Summary
La estimulación cerebral profunda desencadenada por un biomarcador neuronal específico del paciente de un estado de síntomas altos puede controlar mejor los síntomas del trastorno depresivo mayor en comparación con la estimulación continua de circuito abierto. Este protocolo proporciona un flujo de trabajo para identificar un biomarcador neuronal específico del paciente y controlar la administración de estimulación terapéutica en función del biomarcador identificado.
Abstract
La estimulación cerebral profunda implica la administración de estimulación eléctrica a regiones específicas del cerebro para obtener un beneficio terapéutico. En el contexto del trastorno depresivo mayor (TDM), la mayoría de los estudios realizados hasta la fecha han administrado estimulación continua o de bucle abierto con resultados prometedores pero mixtos. Un factor que contribuye a estos resultados mixtos puede provenir del momento en que se aplica la estimulación. La administración de estimulación específica para estados de alta sintomatología de manera personalizada y receptiva puede ser más efectiva para reducir los síntomas en comparación con la estimulación continua y puede evitar la disminución de los efectos terapéuticos relacionados con la habituación. Además, una menor duración total de la estimulación por día es ventajosa para reducir el consumo de energía del dispositivo. Este protocolo describe un flujo de trabajo experimental que utiliza un dispositivo de neuroestimulación implantado crónicamente para lograr la estimulación de circuito cerrado para individuos con TDM refractario al tratamiento. Este paradigma se basa en la determinación de un biomarcador neuronal específico del paciente que se relaciona con los estados de síntomas altos y la programación de los detectores de dispositivos, de modo que la estimulación se desencadene mediante esta lectura del estado de los síntomas. Los procedimientos descritos incluyen cómo obtener registros neuronales concurrentes con los informes de síntomas del paciente, cómo usar estos datos en un enfoque de modelo de espacio de estados para diferenciar los estados de síntomas bajos y altos y las características neuronales correspondientes, y cómo programar y ajustar posteriormente el dispositivo para administrar terapia de estimulación de circuito cerrado.
Introduction
El trastorno depresivo mayor (TDM) es una enfermedad neuropsiquiátrica caracterizada por actividad aberrante a nivel de red y conectividad1. La enfermedad manifiesta una variedad de síntomas que varían entre individuos, fluctúan con el tiempo y pueden provenir de diferentes circuitos neuronales 2,3. Aproximadamente el 30% de las personas con TDM son refractarias alos tratamientos estándar 4, lo que pone de manifiesto la necesidad de nuevos enfoques.
La estimulación cerebral profunda (ECP) es una forma de neuromodulación en la que se suministra corriente eléctrica a áreas específicas del cerebro con el objetivo de modular la actividad. La ECP para el tratamiento del TDM ha tenido mucho éxito en algunas aplicaciones5,6, pero tampoco se ha podido replicar en estudios más amplios 7,8. Todos los estudios citados emplearon la estimulación de bucle abierto9, en la que la administración de la estimulación terapéutica putativa fue continua con parámetros fijos. Por el contrario, la estimulación de circuito cerrado proporciona una estimulación basada en un biomarcador programado o en un patrón de actividad neuronal asociado con el estado del síntoma10. Hay dos implementaciones principales de la estimulación de circuito cerrado: la estimulación receptiva y la estimulación adaptativa11. La estimulación receptiva proporciona ráfagas de estimulación con parámetros constantes (por ejemplo, frecuencia, amplitud, ancho de pulso) cuando se cumplen los criterios programados. Con la estimulación adaptativa, los parámetros de estimulación cambian dinámicamente en función del biomarcador medido, según el algoritmo, que puede tener múltiples puntos fijos o un ajuste continuo automatizado. La estimulación puede ser continua o intermitente con estimulación adaptativa. La estimulación adaptativa ha demostrado una eficacia superior a la estimulación de bucle abierto en el control de los síntomas de la enfermedad de Parkinson12. La neuroestimulación receptiva para la epilepsia 13 está aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés), mientras que las investigaciones tempranas de la estimulación receptiva para el TDM14 y la estimulación adaptativa para el síndrome de Tourette15 y el temblor esencial16 también muestran beneficios terapéuticos.
Para implementar la estimulación de circuito cerrado, se debe seleccionar y rastrear una señal fisiológica para informar cuándo se debe administrar la estimulación. Esta retroalimentación es la diferencia clave entre la estimulación de bucle abierto y la de circuito cerrado y se realiza mediante la selección de un biomarcador. Este protocolo proporciona un procedimiento para determinar un biomarcador personalizado de acuerdo con la constelación de síntomas experimentados por un individuo determinado. Los metaanálisis futuros en pacientes revelarán si existen biomarcadores comunes entre los individuos o si la presentación heterogénea de los síntomas del TDM y los circuitos subyacentes requieren un enfoque personalizado17,18. El uso de dispositivos DBS capaces tanto de detectar la actividad neuronal como de proporcionar estimulación eléctrica permite tanto el descubrimiento de este biomarcador como la posterior implementación de la neuromodulación de circuito cerrado. Este enfoque presupone una estrecha relación temporal entre la actividad neuronal y los estados sintomáticos específicos y puede no ser aplicable a todas las indicaciones o síntomas.
Mientras que las indicaciones como la enfermedad de Parkinson y el temblor esencial tienen síntomas que pueden medirse mediante sensores periféricos (p. ej., temblor, rigidez), los síntomas del TDM suelen ser informados por el paciente o evaluados por un médico mediante preguntas y observaciones estandarizadas. En el contexto de la acumulación de datos suficientes para calcular un biomarcador personalizado, las evaluaciones clínicas no son prácticas y, por lo tanto, se utilizan los informes de los pacientes sobre los síntomas a través de escalas de calificación. Dichas escalas incluyen las escalas analógicas visuales de depresión (VAS-D), ansiedad (VAS-A) y energía (VAS-E)19, y la forma de seis preguntas de la Escala de Calificación de la Depresión de Hamilton (HAMD-6)20. Los registros simultáneos de la actividad neuronal y la finalización de estas calificaciones de síntomas de autoinforme proporcionan un conjunto de datos emparejado que se puede utilizar para observar las relaciones entre las características espectrales de la señal neuronal relacionadas con los estados de síntomas altos o predictivos de estos.
Los enfoques computacionales, como el modelado del espacio de estados, se pueden utilizar para descubrir relaciones entre los estados de los síntomas y las características neuronales. Los métodos de teoría de grafos son atractivos para caracterizar un espacio de estados21 porque permiten el descubrimiento de estados en diferentes escalas de tiempo mediante el modelado explícito de la proximidad temporal entre las mediciones22. Un modelo de espacio de estados de síntomas identifica períodos de tiempo en los que hay un fenotipo común de los síntomas del paciente y puede identificar subestados de síntomas en los que las calificaciones en dimensiones específicas de la depresión del paciente difieren según el entorno o el contexto. Un enfoque de circuito cerrado se basa en la detección de estados de síntomas basados en la actividad cerebral subyacente. La clasificación del aprendizaje automático es un paso final que ayuda a identificar una combinación de características estadísticas derivadas de las señales de actividad cerebral que mejor distingue dos o más estados de síntomas14. Este enfoque de dos etapas explica la variabilidad de los síntomas de un paciente a lo largo del tiempo y vincula los patrones sistemáticos de variación de los síntomas con la actividad cerebral.
El presente protocolo utiliza el Sistema de Neuroestimulación Sensible (RNS) NeuroPace)13,23. Los procedimientos para determinar los sitios y parámetros óptimos de estimulación están fuera del alcance de este protocolo. Sin embargo, es importante tener en cuenta las capacidades de estimulación de un dispositivo determinado a la hora de diseñar la neuroestimulación de circuito cerrado. Para el dispositivo utilizado en este protocolo, la estimulación se controla por corriente y se administra entre el ánodo o los ánodos y el cátodo. Se pueden seleccionar uno o más contactos de electrodo o el Can (neuroestimulador implantable [INS]) como ánodo o cátodo. La frecuencia de estimulación (1-333,3 Hz), la amplitud (0-12 mA), el ancho de pulso (40-1000 μs por fase) y la duración (10-5000 ms, por estimulación) están preprogramados. Los parámetros anteriores se pueden establecer de forma independiente para hasta cinco terapias de estimulación; Estas terapias se administran secuencialmente si se siguen cumpliendo los criterios de detección. No es posible administrar múltiples formas de onda de estimulación simultáneamente (por ejemplo, no se pueden administrar dos frecuencias diferentes de estimulación al mismo tiempo). La forma de onda de estimulación es una onda rectangular bifásica simétrica y no se puede cambiar.
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Protocol
Este protocolo ha sido revisado y aprobado por la Junta de Revisión Institucional de la Universidad de California, San Francisco.
1. Configuración del dispositivo para grabaciones de pacientes en casa
- Trabaje con un representante de la compañía del dispositivo para establecer cuatro canales configurados para la adquisición, dos de cada cable implantado.
NOTA: Cada canal graba una grabación bipolar. Los canales configurados pueden usar contactos de electrodo adyacentes (p. ej., 1-2, 3-4) o entrelazados (p. ej., 1-3, 2-4). Cuando se implantan cables con una separación de 10 mm, normalmente se utilizan contactos adyacentes. Cuando se implantan cables con una separación de 3,5 mm, se utilizan contactos adyacentes o intercalados. Esto se determina examinando la reconstrucción de la ubicación del implante de electrodos en relación con los objetivos anatómicos y examinando la amplitud de las señales. Si los contactos adyacentes producen señales de baja amplitud, son preferibles los contactos entrelazados. Cada contacto solo se puede usar en el montaje una vez. - Asegúrese de que el paciente se haya recuperado completamente de la cirugía después de la implantación del dispositivo con derivaciones corticales y/o de profundidad (ver24 para obtener información adicional sobre la técnica de implantación).
- Conecte la varilla de telemetría al programador (tableta del médico) y haga que el paciente sostenga la varilla sobre su INS o la conecte a un sombrero de anclaje (hecho a medida, no parte del sistema del dispositivo; consulte la Figura 1).
- Con el programador, inicie sesión en el sistema de gestión de datos del paciente (PDMS; https://pdms.neuropace.com/login.php), navegue hasta el paciente correcto y seleccione Programación y, a continuación, Cambiar captura de ECoG. Establezca la ventana de captura en un máximo de 240 s para los cuatro canales configurados mediante la selección desplegable.
NOTA: La frecuencia de muestreo del dispositivo es de 250 Hz. - En la misma página de configuración, establezca Reservar espacio para reservas magnéticas en dos y en cero para todos los demás tipos de activadores mediante las selecciones desplegables. Esto permite guardar de forma prioritaria dos grabaciones activadas por deslizamientos magnéticos.
NOTA: También se puede habilitar el almacenamiento programado, para guardar de forma automática y no priorizada las grabaciones neuronales en momentos establecidos del día. Estos registros no se utilizarán para determinar un biomarcador, pero pueden ser útiles para otros fines. - Sincronice los ajustes recién programados con el INS del paciente seleccionando el botón Revisar y programar, confirmando los cambios que se muestran en la tabla presentada y seleccionando el botón Confirmar programación .
NOTA: Tanto la detección como la estimulación deben estar configuradas en Desactivado.
2. Recopilación de síntomas durante las grabaciones domiciliarias del paciente
- Prepare la encuesta basada en la web para el informe de síntomas del paciente (p. ej., REDCap25), incluidos los controles deslizantes para VAS-D, VAS-A, VAS-E y las respuestas de selección para cada pregunta del HAMD-6. Asegúrese de que se registre la hora de inicio y finalización de la encuesta.
- Proporcione al paciente la URL única generada por REDCap para acceder a las encuestas de síntomas, ya sea por mensaje de texto o correo electrónico.
3. Procedimiento para informes simultáneos de síntomas en el hogar y registros neuronales
- Indíquele al paciente que configure el equipo, incluido un monitor remoto (computadora portátil del paciente) y una varita, un imán y un dispositivo para completar la encuesta (p. ej., teléfono inteligente, tableta o computadora) (Figura 1). Los pasos 3.2-3.8 son realizados por el paciente.
NOTA: La mayoría de los pacientes aprenden rápidamente este procedimiento. Las sesiones de capacitación en persona mientras el paciente aún está en el hospital después de la implantación del dispositivo son útiles para familiarizarse con los componentes. Después de que el paciente haya regresado a casa, una videollamada mientras el paciente está haciendo una grabación en casa puede servir como un repaso útil. - Encienda el monitor remoto e interrogue el dispositivo con la varilla, descargando las grabaciones de electrocorticografía (ECoG) que se hayan producido desde el último interrogatorio en el monitor remoto.
- Deslice el imán sobre el INS para activar una grabación magnética.
NOTA: El deslizamiento magnético activa una grabación con una relación de 2:1 antes:después del deslizamiento. En el caso de una captura ECoG programada a 240 s, esto significa que se almacenarán 160 s de datos antes del deslizamiento y 80 s después del deslizamiento. - Pon en marcha un temporizador. Utilice la URL única para completar una encuesta de síntomas.
- Después de que hayan transcurrido 4 minutos o el paciente termine la encuesta (lo que ocurra más tarde), vuelva a deslizar el imán sobre el INS para activar otra grabación.
- Después de al menos 80 segundos, utilice la varilla para volver a interrogar el dispositivo, transfiriendo los datos de los dos deslizamientos magnéticos al monitor remoto.
NOTA: Debido a la limitada memoria integrada del INS (hasta 53 canales-minutos de datos, dependiendo de la configuración13), es deseable transferir inmediatamente estas grabaciones ECoG al monitor remoto para que no se sobrescriban con grabaciones posteriores. - Complete los pasos 3.1-3.6 al menos dos veces al día.
- Al menos una vez al día, conecte el monitor remoto a Internet a través de Ethernet y seleccione Transferir datos y sincronizar en el monitor remoto para enviar datos a la nube.
Figura 1: Equipo del paciente para grabaciones en el hogar. Un monitor remoto, una varita atada a un sombrero, un imán y un teléfono inteligente con la encuesta REDCap. Las imágenes incrustadas muestran las ubicaciones de los implantes de electrodos OFC derecho (azul) y SGC derecho (naranja) superpuestos a una secuencia T1 isótropa de 1 mm anulada por materia blanca de la resonancia magnética (RM) preoperatoria. El corte coronal representado está en el plano del contacto más profundo, por lo que los otros contactos pueden no estar centrados en este corte exacto (debido al hecho de que la trayectoria del electrodo no está en el plano coronal). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
4. Determinación de un biomarcador personalizado
- Cree un marco de datos de las respuestas autoinformadas de la encuesta de síntomas (por ejemplo, JOVE. PR03_Symptoms.pkl).
- Calcule los perfiles de potencia espectral para cada canal de grabación de ECoG convolucionando la actividad de ECoG con una familia de ondículas de Morlet (40 núcleos, 12 ciclos, espaciadas logarítmicamente entre 1-120 Hz), creando una nueva trama de datos (por ejemplo, JOVE. PR03_NeuralPower.pkl).
- Asocie las grabaciones de ECoG con los informes de síntomas que se produjeron dentro de una ventana de tiempo que abarca desde 5 minutos antes hasta 5 minutos después del inicio del informe de síntomas, utilizando el campo trial_id en la trama de datos NeuralPower.
- Identificar los estados de los síntomas (Figura 2)
- Con Python 3.10, instale los requisitos enumerados en el archivo requirements.txt (carpeta suplementaria 1) en un nuevo entorno. Esto se puede hacer usando pip install -r requirements.txt.
- Abra JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb (Carpeta complementaria 1) con Jupyter Notebook.
- Verifique que el kernel esté configurado en el entorno en el que se instalaron los requisitos.txt y ejecute JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb.
NOTA: JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb calcula la similitud estadística entre las puntuaciones de las encuestas a los pacientes utilizando la métrica de similitud de coseno, que oscila entre 0 (sin similitud) y 1 (idéntico) y construye un gráfico del estado de los síntomas agregando los valores de similitud en todos los pares posibles de informes de síntomas de pacientes en el hogar. Las características de potencia espectral para cada estado de síntoma se calculan agregando perfiles de potencia espectral asociados con cada estado de síntoma inferido; este procedimiento produce una distribución de perfiles de potencia espectral vinculados a cada estado de síntoma (Figura 3).
- En escenarios en los que se identifican más de dos estados sintomáticos, se comparan estadísticamente las distribuciones de potencia espectral correspondientes al estado de síntoma más grave y al estado de síntoma menos grave.
- Utilice una prueba t de permutación basada en conglomerados para identificar las frecuencias espectrales en las que la potencia espectral del estado de síntoma grave es significativamente mayor que la potencia espectral del estado de síntoma menos grave. El rango de frecuencias espectrales contiguas que diferencian los estados de los síntomas se considera como un único biomarcador candidato.
Figura 2: Esquema del enfoque metodológico para medir los estados de los síntomas, mostrando los resultados de un ejemplo representativo. Se obtienen encuestas autoinformadas por los pacientes y las puntuaciones detalladas de los síntomas se normalizan a un rango entre 0 y 1 (los colores más oscuros reflejan una menor gravedad de los síntomas y los colores más brillantes reflejan una mayor gravedad de los síntomas). (1) Cada encuesta completada representa una instantánea en el tiempo de los síntomas del paciente y se representa como un punto (negro) en el espacio de alta dimensión. (2) Los puntos de tiempo se vinculan entre sí en un gráfico de encuesta de síntomas, que relaciona la similitud del coseno entre los informes de encuesta (líneas entre puntos). (3) La detección de comunidades de grafos asigna cada punto de tiempo a una comunidad o estado de síntoma (puntos y líneas coloreados) en función del patrón de conexiones de grafos. (4) Las puntuaciones de gravedad de los síntomas se promedian de acuerdo con la asignación de estado y proporcionan un fenotipo general de los síntomas para cada estado. (5) Se puede realizar un seguimiento de la ocurrencia de cada estado a lo largo del tiempo como un gráfico ráster (las líneas verticales reflejan un informe de síntomas asignado a un estado). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
5. Programación de la configuración del detector del dispositivo
- Con el programador, inicie sesión en el PDMS y seleccione el paciente, la programación y la detección de cambios correctos.
- En función del biomarcador personalizado seleccionado, seleccione el canal correcto para detectar la actividad.
- Al crear un patrón por primera vez, primero seleccione un ECoG haciendo clic en uno de los que se muestran a continuación, un canal elegido de ese ECoG y un período de tiempo resaltado.
- Al crear un patrón a partir de uno preexistente, cambie el canal haciendo clic en Patrón y seleccionando el botón Cambiar canal .
- En Detectar, seleccione Actividad rítmica, que connota un detector de paso de banda.
- Haga clic en Más controles y configuración de anuncios. Seleccione la frecuencia mínima y la frecuencia máxima deseadas. Asegúrese de que la configuración sea la siguiente: Paso de banda: activado; Longitud de línea: Desactivado; Área: Desactivada; Lógica de inversión: No invertida.
- Programe la amplitud mínima y la duración mínima del detector. Comience con una amplitud mínima del 0,8 % y una duración mínima de 0,64 s (equivalente a un umbral de paso de banda de cinco y un tamaño de ventana de análisis de detección de 1280 ms).
NOTA: La amplitud mínima es un porcentaje de la amplitud total de la señal que debe exceder la actividad detectada. Solo se pueden utilizar amplitudes por encima de este umbral para la detección. La duración mínima es el tiempo que se debe mantener la señal de alta amplitud. Se realiza un seguimiento de esto como un recuento de intervalos de tiempo de duración fija. En concreto, los intervalos de tiempo x de y 128 ms deben cumplir estos criterios, donde x es el umbral de paso de banda e y es [Detectar tamaño de ventana de análisis/128], como se muestra en Parámetros técnicos. Se debe salir de un episodio (es decir, la activación del detector) antes de que pueda producirse una activación posterior. Algunos ajustes pueden ser demasiado sensibles y hacer que permanezcan en un episodio indefinidamente, evitando así desencadenantes posteriores. - Una vez que se seleccionan todas las configuraciones del detector, haga clic en Listo para cerrar todas las ventanas de programación.
NOTA: Se pueden programar varios detectores; la detección se puede activar en función de la lógica Y/O entre estos detectores. Comience con un detector para comprender el comportamiento antes de introducir un segundo detector. - Con la varilla colocada sobre el INS del paciente, seleccione Revisar y programar y haga clic en los mensajes de confirmación para inicializar esta configuración del detector.
6. Configuración del detector del dispositivo de valoración
- Una vez que el detector del dispositivo se haya programado e inicializado en el dispositivo, realice grabaciones de prueba para evaluar si se debe ajustar la sensibilidad del detector para lograr la frecuencia de activación deseada. Esto se puede lograr utilizando ECoG en vivo o el informe de interrogatorio. Los ajustes de la sensibilidad del detector se determinan empíricamente en función de los informes de síntomas del paciente, los efectos secundarios y los resultados. Estos ajustes pueden ser necesarios a lo largo del curso del tratamiento. Por día, se pueden utilizar 30 minutos de estimulación como punto de partida conservador para evaluar la eficacia clínica y, al mismo tiempo, preservar la vida útil de la batería.
- ECoG en vivo
- Con la varilla colocada sobre el INS del paciente, seleccione Live ECOGs en el programador.
- Durante la grabación en directo, cuente el número de detecciones que se producen durante la grabación. Esto proporciona una indicación de la frecuencia con la que se activará el detector.
NOTA: Algunos detectores pueden depender del estado, en particular los detectores configurados en frecuencias bajas (por ejemplo, más activos durante los períodos de sueño o somnolencia). Por lo tanto, las grabaciones en vivo tienen limitaciones para estimar la frecuencia con la que se puede activar un detector. Las grabaciones en vivo también pueden sufrir interferencias electromagnéticas (por ejemplo, ruido de línea) o un mal posicionamiento de la varilla.
- Informe de interrogatorio
- Minutos u horas después de configurar el detector, coloque la varilla sobre el INS del paciente para interrogar el dispositivo.
- En el PDMS, vaya a Actividad, seleccione Lista de eventos y haga clic en Interrogación inicial desde el momento de la grabación. La tabla de la parte inferior proporciona una lista, con los tiempos, de todos los eventos de detección. Este documento se puede exportar en formato pdf y analizar para su cuantificación.
- En función del número de detecciones por unidad de tiempo registradas frente a la densidad de estimulación deseada, ajuste la duración y los parámetros de amplitud del detector si es necesario. Asegúrese de hacer clic en Revisar y programar después de cada conjunto de cambios para inicializarlos en el INS del paciente.
7. Programación de los ajustes de estimulación del dispositivo
- Usando el programador, inicie sesión en el PDMS y seleccione el paciente correcto, la programación y la estimulación del cambio.
- Seleccione los contactos de cable o lata (INS) deseados para que sean ánodo (s) y cátodo (s). Seleccione la corriente de estimulación, el ancho de pulso, la duración y la frecuencia deseados.
NOTA: Se pueden programar hasta cinco terapias de estimulación; Cada terapia consta de dos ráfagas de estimulación, que pueden programarse para que sean iguales o diferentes. Un determinado disparador del detector puede dar lugar a un número variable de terapias de estimulación, dependiendo de la duración sostenida del episodio. Solo programe la Terapia 1, con ambas ráfagas que tengan los mismos parámetros, lo que conducirá a una duración constante de estimulación cada vez que se active el detector. En esta configuración, la duración total de la estimulación administrada cuando se activa el detector será la suma de Stim 1 Burst 1 y Stim 1 Burst 2. Si se programan y administran varias terapias, se puede administrar un máximo de cinco terapias durante un episodio determinado. Se debe salir del episodio y desencadenar un nuevo episodio para que se administre la estimulación posterior. - Si desea limitar la cantidad total de estimulación administrada por día, seleccione un valor para Límite de terapia por día y un Tiempo de restablecimiento del límite de terapia.
NOTA: La zona horaria de restablecimiento del límite de terapia se establece en el centro principal del paciente. Si los pacientes se han mudado, esta puede ser diferente a la zona horaria de origen del paciente. - Específicamente, si no se desea estimulación durante la noche, establezca el límite de terapia por día y el tiempo de restablecimiento del límite de terapia de modo que el detector alcance el límite de terapia entre el tiempo de reinicio y la hora de acostarse del paciente.
- Con la varita colocada sobre el INS del paciente, seleccione Revisar y programar y haga clic en los mensajes de confirmación para inicializar la configuración de estimulación.
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Representative Results
Los datos recopilados y presentados aquí son de un solo paciente con cables de cuatro canales implantados en la corteza orbitofrontal derecha (OFC) y el cíngulo subgenual derecho (SGC) (Figura 1). Se utilizó una derivación con un paso de centro a centro de 10 mm para el OFC con el fin de apuntar tanto a los aspectos medial como lateral, mientras que se utilizó una derivación con un paso de 3,5 mm para el SGC con el fin de tener una cobertura más concentrada espacialmente. Se programaron cuatro canales de registro bipolar utilizando contactos adyacentes: OFC1-OFC2, OFC3-OFC4, SGC1-SGC2 y SGC3-SGC4. Estos contactos se seleccionaron para ayudar en la interpretación de dónde se estaban grabando las señales y porque las amplitudes de ECoG eran suficientes para resolver la potencia espectral. Después de la recuperación de la cirugía, el paciente activó registros de ECoG en el hogar en su dispositivo de neuroestimulación implantado crónicamente al mismo tiempo que completaba los informes de la encuesta de síntomas a través de REDCap (Figura 1), que evaluó múltiples aspectos de la sintomatología. En el transcurso de las semanas, esto creó un conjunto de datos suficiente para mapear distintos estados de síntomas (Figura 2). El análisis del espacio de estados reveló cuatro estados sintomáticos. Sobre la base de la inspección manual de la distribución basada en mapas de calor de las puntuaciones medias de los síntomas (Figura 2, abajo a la derecha), se seleccionaron los estados 3 y 0 como estados de síntomas de depresión baja y alta, respectivamente. A continuación, se calcularon las características de potencia espectral a partir de registros de ECoG realizados en estrecha proximidad temporal al momento en que el paciente completó un informe de encuesta de síntomas. Las características de potencia por canal se agregaron en función de los estados de síntomas más graves y mínimos, denominados estado de depresión baja y estado de depresión alta, respectivamente (estado de depresión baja n = 140; estado de depresión alta n = 660). Se trazaron las distribuciones de potencia espectral en función de la frecuencia espectral para los estados de depresión baja y alta (Figura 3). Debido a las limitaciones inherentes a la lógica del umbral de detección del dispositivo implantado, un biomarcador espectral seleccionado debe exhibir una mayor potencia en el estado de alta depresión y una menor potencia en el estado de baja depresión. Investigaciones anteriores han demostrado que la actividad en el rango de frecuencia de 1-5 Hz (banda delta canónica) a menudo se asocia con estados de mayor somnolencia o sueño; Un biomarcador en este rango de frecuencia puede estar fuertemente sesgado por este estado. Por lo tanto, la mejor opción para un biomarcador de frecuencia específica en este ejemplo es 13-30 Hz de OFC 3-4. El detector del dispositivo de neuroestimulación se programó utilizando estas frecuencias, que mostraron una separación en el poder espectral entre los estados de los síntomas. Utilizando este procedimiento, se eligió e implementó un biomarcador personalizado y específico del estado del síntoma para el control de la estimulación de circuito cerrado. Este paciente está participando activamente en un crossover doble ciego para evaluar la estimulación de circuito cerrado, por lo que próximamente se publicará información completa sobre los parámetros de estimulación y el resultado. Sin embargo, observamos una disminución gradual en las puntuaciones de la EVA-D durante la optimización de los parámetros de estimulación y las pruebas mediante estimulación de bucle cerrado (Figura complementaria 1).
Figura 3: Descubrimiento de biomarcadores de estados de síntomas basados en el poder espectral neuronal. Se compara la distribución de la potencia espectral (eje y) en función de la frecuencia espectral (eje x) entre el estado de baja depresión (rojo) y el estado de alta depresión (azul). La línea gruesa corresponde a la media y el área sombreada corresponde a la desviación estándar. Aquí se muestra la distribución dependiente del estado de la potencia espectral en cuatro canales ECoG obtenidos de dos regiones anatómicas cerebrales diferentes. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura complementaria 1: Puntuaciones VAS-D. Se observó una disminución gradual de las puntuaciones de la EVA-D durante la optimización de los parámetros de estimulación y las pruebas mediante estimulación de bucle cerrado. Haga clic aquí para descargar este archivo.
Carpeta complementaria 1: Ejemplos de datos y scripts de procesamiento. Haga clic aquí para descargar este archivo.
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Discussion
La estimulación cerebral profunda se ha convertido en una terapia establecida para la enfermedad de Parkinson, el temblor esencial, la distonía y la epilepsia, y se está investigando activamente en muchas otras afecciones neuropsiquiátricas26,27,28,29. La gran mayoría de la ECP se administra en modo de bucle abierto, en el que la estimulación se administra continuamente. En el caso de los síntomas de naturaleza paroxística, la estimulación continua puede provocar efectos secundarios indeseables o disminuir la eficacia terapéutica30. Si bien la estimulación terapéutica a menudo mejorará el estado de ánimo a medida que disminuyen los síntomas de la depresión, se han reportado episodios de hipomanía que se consideran relacionados con la estimulación continua31. También se ha reportado insomnio durante la estimulación continua31. Por lo tanto, la estimulación de circuito cerrado en la que la administración de la terapia coincide con la aparición de los síntomas puede proporcionar un mayor beneficio clínico. El protocolo que aquí se presenta detalla la programación y el ajuste de la neuroestimulación de circuito cerrado para el tratamiento del TDM.
Un paso crítico para la implementación de la neuroestimulación de circuito cerrado es la identificación de un biomarcador de síntomas apropiado, que se utiliza para programar el detector del dispositivo. Idealmente, un biomarcador para la neuroestimulación debería ser una característica o características neuronales que sean específicas del síntoma que se está rastreando. Con el fin de identificar dicho biomarcador, el paciente proporciona registros neuronales que coinciden con los informes de síntomas de depresión. El modelado del espacio de estados se emplea para diferenciar los estados de los síntomas. El gráfico del estado de los síntomas indica la similitud fenotípica entre las escalas de calificación de síntomas entre dos puntos en el tiempo. Un solo nodo del gráfico representa un único informe de síntomas en el tiempo y un borde que vincula dos nodos cualesquiera en el gráfico representa la similitud entre los informes, medida por la métrica de similitud de coseno. La detección de comunidades de grafos identifica grupos de nodos, o comunidades, dentro del grafo de estado de síntomas maximizando la similitud entre los nodos dentro de un grupo y minimizando la similitud entre los nodos de diferentes grupos. Se dice que los nodos que pertenecen a la misma comunidad pertenecen al mismo estado temporal. Para encontrar comunidades, el algoritmo de detección compara la estructura del grafo verdadero con la estructura de un grafo aleatorio, que define las relaciones de azar entre los nodos. Para definir el gráfico aleatorio se utiliza un modelo de proximidad temporal, que define la similitud entre dos nodos en función de la proximidad de dos informes de síntomas en el tiempo. Este enfoque anima al algoritmo a descubrir menos estados de síntomas más globales temporalmente, penalizando la detección de varios estados de síntomas más temporalmente locales. En otras palabras, una pena más fuerte produce estados temporales que abarcan períodos de tiempo más largos. A continuación, se comparan los espectros de potencia neuronal correspondientes para identificar los rangos de frecuencia que separan las etapas de los síntomas y, por lo tanto, pueden utilizarse para identificar los casos en los que el paciente se encuentra en un estado específico (síntoma) y administrar la estimulación en consecuencia.
El desarrollo de un biomarcador apropiado se basa en la adquisición precisa de los estados de los síntomas conductuales. Se está investigando la utilidad potencial de otras métricas además del autoinforme en la identificación de biomarcadores del estado de los síntomas, incluida la fisiología periférica y el análisis semántico del lenguaje escrito o hablado. En algunos casos, puede haber variables no observadas además del estado del síntoma que contribuyen a las diferencias en la potencia espectral. También puede haber casos en los que los informes de síntomas no sean lo suficientemente sensibles como para distinguir los estados y las características neuronales correspondientes.
De hecho, se debe evaluar la fiabilidad y validez de las mediciones relacionadas con el descubrimiento de biomarcadores32. Con el tiempo, las personas pueden mostrar un cambio en la forma en que califican sus síntomas (p. ej., un cambio hacia arriba o hacia abajo en la calificación de gravedad en una escala EVA). Diferentes personas pueden calificar sus síntomas de manera idiosincrásica, o es posible que algunas preguntas de las encuestas no se apliquen a una persona en función de los síntomas que experimenta. Muchas de las métricas de autoinforme utilizadas se han administrado conjuntamente con pruebas validadas administradas por médicos, lo que demuestra la validez en puntos de tiempo individuales. El uso de tales métricas para rastrear los síntomas longitudinalmente puede o no exhibir la misma validez. En relación con esto, el tiempo necesario para recopilar datos suficientes para el cálculo de un biomarcador personalizado puede oscilar entre semanas y meses. Un factor clave que afecta a esta duración es el rango de estados de síntomas capturados por los informes de síntomas del paciente y los registros neuronales correspondientes. Estos estados de síntomas pueden fluctuar en diferentes escalas de tiempo. Por lo general, los cálculos de descubrimiento de biomarcadores se realizan a medida que se recopilan datos y se consideran estables cuando la adición de nuevos datos no cambia significativamente los resultados. Sin embargo, también se desconoce la estabilidad a largo plazo de los biomarcadores, por lo que no se debe exigir la estabilidad de los biomarcadores para avanzar con la neuroestimulación de circuito cerrado. Los biomarcadores deben ser reevaluados periódicamente mientras el campo aún está aprendiendo sobre cómo cambian estos patrones de actividad con la terapia a largo plazo.
En algunos casos, es posible que el protocolo descrito no conduzca con éxito a la identificación de un biomarcador relacionado con los síntomas que pueda utilizarse para la neuroestimulación de circuito cerrado. Las limitaciones que contribuyen a esto son específicas e independientes del dispositivo. El protocolo descrito utiliza espectros promediados en el tiempo de canales bipolares, ya que esto se asemeja a lo que este dispositivo en particular es capaz de implementar. Este protocolo también describe la identificación de un biomarcador en el que un estado de síntoma más alto se asocia con una mayor potencia neuronal, ya que el detector del dispositivo está diseñado para identificar instancias de la presencia de un patrón (por ejemplo, una mayor actividad específica de frecuencia) en lugar de su ausencia. Las limitaciones independientes del dispositivo de este enfoque incluyen una cobertura espacial limitada de los electrodos ECoG. Puede haber una característica neuronal en un área del cerebro no muestreada que rastrea más de cerca los síntomas. Sin embargo, EcoG está limitado espacialmente, y el número de cables que pueden ser implantados y monitoreados crónicamente por un dispositivo es extremadamente limitado.
En los casos en los que no se dispone de un biomarcador personalizado específico para cada síntoma, puede ser mejor que no disponer de un biomarcador ficticio que pueda emplearse para administrar una estimulación intermitente aleatoria o una estimulación continua de bucle abierto. En el contexto del TDM, aún no se han publicado informes que comparen directamente la ECP sensible activada por biomarcadores con la ECP intermitente aleatoria o programada. Esta comparación se está llevando a cabo actualmente en un ensayo clínico en curso (NCT04004169), y los resultados proporcionarán una claridad importante sobre la importancia relativa de identificar un biomarcador específico de un síntoma.
A medida que mejore la tecnología de los dispositivos de neuroestimulación implantables, las señales y los cálculos que se pueden utilizar para los biomarcadores se volverán más sofisticados. Junto con una mejor comprensión de la neurofisiología subyacente a la enfermedad, esto brindará una oportunidad para una aplicación más personalizada y específica de la estimulación terapéutica, hacia el objetivo de un mejor control de los síntomas con menos efectos secundarios. Lo ideal sería que los dispositivos de neuroestimulación de circuito cerrado de próxima generación, en particular para indicaciones neuropsiquiátricas, registraran períodos más largos de actividad neuronal (del orden de horas o de forma continua). Esto facilitaría la investigación de biomarcadores que pueden ser predictivos de estados sintomáticos inminentes. Las tendencias a lo largo de períodos más largos de datos también pueden ser más robustas frente a la influencia de diferentes procesos cognitivos no relacionados. La integración automatizada de datos de otras fuentes de datos, como el seguimiento del movimiento o la fisiología periférica, también puede proporcionar una diferenciación más sólida de los estados de los síntomas. La transferencia de datos de antecedentes sin la intervención del paciente reduciría en gran medida la carga del paciente y probablemente aumentaría la disponibilidad general de datos para el análisis. Además, un procesamiento de señales en el dispositivo más avanzado para ampliar las características neuronales que se pueden utilizar como biomarcadores aumentaría la posibilidad de encontrar un biomarcador específico para los síntomas; Tales características pueden incluir coherencia, acoplamiento de frecuencia cruzada y acoplamiento de amplitud de fase.
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Disclosures
ADK es consultor de Eisai, Evecxia Therapeutics, Ferring Pharmaceuticals, Galderma, Harmony Biosciences, Idorsia, Jazz Pharmaceuticals, Janssen Pharmaceuticals, Merck, Neurocrine Biosciences, Pernix Pharma, Sage Therapeutics, Takeda Pharmaceutical Company, Big Health, Millennium Pharmaceuticals, Otsuka Pharmaceuticals y Neurawell Therapeutics. ADK agradece el apoyo de Janssen Pharmaceuticals, Jazz Pharmaceuticals, Axsome Therapeutics (no. AXS-05-301) y revelar biosensores. KWS forma parte del consejo asesor de Nesos. La UCSF y la EFC tienen patentes relacionadas con la estimulación cerebral para el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos. Los demás autores declaran no tener intereses contrapuestos.
Acknowledgments
Este trabajo fue apoyado por el Ray and Dagmar Dolby Family Fund a través del Departamento de Psiquiatría de la UCSF (KKS, ANK, NS, JF, VRR, KWS, EFC, ADK), por un premio de los Institutos Nacionales de Salud no. K23NS110962 (KWS), beca NARSAD Young Investigator de la Fundación para la Investigación del Cerebro y el Comportamiento (KWS) y Premio Trailblazer 1907 (KWS).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Depth Lead | Neuropace | DL-330-3.5 | 30 cm length, 3.5 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-330-10 | 30 cm length, 10 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-344-3.5 | 44 cm length, 3.5 mm contact spacing |
| Depth Lead | Neuropace | DL-344-10 | 44 cm length, 10 mm contact spacing |
| Hat with velcro | Self-assembled | NA | Optional |
| Jupyter Notebook | Project Jupyter | NA | |
| Magnet | Neuropace | M-01 | |
| Programmer | Neuropace | PGM-300 | Clinician tablet |
| Python 3.10 | Python | NA | |
| Remote Monitor | Neuropace | 5000 | Patient laptop |
| Responsive Neurostimulation System (RNS) | Neuropace | RNS-320 | |
| Wand | Neuropace | W-02 |
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