Summary
증상이 높은 상태의 환자 특이적 신경 바이오마커에 의해 유발되는 심부 뇌 자극은 지속적인 개방 루프 자극에 비해 주요 우울 장애의 증상을 더 잘 제어할 수 있습니다. 이 프로토콜은 환자 특이적 신경 바이오마커를 식별하고 식별된 바이오마커를 기반으로 치료 자극의 전달을 제어하기 위한 워크플로우를 제공합니다.
Abstract
심부 뇌 자극은 치료 효과를 위해 표적 뇌 영역에 전기 자극을 투여하는 것을 포함합니다. 주요 우울 장애(MDD)의 맥락에서 현재까지 대부분의 연구는 유망하지만 혼합된 결과로 연속 또는 개방 루프 자극을 투여했습니다. 이러한 혼합된 결과에 기여하는 한 가지 요인은 자극이 적용될 때에서 비롯될 수 있습니다. 개인화되고 반응적인 방식으로 증상이 높은 상태에 특정한 자극 투여는 지속적인 자극에 비해 증상을 줄이는 데 더 효과적일 수 있으며 습관화와 관련된 치료 효과 감소를 피할 수 있습니다. 또한 하루에 총 자극 시간이 짧을수록 장치 에너지 소비를 줄이는 데 유리합니다. 이 프로토콜은 치료 불응성 MDD가 있는 개인을 위한 폐쇄 루프 자극을 달성하기 위해 만성 이식된 신경 자극 장치를 사용하는 실험적 워크플로를 설명합니다. 이 패러다임은 높은 증상의 상태와 관련된 환자 특이적 신경 바이오마커를 결정하고 장치 감지기를 프로그래밍하여 이러한 증상 상태 판독에 의해 자극이 유발되도록 하는 데 달려 있습니다. 설명된 절차에는 환자 증상 보고서와 동시에 신경 기록을 얻는 방법, 상태공간 모델 접근 방식에서 이러한 데이터를 사용하여 증상이 낮거나 높은 상태와 해당 신경 특징을 구별하는 방법, 폐쇄 루프 자극 요법을 제공하기 위해 장치를 연속적으로 프로그래밍하고 조정하는 방법이 포함됩니다.
Introduction
주요 우울 장애(Major depressive disorder, MDD)는 네트워크 수준의 비정상적인 활동과 연결성을 특징으로 하는 신경정신병질환이다 1. 이 질병은 개인에 따라 다르고, 시간이 지남에 따라 변동하며, 서로 다른 신경 회로에서 비롯될 수 있는 다양한 증상을 나타낸다 2,3. MDD 환자의 약 30%는 표준 치료 치료에 불응합니다4, 새로운 접근법의 필요성을 강조합니다.
심부 뇌 자극(DBS)은 활동을 조절하기 위해 뇌의 표적 부위에 전류가 전달되는 신경 조절의 한 형태입니다. MDD 치료를 위한 DBS는 일부 응용 분야에서 매우 성공적이었지만5,6, 더 큰 연구에서도 복제하지 못했습니다 7,8. 인용된 모든 연구는 개방 루프 자극(open-loop stimulation)9을 사용했으며, 추정 치료 자극의 전달은 고정된 매개변수로 연속적이었다. 대조적으로, 폐쇄 루프 자극은 증상 상태와 관련된 프로그래밍된 바이오마커 또는 신경 활동 패턴에 기초하여 자극을 전달한다10. 폐쇄 루프 자극에는 두 가지 주요 구현이 있다: 반응성 자극(responsive stimulation)과 적응성 자극(adaptive stimulation)11. 반응형 자극은 프로그래밍된 기준이 충족될 때 일정한 매개변수(예: 주파수, 진폭, 펄스 폭)로 자극 버스트를 전달합니다. 적응 자극을 사용하면 자극 파라미터가 알고리즘에 따라 측정된 바이오마커의 함수로 동적으로 변경되며, 이는 여러 고정점 또는 자동화된 연속 조정을 가질 수 있습니다. 자극은 적응 자극으로 지속적이거나 간헐적일 수 있습니다. 적응 자극은 파킨슨병의 증상을 조절하는 데 있어 개방 루프 자극보다 우수한 효능을 보였다12. 간질에 대한 반응성 신경자극 13은 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았으며, MDD14에 대한 반응성 자극과 뚜렛 증후군 15 및 본태성 진전16에 대한 적응 자극에 대한 초기 조사에서도 치료 효과가 있는 것으로 나타났다.
폐쇄 루프 자극을 구현하려면 자극이 전달되어야 하는 시기를 알려주는 생리학적 신호를 선택하고 추적해야 합니다. 이 피드백은 개방 루프와 폐쇄 루프 자극의 주요 차이점이며 바이오마커를 선택하여 실현됩니다. 이 프로토콜은 주어진 개인이 경험하는 증상의 집합에 따라 개인화된 바이오마커를 결정하기 위한 절차를 제공합니다. 환자에 대한 향후 메타 분석은 개인에 걸쳐 공통된 바이오마커가 있는지 또는 MDD 증상과 기본 회로의 이질적인 표현이 개인화된 접근을 필요로 하는지 여부를 밝힐 것입니다17,18. 신경 활동을 감지하고 전기 자극을 전달할 수 있는 DBS 장치를 사용하면 이 바이오마커의 발견과 폐쇄 루프 신경 조절의 후속 구현이 모두 가능합니다. 이 접근법은 신경 활동과 특정 증상 상태 사이의 밀접한 시간적 관계를 전제로 하며 모든 적응증이나 증상에 적용되지 않을 수 있습니다.
파킨슨병 및 본태성 진전과 같은 적응증에는 주변 센서를 사용하여 측정할 수 있는 증상(예: 떨림, 경직)이 있지만 MDD의 증상은 일반적으로 환자가 보고하거나 표준화된 질문 및 관찰을 사용하여 임상의가 평가합니다. 개인화된 바이오마커를 계산하기에 충분한 데이터를 수집하는 맥락에서 임상의 평가는 실용적이지 않으므로 평가 척도를 통한 증상에 대한 환자 보고서가 사용됩니다. 이러한 척도에는 우울증(VAS-D), 불안(VAS-A) 및 에너지(VAS-E)의 시각적 아날로그 척도19와 해밀턴 우울증 평가 척도(HAMD-6)20의 6개 질문 형식이 포함됩니다. 신경 활동의 동시 기록과 이러한 자가 보고 증상 평가의 완료는 높은 증상 상태와 관련되거나 예측되는 신경 신호의 스펙트럼 특징 간의 관계를 살펴보는 데 사용할 수 있는 쌍을 이루는 데이터 세트를 제공합니다.
상태공간 모델링과 같은 계산 접근법은 증상 상태와 신경 특징 간의 관계를 밝히는 데 사용할 수 있습니다. 그래프 이론적 방법들은 측정치들(22) 사이의 시간적 근접성을 명시적으로 모델링함으로써 상이한 시간 스케일들에 걸친 상태들의 발견을 가능하게 하기 때문에, 상태공간(state-space)을 특성화하는데 매력적이다. 증상 상태공간 모델은 환자 증상의 공통된 표현형이 있는 기간을 식별하고 환자 우울증의 특정 차원에 대한 등급이 환경이나 상황에 따라 다른 증상 하위 상태를 정확히 찾아낼 수 있습니다. 폐쇄 루프 접근법은 근본적인 뇌 활동을 기반으로 한 증상 상태의 감지에 의존합니다. 기계 학습 분류는 두 가지 이상의 증상 상태를 가장 잘 구별하는 뇌 활동 신호에서 파생된 통계적 특징의 조합을 식별하는 데 도움이 되는 마지막 단계이다14. 이 2 단계 접근법은 시간 경과에 따른 환자 증상의 다양성을 설명하고 증상 변화의 체계적인 패턴을 뇌 활동과 연결합니다.
현재 프로토콜은 NeuroPace 반응성 신경자극 시스템(RNS)13,23을 활용합니다. 최적의 자극 부위 및 매개변수를 결정하는 절차는 이 프로토콜의 범위를 벗어납니다. 그러나 주어진 장치의 자극 기능은 폐쇄 루프 신경 자극을 설계할 때 고려해야 합니다. 이 프로토콜에 사용되는 장치의 경우 자극은 전류로 제어되고 양극과 음극 사이에 전달됩니다. 하나 이상의 전극 접촉부 또는 캔(implantable neurostimulator[INS])이 애노드(들) 또는 캐소드(들)로서 선택될 수 있다. 자극 주파수(1-333.3Hz), 진폭(0-12mA), 펄스 폭(위상당 40-1000μs) 및 지속 시간(자극당 10-5000ms)은 모두 사전 프로그래밍되어 있습니다. 이전 매개변수는 최대 5개의 자극 요법에 대해 독립적으로 설정할 수 있습니다. 이러한 치료법은 검출 기준이 계속 충족되는 경우 순차적으로 전달됩니다. 여러 자극 파형을 동시에 전달할 수 없습니다(예: 하나는 두 개의 서로 다른 자극 주파수를 동시에 전달할 수 없음). 자극 파형은 대칭 이상성 직사각형파이며 변경할 수 없습니다.
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Protocol
이 프로토콜은 University of California, San Francisco Institutional Review Board에서 검토하고 승인했습니다.
1. 환자의 재택 녹음을 위한 장치 설정
- 장치 회사의 담당자와 협력하여 획득을 위해 구성된 4개의 채널(이식된 각 리드에서 2개)을 설정합니다.
참고: 각 채널은 바이폴라 녹음을 녹음합니다. 구성된 채널은 인접한(예를 들어, 1-2, 3-4) 또는 인터리브된(예를 들어, 1-3, 2-4) 전극 콘택트를 사용할 수 있다. 10mm 간격의 리드를 이식할 때 일반적으로 인접 접점이 사용됩니다. 간격이 3.5mm인 리드를 이식할 때 인접 접점 또는 인터리브 접점이 사용됩니다. 이것은 해부학적 표적에 대한 전극 임플란트 위치의 재구성을 검사하고 신호의 진폭을 검사하여 결정됩니다. 인접 접점이 낮은 진폭 신호를 생성하는 경우 인터리브 접점이 바람직합니다. 각 연락처는 몽타주에서 한 번만 사용할 수 있습니다. - 피질 및/또는 깊이 리드로 장치를 이식한 후 환자가 수술에서 완전히 회복되었는지 확인합니다(이식 기술에 대한 추가 정보는24 참조).
- 원격 측정 막대를 프로그래머(임상의 태블릿)에 연결하고 환자가 INS 위에 막대를 잡거나 테더링 모자에 부착하도록 합니다(장치 시스템의 일부가 아닌 맞춤형, 그림 1 참조).
- 프로그래머를 사용하여 환자 데이터 관리 시스템(PDMS; https://pdms.neuropace.com/login.php)에 로그온하고 올바른 환자로 이동한 다음 프로그래밍 을 선택한 다음 ECoG 캡처 변경을 선택합니다. 드롭다운 선택을 사용하여 구성된 4개 채널에 대해 캡처 창을 최대 240초로 설정합니다.
알림: 장치 샘플링 속도는 250Hz입니다. - 동일한 설정 페이지에서 드롭다운 선택을 사용하여 마그넷 예약을 위한 공간 예약을 2로 설정하고 다른 모든 트리거 유형에 대해 0으로 설정합니다. 이를 통해 마그넷 스와이프에 의해 트리거된 두 개의 녹음을 우선적으로 저장할 수 있습니다.
참고: 하루 중 정해진 시간에 신경 기록을 자동으로 우선 순위가 지정되지 않은 상태로 저장하기 위해 예약 저장을 활성화할 수도 있습니다. 이러한 기록은 바이오마커를 결정하는 데 사용되지 않지만 다른 목적에 유용할 수 있습니다. - Review & Program 버튼을 선택하여 새로 프로그래밍된 설정을 환자의 INS와 동기화하고, 제시된 표에 표시된 변경 사항을 확인하고, Confirm Programming 버튼을 선택합니다.
알림: Detection(감지 )과 Stimulation(자극 )은 모두 Disabled(비활성화)로 설정해야 합니다.
2. 환자 재택 기록 중 증상 수집
- 환자 증상 보고서에 대한 웹 기반 설문 조사 준비(예: VAS-D, VAS-A, VAS-E 및 HAMD-6의 각 질문에 대한 선택 응답을 포함하여 REDCap25). 설문 조사 시작 및 완료 시간이 기록되어 있는지 확인합니다.
- 문자 메시지 또는 이메일을 통해 증상 설문 조사에 액세스할 수 있도록 REDCap에서 생성한 고유 URL을 환자에게 제공합니다.
3. 동시 재택 증상 보고 및 신경 기록 절차
- 환자에게 원격 모니터(환자 노트북)와 지팡이, 자석 및 설문 조사를 완료하기 위한 장치(예: 스마트폰, 태블릿 또는 컴퓨터)를 포함한 장비를 설정하도록 지시합니다(그림 1). 3.2-3.8 단계는 환자가 수행합니다.
참고: 대부분의 환자는 이 절차를 빨리 배웁니다. 장치 이식 후 환자가 병원에 있는 동안 대면 교육 세션은 구성 요소에 익숙해지는 데 도움이 됩니다. 환자가 집으로 돌아온 후 환자가 집에서 녹음을 하는 동안 화상 통화는 유용한 재충전 역할을 할 수 있습니다. - 원격 모니터를 켜고 지팡이를 사용하여 장치를 조사하고 마지막 심문 이후 발생한 전기 피질 검사(ECoG) 기록을 원격 모니터에 다운로드합니다.
- 자석을 INS 위로 스와이프하여 자석 녹음을 트리거합니다.
알림: 자석 스와이프는 스와이프 전후 비율이 2:1로 녹음을 트리거합니다. 240초로 프로그래밍된 ECoG 캡처의 경우 이는 스와이프 전 160초, 스와이프 후 80초의 데이터가 저장됨을 의미합니다. - 타이머를 시작합니다. 고유 URL을 사용하여 증상 설문 조사를 완료합니다.
- 4분이 경과하거나 환자가 설문 조사를 마친 후(둘 중 더 늦은 일) 자석을 INS 위로 다시 스와이프하여 다른 녹음을 트리거합니다.
- 최소 80초 후에 막대를 사용하여 장치를 다시 조사하고 두 개의 자석 스와이프에서 원격 모니터로 데이터를 전송합니다.
알림: INS의 제한된 온보드 메모리(구성 53에 따라 최대13채널 분)로 인해 이러한 ECoG 기록을 원격 모니터로 즉시 전송하여 후속 기록으로 덮어쓰지 않도록 하는 것이 바람직합니다. - 3.1-3.6 단계를 하루에 두 번 이상 완료하십시오.
- 하루에 한 번 이상 이더넷을 통해 원격 모니터를 인터넷에 연결하고 원격 모니터에서 데이터 전송 및 동기화를 선택하여 데이터를 클라우드로 보냅니다.
그림 1: 재택 녹음을 위한 환자 장비. 원격 모니터, 모자에 묶인 지팡이, 자석 및 REDCap 설문 조사가 있는 스마트폰. 상감 이미지는 수술 전 자기 공명 영상(MRI)에서 백질 무효화된 1mm 등방성 T1 시퀀스에 겹쳐진 오른쪽 OFC(파란색) 및 오른쪽 SGC(주황색) 전극 임플란트 위치를 보여줍니다. 묘사된 관상 슬라이스는 가장 깊은 접촉면에 있으므로 다른 접촉은 이 정확한 슬라이스의 중심에 있지 않을 수 있습니다(전극 궤적이 관상 평면에 있지 않기 때문에). 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
4. 개인화된 바이오마커 결정
- 자체 보고된 증상 설문조사 응답의 데이터 프레임을 만듭니다(예: JOVE. PR03_Symptoms.pkl)입니다.
- Morlet 웨이블릿 제품군(40개 커널, 12주기, 1-120Hz 사이의 로그 간격)으로 ECoG 활동을 컨볼루션하여 ECoG 기록의 각 채널에 대한 스펙트럼 전력 프로필을 계산하고 새 데이터 프레임(예: JOVE. PR03_NeuralPower.pkl)입니다.
- NeuralPower 데이터 프레임의 trial_id 필드를 사용하여 증상 보고서 시작 전 5분에서 5분 후의 기간 내에 발생한 증상 보고서와 ECoG 기록을 연결합니다.
- 증상 상태 식별(그림 2)
- Python 3.10을 사용하여 requirements.txt 파일 (보조 폴더 1)에 나열된 요구 사항을 새 환경에 설치합니다. 이 작업은 pip install -r requirements.txt를 사용하여 수행할 수 있습니다.
- Jupyter Notebook을 사용하여 JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb (보조 폴더 1)를 엽니다.
- 커널이 요구 사항 .txt 설치된 환경으로 설정되어 있는지 확인하고 JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb를 실행합니다.
참고: JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb 는 0(유사성 없음)에서 1(동일)까지의 코사인 유사성 메트릭을 사용하여 환자 설문 조사 점수 간의 통계적 유사성을 계산하고 가능한 모든 재택 환자 증상 보고서 쌍에서 유사성 값을 집계하여 증상 상태 그래프를 구성합니다. 각 증상 상태에 대한 스펙트럼 파워 특징들은 각각의 추론된 증상 상태와 연관된 스펙트럼 파워 프로파일들을 집계함으로써 계산되고; 이 절차에서는 각 증상 상태와 연결된 스펙트럼 전력 프로파일의 분포를 산출합니다(그림 3).
- 두 개 이상의 증상 상태가 식별되는 시나리오에서는 가장 심각한 증상 상태와 가장 덜 심각한 증상 상태에 해당하는 스펙트럼 전력의 분포를 통계적으로 비교합니다.
- 군집 기반 순열 t-검정을 사용하여 심각한 증상 상태의 스펙트럼 검정력이 가장 심각하지 않은 증상 상태의 스펙트럼 검정력보다 유의하게 큰 스펙트럼 주파수를 식별합니다. 증상 상태를 구별하는 연속 스펙트럼 주파수의 범위는 단일 후보 바이오마커로 간주됩니다.
그림 2: 증상 상태를 측정하기 위한 방법론적 접근 방식의 개략도, 대표적인 예의 결과를 보여줍니다. 환자 자가 보고 설문 조사를 받고 항목별 증상 점수는 0에서 1 사이의 범위로 정규화됩니다(어두운 색상은 낮은 증상 심각도를 나타내고 밝은 색상은 높은 증상 심각도를 나타냄). (1) 완료된 각 설문 조사는 환자의 증상에 대한 시간의 스냅 샷을 나타내며 고차원 공간에서 점 (검은 색)으로 표시됩니다. (2) 시점은 증상 조사 그래프에서 함께 연결되어 있으며, 이는 조사 보고서 간의 코사인 유사성(지점 사이의 선)을 관련시킵니다. (3) 그래프 커뮤니티 감지는 그래프 연결 패턴에 따라 각 시점을 커뮤니티 또는 증상 상태(컬러 포인트 및 라인)에 할당합니다. (4) 증상 심각도 점수는 주 할당에 따라 평균화되며 각 상태에 대한 일반적인 증상 표현형을 제공합니다. (5) 각 상태의 발생은 시간이 지남에 따라 래스터 플롯으로 추적될 수 있습니다(수직선은 하나의 상태에 할당된 증상 보고서를 반영함). 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
5. 장치 감지기 설정 프로그래밍
- 프로그래머를 사용하여 PDMS에 로그온하고 올바른 환자, 프로그래밍 및 변경 감지를 선택합니다.
- 선택된 개인화된 바이오마커에 기초하여, 활성을 검출하기 위한 올바른 채널을 선택한다.
- 패턴을 처음 생성할 때 먼저 아래 표시된 것 중 하나를 클릭하여 ECoG를 선택하고, 해당 ECoG에서 선택한 채널을 선택하고, 강조 표시된 기간을 선택합니다.
- 기존 패턴에서 패턴을 만들 때 패턴을 클릭하고 채널 변경 버튼을 선택하여 채널을 변경합니다.
- [Detect]에서 [Rhythmic Activity]를 선택하면 대역통과 감지기를 의미합니다.
- More Controls(추가 컨트롤) 및 Adv Settings(고급 설정)를 클릭합니다. 원하는 최소 주파수와 최대 주파수를 선택합니다. 설정이 다음과 같은지 확인하십시오: Bandpass: On; 줄 길이: 꺼짐; 영역: 꺼짐; 반전 논리: 반전되지 않습니다.
- 감지기의 최소 진폭 과 최소 지속 시간을 프로그래밍합니다. 최소 진폭 0.8%, 최소 지속 시간 0.64초( 대역통과 임계값 5 및 분석 창 크기 감지 1280ms 에 해당)로 시작합니다.
알림: 최소 Amplitude 는 백분율입니다.tage 감지된 활동이 초과해야 하는 총 신호 진폭의 진폭. 이 임계값을 초과하는 진폭만 감지에 사용할 수 있습니다. 최소 지속 시간은 높은 진폭 신호가 유지되어야 하는 시간입니다. 이는 고정 기간 시간 구간의 수로 추적됩니다. 특히, x of y 128ms 시간 빈은 이러한 기준을 충족해야 하며, 여기서 x는 대역통과 임계값 이고 y는 기술 매개변수에 표시된 대로 [검출 분석 창 크기/128]입니다. 에피소드(즉, 감지기 트리거)는 후속 트리거가 발생하기 전에 종료되어야 합니다. 일부 설정은 너무 민감하여 한 에피소드에 무기한 머물게 되어 후속 트리거를 방지할 수 있습니다. - 모든 감지기 설정이 선택되면 완료 를 클릭하여 모든 프로그래밍 창을 닫습니다.
알림: 여러 감지기를 프로그래밍할 수 있습니다. 감지는 이러한 감지기 간의 AND/OR 로직을 기반으로 트리거될 수 있습니다. 두 번째 감지기를 도입하기 전에 동작을 이해하기 위해 하나의 감지기로 시작하십시오. - 환자의 INS 위에 지팡이를 놓은 상태에서 Review & Program(검토 및 프로그램 )을 선택하고 확인 메시지를 클릭하여 이 감지기 설정을 초기화합니다.
6. 적정 장치 검출기 설정
- 장치 감지기가 장치에서 프로그래밍되고 초기화된 후 테스트 녹음을 수행하여 원하는 트리거 주파수를 달성하기 위해 감지기의 감도를 조정해야 하는지 평가합니다. 이것은 라이브 ECoG 또는 심문 보고서를 사용하여 달성할 수 있습니다. 검출기의 감도에 대한 조정은 환자 증상 보고, 부작용 및 결과에 기초하여 경험적으로 결정된다. 이러한 조정은 치료 과정 전반에 걸쳐 필요할 수 있습니다. 하루에 30분의 자극을 보존적인 출발점으로 사용하여 배터리 수명을 보존하면서 임상적 효능을 평가할 수 있습니다.
- 라이브 ECoG
- 환자의 INS 위에 지팡이를 놓고 프로그래머에서 Live ECOG를 선택합니다.
- 라이브 녹음/녹화 중에 녹음/녹화 기간 동안 발생하는 탐지 횟수를 계산합니다. 이것은 감지기가 얼마나 자주 트리거되는지를 나타냅니다.
알림: 일부 감지기는 상태에 따라 다를 수 있으며, 특히 감지기는 저주파로 설정될 수 있습니다(예: 수면 또는 졸음 기간 동안 더 활동적임). 따라서 라이브 녹음은 감지기가 트리거될 수 있는 빈도를 추정하는 데 한계가 있습니다. 라이브 녹음은 전자기 간섭(예: 라인 노이즈) 또는 불량한 지팡이 위치로 인해 어려움을 겪을 수도 있습니다.
- 심문 보고서
- 감지기를 설정한 후 몇 분에서 몇 시간 후에 지팡이를 환자의 INS 위에 올려 장치를 조사합니다.
- PDMS에서 활동으로 이동하여 이벤트 목록을 선택하고 녹화 시점부터 초기 질의 를 클릭합니다. 아래쪽의 표는 모든 검색 이벤트의 목록(시간)을 제공합니다. 이 문서는 pdf 형식으로 내보내고 정량화를 위해 구문 분석할 수 있습니다.
- 기록된 단위 시간당 검출 횟수와 원하는 자극 밀도에 따라 필요한 경우 검출기 지속 시간과 진폭 매개변수를 조정합니다. 각 변경 사항 세트 후에 Review & Program(검토 및 프로그램 )을 클릭하여 환자의 INS에서 초기화해야 합니다.
7. 장치 자극 설정 프로그래밍
- 프로그래머를 사용하여 PDMS에 로그온하고 올바른 환자, 프로그래밍 및 변경 자극을 선택합니다.
- 원하는 리드 접점 또는 Can(INS)을 양극 및 음극으로 선택합니다. 원하는 자극 전류, 펄스 폭, 지속 시간 및 주파수를 선택합니다.
참고: 최대 5개의 자극 요법을 프로그래밍할 수 있습니다. 각 요법은 동일하거나 상이하도록 프로그래밍할 수 있는 두 번의 자극 버스트로 구성됩니다. 주어진 검출기 트리거는 에피소드의 지속 기간에 따라 다양한 수의 자극 요법으로 이어질 수 있습니다. 두 버스트가 동일한 매개변수를 갖는 요법 1만 프로그래밍하면 감지기가 트리거될 때마다 일관된 자극 지속 시간이 전달됩니다. 이 구성에서 감지기가 트리거될 때 전달되는 총 자극 지속 시간은 Stim 1 Burst 1과 Stim 1 Burst 2의 합입니다. 여러 치료법이 프로그래밍되고 전달되는 경우 주어진 에피소드 동안 최대 5개의 치료법을 제공할 수 있습니다. 후속 자극이 전달되려면 에피소드를 종료하고 새 에피소드를 트리거해야 합니다. - 하루에 전달되는 총 자극량을 제한하려면 Therapy Limit per Day(하루 치료 제한) 및 Therapy Limit Reset Time(치료 제한 재설정 시간) 값을 선택합니다.
참고: 치료 제한 재설정 시간 시간대는 환자의 기본 센터로 설정됩니다. 환자가 재배치된 경우 이는 환자의 집 시간대와 다를 수 있습니다. - 구체적으로, 하룻밤 자극이 필요하지 않은 경우 감지기가 재설정 시간과 환자의 취침 시간 사이에 치료 한계를 달성하도록 하루 치료 한계 및 치료 한계 재설정 시간을 설정합니다.
- 환자의 INS 위에 지팡이를 놓은 상태에서 Review & Program 을 선택하고 확인 메시지를 클릭하여 자극 설정을 초기화합니다.
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Representative Results
여기에서 수집 및 제시된 데이터는 우측 안와전두피질(OFC)과 우측 하대상 대상(SGC)에 이식된 4채널 리드를 가진 단일 환자로부터 얻은 것입니다(그림 1). OFC에는 내측 및 측면 측면을 모두 대상으로 10mm 중심-중심 피치의 리드가 사용되었으며, SGC에는 공간적으로 집중된 커버리지를 위해 3.5mm 피치의 리드가 사용되었습니다. OFC1-OFC2, OFC3-OFC4, SGC1-SGC2 및 SGC3-SGC4와 같은 4개의 바이폴라 레코딩 채널이 인접 접점을 사용하여 프로그래밍되었습니다. 이러한 접촉은 신호가 기록되는 위치를 해석하는 데 도움이 되고 ECoG 진폭이 스펙트럼 전력을 해결하기에 충분하기 때문에 선택되었습니다. 수술 후 회복 후 환자는 증상의 여러 측면을 평가하는 REDCap(그림 1)을 통해 증상 조사 보고서를 작성하는 동시에 만성 이식된 신경 자극 장치에서 집에서 ECoG 기록을 트리거했습니다. 몇 주 동안 뚜렷한 증상 상태를 매핑하기에 충분한 데이터 세트가 생성되었습니다(그림 2). 상태공간 분석 결과 4가지 증상 상태가 나타났다. 평균 증상 점수의 히트맵 기반 분포(그림 2, 오른쪽 하단)의 수동 검사를 기반으로 상태 3과 0이 각각 낮은 우울증 증상 상태와 높은 우울증 증상 상태로 선택되었습니다. 그런 다음 환자가 증상 조사 보고서를 완료했을 때와 가까운 시간적 근접성에서 수행된 ECoG 기록에서 스펙트럼 파워 특징을 계산했습니다. 채널별 파워 기능은 각각 낮은 우울증 상태 및 높은 우울증 상태라고 하는 가장 덜 심각한 증상 상태와 가장 심각한 증상 상태를 기반으로 집계되었습니다(낮은 우울증 상태 n = 140; 높은 우울증 상태 n = 660). 스펙트럼 주파수의 함수로서의 스펙트럼 전력의 분포는 낮은 우울증 상태와 높은 우울증 상태에 대해 표시되었습니다(그림 3). 이식된 장치의 검출 임계값 로직에 내재된 한계 때문에, 선택된 스펙트럼 바이오마커는 높은 우울증 상태에서 더 큰 파워를 나타내고 낮은 우울증 상태에서 더 낮은 파워를 나타내야 한다. 이전 연구에 따르면 1-5Hz 주파수 범위(표준 델타 대역)에서의 활동은 종종 졸음 또는 수면 증가 상태와 관련이 있습니다. 이 주파수 범위의 바이오마커는 이 상태에 의해 강하게 편향될 수 있습니다. 따라서, 이 예에서 주파수 특이적 바이오마커에 대한 최선의 선택은 13-30Hz의 OFC 3-4이다. 신경 자극 장치 검출기는 이러한 주파수를 사용하여 프로그래밍되었으며, 이는 증상 상태 사이의 스펙트럼 파워의 분리를 나타냈다. 이 절차를 사용하여 폐쇄 루프 자극 제어를 위한 개인화된 증상 상태별 바이오마커를 선택하고 구현했습니다. 이 환자는 현재 폐쇄 루프 자극을 평가하기 위해 이중 맹검 교차에 적극적으로 참여하고 있으므로 자극 매개변수 및 결과에 대한 포괄적인 정보가 곧 발표될 예정입니다. 그러나 폐쇄 루프 자극을 사용한 자극 매개변수 최적화 및 테스트 동안 VAS-D 점수가 점진적으로 감소하는 것을 관찰했습니다(보충 그림 1).
그림 3: 신경 스펙트럼 파워를 기반으로 한 증상 상태의 바이오마커 발견. 스펙트럼 주파수(x축)의 함수로서 스펙트럼 파워(y축)의 분포는 낮은 우울증 상태(빨간색)와 높은 우울증 상태(파란색) 사이에서 비교됩니다. 굵은 선은 평균에 해당하고 음영 영역은 표준 편차에 해당합니다. 여기에 표시된 것은 두 개의 서로 다른 해부학적 뇌 영역에서 얻은 4개의 ECoG 채널에서 스펙트럼 전력의 상태 의존적 분포입니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
보충 그림 1: VAS-D 점수. 폐쇄 루프 자극을 사용한 자극 매개변수 최적화 및 테스트 동안 VAS-D 점수의 점진적인 감소가 관찰되었습니다. 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.
보조 폴더 1: 예제 데이터 및 처리 스크립트. 이 파일을 다운로드하려면 여기를 클릭하십시오.
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Discussion
심부 뇌 자극은 파킨슨 병, 본태성 진전, 근긴장 이상 및 간질에 대한 확립 된 치료법이되었으며 수많은 다른 신경 정신병 적 상태에서 활발히 조사되고 있습니다26,27,28,29. 대부분의 DBS는 자극이 지속적으로 전달되는 개방 루프 모드로 전달됩니다. 발작 증상의 경우, 지속적인 자극은 바람직하지 않은 부작용을 일으키거나 치료 효능을 감소시킬 수 있다30. 우울증 증상이 가라앉으면서 치료적 자극이 기분을 좋게 하는 경우가 많지만, 지속적인 자극과 관련이 있는 것으로 간주되는 경조증 에피소드가 보고되었다31. 지속적인 자극 중 불면증도 보고되었다31. 따라서 치료 전달이 증상 발생과 일치하는 폐쇄 루프 자극은 더 큰 임상적 이점을 제공할 수 있습니다. 여기에 제시된 프로토콜은 MDD 치료를 위한 폐쇄 루프 신경 자극 프로그래밍 및 조정에 대해 자세히 설명합니다.
폐쇄 루프 신경 자극을 구현하기 위한 중요한 단계는 장치 감지기를 프로그래밍하는 데 사용되는 적절한 증상 바이오마커를 식별하는 것입니다. 이상적으로, 신경 자극을 위한 바이오마커는 추적되는 증상에 특정한 신경 특징 또는 특징이어야 합니다. 이러한 바이오마커를 확인하기 위해, 환자는 우울증 증상 보고와 일치하는 신경 기록을 제공한다. 상태 공간 모델링은 증상 상태를 구별하는 데 사용됩니다. 증상 상태 그래프는 두 시점 사이의 증상 등급 척도에서 표현형 유사성을 나타냅니다. 그래프의 단일 노드는 시간에 따른 단일 증상 보고서를 나타내고 그래프의 두 노드를 연결하는 간선은 코사인 유사성 지표로 측정된 보고서 간의 유사성을 나타냅니다. 그래프 커뮤니티 감지는 그룹 내 노드 간의 유사성을 최대화하고 서로 다른 그룹의 노드 간 유사성을 최소화하여 증상 상태 그래프 내에서 노드 그룹 또는 커뮤니티를 식별합니다. 동일한 커뮤니티에 속하는 노드는 동일한 시간 상태에 속한다고 합니다. 커뮤니티를 찾기 위해 탐지 알고리즘은 실제 그래프의 구조를 노드 간의 우연한 관계를 정의하는 랜덤 그래프의 구조와 비교합니다. 두 증상 보고서가 시간적으로 얼마나 밀접하게 발생하는지에 따라 두 노드 간의 유사성을 정의하는 시간적 근접 모델은 랜덤 그래프를 정의하는 데 사용됩니다. 이 접근 방식은 알고리즘이 더 적고 시간적으로 더 많은 로컬 증상 상태의 감지에 불이익을 주어 더 적은 수의 시간적으로 전역 증상 상태를 검색하도록 권장합니다. 다시 말해, 더 강한 페널티는 더 오랜 기간에 걸친 일시적인 상태를 산출합니다. 그런 다음 해당 신경 능력 스펙트럼을 비교하여 증상 단계를 분리하는 주파수 범위를 식별하므로 환자가 특정(증상) 상태에 있을 때 인스턴스를 식별하고 그에 따라 자극을 관리하는 데 사용할 수 있습니다.
적절한 바이오마커의 개발은 행동 증상 상태의 정확한 획득에 달려 있습니다. 말초 생리학 및 서면 또는 구어의 의미론적 분석을 포함하여 증상 상태의 바이오마커를 식별하는 데 잠재적인 유용성에 대해 자가 보고 이외의 메트릭이 조사되고 있습니다. 어떤 경우에는 스펙트럼 전력의 차이에 기여하는 증상 상태 외에 관찰되지 않은 변수가 있을 수 있습니다. 증상 보고서가 상태와 해당 신경 특징을 구별할 만큼 민감하지 않은 경우도 있을 수 있습니다.
실제로, 바이오마커 발견과 관련된 측정의 신뢰성과 타당성을 평가해야 한다32. 시간이 지남에 따라 개인은 자신의 증상을 평가하는 방법에 변화를 보일 수 있습니다(예: VAS 척도에서 심각도 등급의 상향 또는 하향 이동). 개인마다 증상을 특이하게 평가할 수 있으며, 설문 조사의 일부 질문은 경험하는 증상에 따라 개인에게 적용되지 않을 수 있습니다. 사용된 많은 자가 보고 메트릭은 검증된 임상의가 관리하는 테스트와 함께 관리되어 개별 시점에서 타당성을 입증합니다. 증상을 종단적으로 추적하기 위해 이러한 메트릭을 사용하면 동일한 타당성을 나타낼 수도 있고 나타내지 않을 수도 있습니다. 이와 관련하여, 개인화된 바이오마커의 계산을 위해 충분한 데이터를 수집하는 데 필요한 기간은 몇 주에서 몇 달까지 다양할 수 있다. 이 기간에 영향을 미치는 핵심 요소는 환자의 증상 보고서 및 해당 신경 기록에 의해 캡처된 증상 상태의 범위입니다. 이러한 증상 상태는 다른 시간 척도에 따라 변동될 수 있습니다. 바이오마커 발견 계산은 일반적으로 데이터가 수집되고 새로운 데이터의 추가가 결과를 의미 있게 변경하지 않을 때 안정적인 것으로 간주될 때 수행됩니다. 그러나 바이오마커의 장기적인 안정성도 알려져 있지 않으므로 폐쇄 루프 신경자극을 진행하기 위해 바이오마커의 안정성이 요구되어서는 안 됩니다. 바이오마커는 현장에서 장기 치료에 따라 이러한 활동 패턴이 어떻게 변하는 지에 대해 배우는 동안 주기적으로 재평가되어야 합니다.
어떤 경우에는 설명된 프로토콜이 폐쇄 루프 신경 자극에 사용할 수 있는 증상 관련 바이오마커의 식별로 성공적으로 이어지지 않을 수 있습니다. 이에 기여하는 제한 사항은 장치별 및 장치에 구애받지 않습니다. 설명된 프로토콜은 바이폴라 채널에서 시간 평균 스펙트럼을 사용하는데, 이는 이 특정 장치가 구현할 수 있는 것과 유사하기 때문입니다. 이 프로토콜은 또한 장치 검출기가 패턴의 부재가 아닌 패턴의 존재(예: 증가된 빈도별 활동)의 인스턴스를 식별하도록 설계되었기 때문에 더 높은 증상 상태가 더 큰 신경력과 관련된 바이오마커를 식별하는 것을 설명합니다. 이 접근 방식의 장치에 구애받지 않는 한계에는 ECoG 전극의 제한된 공간 커버리지가 포함됩니다. 샘플링되지 않은 뇌 영역에는 증상을 더 면밀히 추적하는 신경 특징이 있을 수 있습니다. 그러나 EcoG는 공간적으로 제한되어 있으며 장치에 의해 만성적으로 이식 및 모니터링할 수 있는 리드의 수는 극히 제한적입니다.
개인화된 증상 특이적 바이오마커를 쉽게 사용할 수 없는 경우, 무작위 간헐적 자극 또는 지속적인 개방 루프 자극을 투여하기 위해 사용할 수 있는 더미 바이오마커가 요법을 하지 않는 것보다 나을 수 있습니다. MDD의 맥락에서 바이오마커 유발 반응성 DBS와 무작위 또는 예정된 간헐적 DBS를 직접 비교하는 보고서는 아직 발표되지 않았습니다. 이 비교는 현재 진행 중인 임상 시험(NCT04004169)에서 수행되고 있으며 결과는 증상별 바이오마커 식별의 상대적 중요성에 대한 중요한 명확성을 제공할 것입니다.
이식형 신경자극 장치 기술이 발전함에 따라 바이오마커에 사용할 수 있는 신호와 계산은 더욱 정교해질 것입니다. 기저 질환의 신경생리학에 대한 더 나은 이해와 함께, 이것은 부작용이 적고 더 나은 증상 조절이라는 목표를 향해 치료 자극을 보다 맞춤화되고 구체적으로 적용할 수 있는 기회를 제공할 것입니다. 차세대 폐쇄 루프 신경 자극 장치, 특히 신경 정신과 적 적응증에 대한 신경 활동은 이상적으로 더 긴 기간의 신경 활동 (몇 시간 또는 지속적으로)을 기록합니다. 이것은 임박한 증상 상태를 예측할 수 있는 바이오마커의 조사를 용이하게 할 것입니다. 장기간에 걸친 데이터에 대한 추세는 서로 관련없는 다른인지 과정의 영향에 대해 더 강력 할 수 있습니다. 동작 추적 또는 주변 생리학과 같은 다른 데이터 소스의 데이터를 자동으로 통합하면 증상 상태를 보다 강력하게 구분할 수도 있습니다. 환자 개입 없이 백그라운드 데이터를 전송하면 환자 부담이 크게 줄어들고 분석을 위한 전반적인 데이터 가용성이 증가할 수 있습니다. 또한 바이오마커로 사용할 수 있는 신경 기능을 확장하기 위한 보다 발전된 온디바이스 신호 처리는 증상별 바이오마커를 찾을 가능성을 높일 것입니다. 이러한 특징들은 코히어런스(coherence), 교차-주파수 커플링(cross-frequency coupling) 및 위상-진폭 커플링(phase-amplitude coupling)을 포함할 수 있다.
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Disclosures
ADK는 Eisai, Evecxia Therapeutics, Ferring Pharmaceuticals, Galderma, Harmony Biosciences, Idorsia, Jazz Pharmaceuticals, Janssen Pharmaceuticals, Merck, Neurocrine Biosciences, Pernix Pharma, Sage Therapeutics, Takeda Pharmaceutical Company, Big Health, Millennium Pharmaceuticals, Otsuka Pharmaceutical, Neurawell Therapeutics에 자문을 제공합니다. ADK는 Janssen Pharmaceuticals, Jazz Pharmaceuticals, Axsome Therapeutics(아니요. AXS-05-301), 바이오센서를 공개한다. KWS는 Nesos의 자문 위원회에서 활동하고 있습니다. UCSF와 EFC는 신경 정신 장애 치료를 위한 뇌 자극과 관련된 특허를 보유하고 있습니다. 다른 저자들은 경쟁 이익을 선언하지 않습니다.
Acknowledgments
이 작업은 UCSF (KKS, ANK, NS, JF, VRR, KWS, EFC, ADK)의 정신과를 통해 Ray and Dagmar Dolby Family Fund의 지원을 받았으며 국립 보건원 (National Institutes of Health) 상 번호. K23NS110962 (KWS), 뇌 및 행동 연구 재단 (KWS)의 NARSAD Young Investigator 보조금 및 1907 Trailblazer Award (KWS).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Depth Lead | Neuropace | DL-330-3.5 | 30 cm length, 3.5 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-330-10 | 30 cm length, 10 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-344-3.5 | 44 cm length, 3.5 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-344-10 | 44 cm length, 10 mm contact spacing |
| Hat with velcro | Self-assembled | NA | Optional |
| Jupyter Notebook | Project Jupyter | NA | |
| Magnet | Neuropace | M-01 | |
| Programmer | Neuropace | PGM-300 | Clinician tablet |
| Python 3.10 | Python | NA | |
| Remote Monitor | Neuropace | 5000 | Patient laptop |
| Responsive Neurostimulation System (RNS) | Neuropace | RNS-320 | |
| Wand | Neuropace | W-02 |
References
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