden toestanden 3 en 0 geselecteerd als respectievelijk de lage- en hoge-depressiesymptomentoestanden. Spectrale vermogenskenmerken werden vervolgens berekend op basis van ECoG-opnamen die werden uitgevoerd in de nabijheid van wanneer de patiënt een symptoomonderzoeksrapport voltooide. Kanaalgewijze vermogenskenmerken werden geaggregeerd op basis van de minste en meest ernstige symptoomtoestanden, respectievelijk aangeduid als lage depressietoestand en hoge depressietoestand (lage-depressietoestand n = 140; hoge depressietoestand n = 660). De verdelingen van spectraal vermogen als functie van de spectrale frequentie werden uitgezet voor de lage- en hoogdepressietoestanden (figuur 3). Vanwege inherente beperkingen in de detectiedrempellogica van het geïmplanteerde apparaat, moet een geselecteerde spectrale biomarker een groter vermogen vertonen in de toestand met hoge depressie en een lager vermogen in de toestand met lage depressie. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat activiteit in het frequentiebereik van 1-5 Hz (canonieke deltaband) vaak gepaard gaat met toestanden van verhoogde slaperigheid of slaap; Een biomarker in dit frequentiebereik kan sterk bevooroordeeld zijn door deze toestand. Daarom is de beste keuze voor een frequentiespecifieke biomarker in dit voorbeeld 13-30 Hz OFC 3-4. De detector van het neurostimulatieapparaat werd geprogrammeerd met behulp van deze frequenties, die een scheiding in spectrale kracht tussen de symptoomtoestanden vertoonden. Met behulp van deze procedure werd een gepersonaliseerde, symptoomtoestandspecifieke biomarker voor de controle van closed-loop stimulatie gekozen en geïmplementeerd. Deze patiënt neemt momenteel actief deel aan een dubbelblinde cross-over om closed-loop stimulatie te beoordelen, dus publicatie van uitgebreide informatie over stimulatieparameters en uitkomst zal binnenkort plaatsvinden. We zagen echter een geleidelijke afname van VAS-D-scores tijdens optimalisatie van stimulatieparameters en testen met behulp van closed-loop stimulatie (aanvullende figuur 1).
Figuur 3: Biomarker ontdekking van symptoomtoestanden op basis van neurale spectrale kracht. De verdeling van het spectrale vermogen (y-as) als functie van de spectrale frequentie (x-as) wordt vergeleken tussen de toestand van lage depressie (rood) en de toestand van hoge depressie (blauw). De dikke lijn komt overeen met het gemiddelde en het gearceerde gebied komt overeen met de standaarddeviatie. Hier wordt de toestandsafhankelijke verdeling van spectrale kracht in vier ECoG-kanalen weergegeven, verkregen uit twee verschillende anatomische hersengebieden. Klik hier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Aanvullende figuur 1: VAS-D scores. Een geleidelijke afname van VAS-D-scores tijdens optimalisatie van stimulatieparameters en testen met behulp van closed-loop stimulatie werd waargenomen. Klik hier om dit bestand te downloaden.
Aanvullende map 1: Voorbeeldgegevens en verwerkingsscripts. Klik hier om dit bestand te downloaden.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Diepe hersenstimulatie is een gevestigde therapie geworden voor de ziekte van Parkinson, essentiële tremor, dystonie en epilepsie, en wordt actief onderzocht bij tal van andere neuropsychiatrische aandoeningen26,27,28,29. Het overgrote deel van DBS wordt geleverd in open-loop-modus, waarbij continu stimulatie wordt geleverd. Voor symptomen die paroxysmaal van aard zijn, kan continue stimulatie leiden tot ongewenste bijwerkingen of de therapeutische werkzaamheid verminderen30. Hoewel therapeutische stimulatie vaak de stemming zal verbeteren naarmate de symptomen van depressie afnemen, zijn episodes van hypomanie die worden geacht verband te houden met continue stimulatie gemeld31. Slapeloosheid tijdens continue stimulatie is ook gemeld31. Daarom kan closed-loop stimulatie waarbij de toediening van therapie samenvalt met het optreden van symptomen een groter klinisch voordeel opleveren. Het hier gepresenteerde protocol beschrijft de programmering en afstemming van closed-loop neurostimulatie voor de behandeling van MDD.
Een cruciale stap voor de implementatie van closed-loop neurostimulatie is de identificatie van een geschikte symptoombiomarker, die wordt gebruikt om de apparaatdetector te programmeren. Idealiter zou een biomarker voor neurostimulatie een neuraal kenmerk of kenmerken moeten zijn die specifiek zijn voor het symptoom dat wordt gevolgd. Om een dergelijke biomarker te identificeren, verstrekt de patiënt neurale opnames die samenvallen met depressiesymptomenrapporten. State-space modellering wordt gebruikt om symptoomtoestanden te onderscheiden. De symptoomtoestandsgrafiek geeft de fenotypische gelijkenis aan tussen symptoombeoordelingsschalen tussen twee tijdstippen. Een enkel knooppunt van de grafiek vertegenwoordigt een enkel symptoomrapport in de tijd en een rand die twee knooppunten in de grafiek verbindt, vertegenwoordigt de gelijkenis tussen rapporten, zoals gemeten door de cosinusovereenkomstmetriek. Graph community detectie identificeert groepen knooppunten, of gemeenschappen, binnen de symptoomstatusgrafiek door de gelijkenis tussen knooppunten binnen een groep te maximaliseren en de gelijkenis tussen knooppunten van verschillende groepen te minimaliseren. Van knooppunten die tot dezelfde gemeenschap behoren, wordt gezegd dat ze tot dezelfde tijdelijke staat behoren. Om gemeenschappen te vinden, vergelijkt het detectiealgoritme de structuur van de ware grafiek met de structuur van een willekeurige grafiek, die toevalsrelaties tussen knooppunten definieert. Een temporeel nabijheidsmodel, dat de gelijkenis tussen twee knooppunten definieert op basis van hoe dicht twee symptoommeldingen in de tijd voorkomen, wordt gebruikt om de willekeurige grafiek te definiëren. Deze aanpak moedigt het algoritme aan om minder, meer temporeel globale symptoomtoestanden te ontdekken door de detectie van verschillende, meer tijdelijk lokale symptoomtoestanden te bestraffen. Met andere woorden, een sterkere straf levert temporele toestanden op die langere perioden beslaan. De overeenkomstige neurale vermogensspectra worden vervolgens vergeleken om frequentiebereiken te identificeren die de symptoomstadia scheiden en kunnen daarom worden gebruikt om gevallen te identificeren waarin de patiënt zich in een specifieke (symptoom) toestand bevindt en dienovereenkomstig stimulatie toe te dienen.
De ontwikkeling van een geschikte biomarker is afhankelijk van nauwkeurige verwerving van gedragssymptomen. Andere metrieken dan zelfrapportage worden onderzocht op potentieel nut bij het identificeren van biomarkers van symptoomtoestand, inclusief perifere fysiologie en semantische analyse van geschreven of gesproken taal. In sommige gevallen kunnen er naast de symptoomtoestand niet-waargenomen variabelen zijn die bijdragen aan verschillen in spectrale kracht. Er kunnen ook gevallen zijn waarin de symptoomrapporten niet gevoelig genoeg zijn om toestanden en bijbehorende neurale kenmerken te onderscheiden.
De betrouwbaarheid en validiteit van metingen in verband met de ontdekking van biomarkers moeten inderdaad worden geëvalueerd32. Na verloop van tijd kunnen individuen een verschuiving vertonen in de manier waarop ze hun symptomen beoordelen (bijvoorbeeld een opwaartse of neerwaartse verschuiving in ernstclassificatie op een VAS-schaal). Verschillende personen kunnen hun symptomen idiosyncratisch beoordelen, of sommige vragen in enquêtes zijn mogelijk niet van toepassing op een persoon op basis van de symptomen die ze ervaren. Veel van de gebruikte zelfrapportagestatistieken zijn gelijktijdig toegediend met gevalideerde door de clinicus afgenomen tests, die de validiteit op individuele tijdstippen aantonen. Het gebruik van dergelijke statistieken om symptomen longitudinaal te volgen, kan al dan niet dezelfde geldigheid vertonen. In verband hiermee kan de duur die nodig is om voldoende gegevens te verzamelen voor de berekening van een gepersonaliseerde biomarker variëren van weken tot maanden. Een belangrijke factor die van invloed is op deze duur is het bereik van symptoomtoestanden die worden vastgelegd door de symptoomrapporten van de patiënt en de bijbehorende neurale opnames. Deze symptoomtoestanden kunnen fluctueren over verschillende tijdschalen. Biomarkerdetectieberekeningen worden meestal uitgevoerd als gegevens worden verzameld en als stabiel worden beschouwd wanneer de toevoeging van nieuwe gegevens de resultaten niet significant verandert. De stabiliteit op lange termijn van biomarkers is echter ook onbekend, dus stabiliteit van biomarkers zou niet nodig moeten zijn om verder te gaan met closed-loop neurostimulatie. Biomarkers moeten periodiek opnieuw worden geëvalueerd terwijl het veld nog steeds leert hoe deze activiteitspatronen veranderen met langdurige therapie.
In sommige gevallen leidt het beschreven protocol mogelijk niet met succes tot de identificatie van een symptoomgerelateerde biomarker die kan worden gebruikt voor closed-loop neurostimulatie. Beperkingen die hieraan bijdragen zijn zowel apparaatspecifiek als apparaatonafhankelijk. Het beschreven protocol maakt gebruik van tijdgemiddelde spectra van bipolaire kanalen, omdat dit lijkt op wat dit specifieke apparaat kan implementeren. Dit protocol beschrijft ook het identificeren van een biomarker waarin een hogere symptoomtoestand wordt geassocieerd met een groter neuraal vermogen, omdat de apparaatdetector is ontworpen om gevallen van de aanwezigheid van een patroon te identificeren (bijvoorbeeld verhoogde frequentiespecifieke activiteit) in plaats van de afwezigheid ervan. Apparaatonafhankelijke beperkingen van deze benadering omvatten beperkte ruimtelijke dekking van ECoG-elektroden. Er kan een neuraal kenmerk zijn in een niet-bemonsterd hersengebied dat de symptomen beter volgt. EcoG is echter ruimtelijk beperkt en het aantal leads dat chronisch kan worden geïmplanteerd en bewaakt door een apparaat is uiterst beperkt.
In gevallen waarin een gepersonaliseerde symptoomspecifieke biomarker niet direct beschikbaar is, kan een dummy-biomarker die kan worden gebruikt om willekeurige intermitterende stimulatie of continue open-loop stimulatie toe te dienen, beter zijn dan geen therapie. In de context van MDD zijn er nog geen rapporten gepubliceerd waarin biomarker-getriggerde responsieve DBS rechtstreeks wordt vergeleken met willekeurige of geplande intermitterende DBS. Deze vergelijking wordt momenteel uitgevoerd in een lopende klinische studie (NCT04004169) en de resultaten zullen belangrijke duidelijkheid verschaffen over het relatieve belang van het identificeren van een symptoomspecifieke biomarker.
Naarmate de technologie van implanteerbare neurostimulatieapparaten verbetert, zullen de signalen en berekeningen die kunnen worden gebruikt voor biomarkers geavanceerder worden. Samen met een beter begrip van de neurofysiologie die ten grondslag ligt aan de ziekte, zal dit een mogelijkheid bieden voor een meer op maat gemaakte en specifieke toepassing van therapeutische stimulatie, in de richting van het doel van betere symptoombestrijding met minder bijwerkingen. Gesloten neurostimulatieapparaten van de volgende generatie, met name voor neuropsychiatrische indicaties, zouden idealiter langere perioden van neurale activiteit registreren (in de orde van uren of continu). Dit zou het onderzoek vergemakkelijken van biomarkers die voorspellend kunnen zijn voor dreigende symptomatische toestanden. Trends over langere perioden van gegevens kunnen ook robuuster zijn tegen de invloed van verschillende niet-gerelateerde cognitieve processen. Geautomatiseerde integratie van gegevens uit andere gegevensbronnen, zoals bewegingsregistratie of perifere fysiologie, kan ook een robuustere differentiatie van symptoomtoestanden bieden. Overdracht van achtergrondgegevens zonder tussenkomst van de patiënt zou de belasting van de patiënt aanzienlijk verminderen en waarschijnlijk de algehele beschikbaarheid van gegevens voor analyse vergroten. Bovendien zou meer geavanceerde signaalverwerking op het apparaat om de neurale functies uit te breiden die als biomarkers kunnen worden gebruikt, de kans op het vinden van een symptoomspecifieke biomarker vergroten; Dergelijke kenmerken kunnen coherentie, kruisfrequentiekoppeling en fase-amplitudekoppeling omvatten.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
ADK adviseert voor Eisai, Evecxia Therapeutics, Ferring Pharmaceuticals, Galderma, Harmony Biosciences, Idorsia, Jazz Pharmaceuticals, Janssen Pharmaceuticals, Merck, Neurocrine Biosciences, Pernix Pharma, Sage Therapeutics, Takeda Pharmaceutical Company, Big Health, Millennium Pharmaceuticals, Otsuka Pharmaceutical en Neurawell Therapeutics. ADK erkent de steun van Janssen Pharmaceuticals, Jazz Pharmaceuticals, Axsome Therapeutics (nr. AXS-05-301), en onthullen biosensoren. KWS is lid van de adviesraad van Nesos. UCSF en EFC hebben patenten met betrekking tot hersenstimulatie voor de behandeling van neuropsychiatrische aandoeningen. De andere auteurs verklaren geen tegenstrijdige belangen te hebben.
Acknowledgments
Dit werk werd ondersteund door het Ray and Dagmar Dolby Family Fund via de afdeling Psychiatrie van UCSF (KKS, ANK, NS, JF, VRR, KWS, EFC, ADK), door een National Institutes of Health award no. K23NS110962 (KWS), NARSAD Young Investigator grant van de Brain & Behavior Research Foundation (KWS) en 1907 Trailblazer Award (KWS).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Depth Lead | Neuropace | DL-330-3.5 | 30 cm length, 3.5 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-330-10 | 30 cm length, 10 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-344-3.5 | 44 cm length, 3.5 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-344-10 | 44 cm length, 10 mm contact spacing |
| Hat with velcro | Self-assembled | NA | Optional |
| Jupyter Notebook | Project Jupyter | NA | |
| Magnet | Neuropace | M-01 | |
| Programmer | Neuropace | PGM-300 | Clinician tablet |
| Python 3.10 | Python | NA | |
| Remote Monitor | Neuropace | 5000 | Patient laptop |
| Responsive Neurostimulation System (RNS) | Neuropace | RNS-320 | |
| Wand | Neuropace | W-02 |
References
- Kaiser, R. H., Andrews-Hanna, J. R., Wager, T. D., Pizzagalli, D. A. Large-scale network dysfunction in major depressive disorder: A meta-analysis of resting-state functional connectivity. JAMA Psychiatry. 72 (6), 603-611 (2015).
- Goldstein-Piekarski, A. N., et al. Mapping neural circuit biotypes to symptoms and behavioral dimensions of depression and anxiety. Biological Psychiatry. 91 (6), 561-571 (2022).
- Williams, L. M. Precision psychiatry: a neural circuit taxonomy for depression and anxiety. The Lancet Psychiatry. 3 (5), 472-480 (2016).
- Ionescu, D. F., Rosenbaum, J. F., Alpert, J. E. Pharmacological approaches to the challenge of treatment-resistant depression. Dialogues in Clinical Neuroscience. 17 (2), 111-126 (2015).
- Mayberg, H. S., et al. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression. Neuron. 45 (5), 651-660 (2005).
- Kennedy, S. H., et al. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression: follow-up after 3 to 6 years. The American Journal of Psychiatry. 168 (5), 502-510 (2011).
- Holtzheimer, P. E., et al. Subcallosal cingulate deep brain stimulation for treatment-resistant depression: a multisite, randomised, sham-controlled trial. The Lancet Psychiatry. 4 (11), 839-849 (2017).
- Dougherty, D. D., et al. A randomized sham-controlled trial of deep brain stimulation of the ventral capsule/ventral striatum for chronic treatment-resistant depression. Biological Psychiatry. 78 (4), 240-248 (2015).
- Morishita, T., Fayad, S. M., Higuchi, M., Nestor, K. A., Foote, K. D. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression: systematic review of clinical outcomes. Neurotherapeutics. 11 (3), 475-484 (2014).
- Lo, M. -C., Widge, A. S. Closed-loop neuromodulation systems: next-generation treatments for psychiatric illness. International Review of Psychiatry. 29 (2), 191-204 (2017).
- Hoang, K. B., Cassar, I. R., Grill, W. M., Turner, D. A. Biomarkers and stimulation algorithms for adaptive brain stimulation. Frontiers in Neuroscience. 11, 564 (2017).
- Little, S., et al. Adaptive deep brain stimulation in advanced Parkinson disease. Annals of Neurology. 74 (3), 449-457 (2013).
- Jarosiewicz, B., Morrell, M. The RNS system: brain-responsive neurostimulation for the treatment of epilepsy. Expert Review of Medical Devices. 18 (2), 129-138 (2021).
- Scangos, K. W., et al. Closed-loop neuromodulation in an individual with treatment-resistant depression. Nature Medicine. 27 (10), 1696-1700 (2021).
- Cagle, J. N., et al. Embedded human closed-loop deep brain stimulation for Tourette syndrome: a nonrandomized controlled trial. JAMA Neurology. 79 (10), 1064-1068 (2022).
- He, S., et al. Closed-loop deep brain stimulation for essential tremor based on thalamic local field potentials. Movement Disorders. 36 (4), 863-873 (2021).
- Drysdale, A. T., et al. Resting-state connectivity biomarkers define neurophysiological subtypes of depression. Nature Medicine. 23 (1), 28-38 (2017).
- Siddiqi, S. H., et al. Brain stimulation and brain lesions converge on common causal circuits in neuropsychiatric disease. Nature Human Behaviour. 5 (12), 1707-1716 (2021).
- Ahearn, E. P. The use of visual analog scales in mood disorders: A critical review. Journal of Psychiatric Research. 31 (5), 569-579 (1997).
- Bech, P., et al. The Hamilton depression scale. Evaluation of objectivity using logistic models. Acta Psychiatrica Scandinavica. 63 (3), 290-299 (1981).
- Khambhati, A. N., Sizemore, A. E., Betzel, R. F., Bassett, D. S. Modeling and interpreting mesoscale network dynamics. NeuroImage. 180, 337-349 (2018).
- Zamani Esfahlani, F., Bertolero, M. A., Bassett, D. S., Betzel, R. F. Space-independent community and hub structure of functional brain networks. NeuroImage. 211, 116612 (2020).
- Kleen, J. K., Rao, V. R.
- Krucoff, M. O., Wozny, T. A., Lee, A. T., Rao, V. R., Chang, E. F. Operative technique and lessons learned from surgical implantation of the NeuroPace Responsive Neurostimulation® system in 57 consecutive patients. Operative Neurosurgery. 20 (2), E98-E109 (2021).
- Harris, P. A., et al. The REDCap consortium: Building an international community of software platform partners. Journal of Biomedical Informatics. 95, 103208 (2019).
- Krauss, J. K., et al. Technology of deep brain stimulation: current status and future directions. Nature Reviews Neurology. 17 (2), 75-87 (2021).
- Dougherty, D. D.
- Drobisz, D., Damborská, A. Deep brain stimulation targets for treating depression. Behavioural Brain Research. 359, 266-273 (2019).
- Lee, D. J., Lozano, C. S., Dallapiazza, R. F., Lozano, A. M. Current and future directions of deep brain stimulation for neurological and psychiatric disorders. Journal of Neurosurgery. 131 (2), 333-342 (2019).
- Sun, F. T., Morrell, M. J.
- Malone, D. A., et al. Deep brain stimulation of the ventral capsule/ventral striatum for treatment-resistant depression. Biological Psychiatry. 65 (4), 267-275 (2009).
- Zuo, X. -N., Xu, T., Milham, M. P. Harnessing reliability for neuroscience research. Nature Human Behaviour. 3 (8), 768-771 (2019).
