Neurostimulering med sluten slinga för biomarkördriven, personlig behandling av egentlig depression

Summary

Djup hjärnstimulering som utlöses av en patientspecifik neural biomarkör för ett högsymtomtillstånd kan bättre kontrollera symtom på egentlig depression jämfört med kontinuerlig, öppen stimulering. Detta protokoll tillhandahåller ett arbetsflöde för att identifiera en patientspecifik neural biomarkör och kontrollera leveransen av terapeutisk stimulering baserat på den identifierade biomarkören.

Abstract

Djup hjärnstimulering innebär administrering av elektrisk stimulering till riktade hjärnregioner för terapeutisk nytta. I samband med egentlig depression (MDD) har de flesta studier hittills administrerat kontinuerlig eller öppen stimulering med lovande men blandade resultat. En bidragande faktor till dessa blandade resultat kan bero på när stimuleringen tillämpas. Stimulering som är specifik för tillstånd med höga symtom på ett personligt och lyhört sätt kan vara mer effektivt för att minska symtomen jämfört med kontinuerlig stimulering och kan undvika minskade terapeutiska effekter relaterade till tillvänjning. Dessutom är en lägre total stimuleringstid per dag fördelaktig för att minska enhetens energiförbrukning. Detta protokoll beskriver ett experimentellt arbetsflöde med hjälp av en kroniskt implanterad neurostimuleringsanordning för att uppnå sluten stimulering för individer med behandlingsrefraktär MDD. Detta paradigm är beroende av att bestämma en patientspecifik neural biomarkör som är relaterad till tillstånd av höga symtom och programmera enhetsdetektorerna, så att stimulering utlöses av denna avläsning av symtomtillstånd. De beskrivna procedurerna inkluderar hur man får neurala inspelningar samtidigt med patientens symtomrapporter, hur man använder dessa data i en tillståndsmodell för att skilja mellan låg- och högsymtomtillstånd och motsvarande neurala egenskaper, och hur man därefter programmerar och justerar enheten för att leverera stimuleringsterapi med sluten slinga.

Introduction

Egentlig depression (MDD) är en neuropsykiatrisk sjukdom som kännetecknas av avvikande aktivitet och konnektivitet på nätverksnivå¹. Sjukdomen uppvisar en mängd olika symtom som varierar mellan individer, fluktuerar över tid och kan härröra från olika neurala kretsar ^2,3. Cirka 30 % av individer med egentlig depression är resistenta mot standardbehandlingar⁴, vilket visar på ett behov av nya tillvägagångssätt.

Djup hjärnstimulering (DBS) är en form av neuromodulering där elektrisk ström levereras till riktade områden i hjärnan med målet att modulera aktiviteten. DBS för behandling av egentlig depression har varit mycket framgångsrikt i vissa tillämpningar ^5,6, men har också misslyckats med att replikera i större studier ^7,8. Alla de citerade studierna använde öppen stimulering⁹, där leveransen av förmodad terapeutisk stimulering var kontinuerlig med fasta parametrar. Däremot ger stimulering med sluten slinga stimulering baserad på en programmerad biomarkör eller neuralt aktivitetsmönster som är associerat med symtomtillståndet¹⁰. Det finns två huvudsakliga implementeringar av sluten stimulering: responsiv stimulering och adaptiv stimulering¹¹. Responsiv stimulering ger skurar av stimulering med konstanta parametrar (t.ex. frekvens, amplitud, pulsbredd) när de programmerade kriterierna är uppfyllda. Med adaptiv stimulering ändras stimuleringsparametrarna dynamiskt som en funktion av den uppmätta biomarkören, enligt algoritmen, som kan ha flera fixpunkter eller automatiserad kontinuerlig justering. Stimuleringen kan vara kontinuerlig eller intermittent med adaptiv stimulering. Adaptiv stimulering har visat överlägsen effekt jämfört med öppen stimulering när det gäller att kontrollera symtom på Parkinsons sjukdom¹². Responsiv neurostimulering för epilepsi 13 är godkänd av Food and Drug Administration (FDA), medan tidiga undersökningar av responsiv stimulering för MDD 14 och adaptiv stimulering för Tourettes syndrom¹⁵ och essentiell tremor¹⁶ också visar terapeutiska fördelar.

För att implementera sluten stimulering måste en fysiologisk signal väljas och spåras för att informera om när stimulering ska levereras. Denna återkoppling är den viktigaste skillnaden mellan öppen och sluten stimulering och realiseras genom att välja en biomarkör. Detta protokoll tillhandahåller en procedur för att bestämma en personlig biomarkör enligt konstellationen av symtom som upplevs av en given individ. Framtida metaanalyser av patienter kommer att avslöja om det finns gemensamma biomarkörer för olika individer eller om den heterogena presentationen av MDD-symtom och de underliggande kretsarna kräver ett personligt tillvägagångssätt^17,18. Genom att använda DBS-enheter som både kan känna av neural aktivitet och leverera elektrisk stimulering möjliggörs både upptäckten av denna biomarkör och den efterföljande implementeringen av neuromodulering med sluten slinga. Detta tillvägagångssätt förutsätter ett nära tidsmässigt samband mellan neural aktivitet och specifika symtomtillstånd och kanske inte är tillämpligt för alla indikationer eller symtom.

Medan indikationer som Parkinsons sjukdom och essentiell tremor har symtom som kan mätas med hjälp av perifera sensorer (t.ex. tremor, rigiditet), rapporteras symtom på MDD vanligtvis av patienten eller bedöms av en läkare med hjälp av standardiserade frågor och observationer. I samband med att samla in tillräckligt med data för att beräkna en personlig biomarkör är klinikers bedömningar inte praktiska, och därför används patientrapporter om symtom genom skattningsskalor. Sådana skalor inkluderar visuella analoga skalor för depression (VAS-D), ångest (VAS-A) och energi (VAS-E)¹⁹, och sexfrågeformen av Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-6)²⁰. Samtidiga registreringar av neural aktivitet och slutförande av dessa självrapporterande symtombetyg ger en parad datauppsättning som kan användas för att titta på relationer mellan spektrala egenskaper hos den neurala signalen som är relaterade till eller prediktiva för höga symtomtillstånd.

Beräkningsmetoder, till exempel tillståndsutrymmesmodellering, kan användas för att avslöja relationer mellan symptomtillstånd och neurala funktioner. Grafteoretiska metoder är attraktiva för att karakterisera ett tillståndsrum²¹ eftersom de möjliggör upptäckten av tillstånd över olika tidsskalor genom att explicit modellera den tidsmässiga närheten mellan mätningar²². En modell för symtomtillstånd identifierar tidsperioder då det finns en gemensam fenotyp av patientens symtom och kan peka ut symtomundertillstånd där bedömningarna av specifika dimensioner av patientens depression skiljer sig åt beroende på miljö eller sammanhang. En sluten slinga bygger på detektion av symtomtillstånd baserat på underliggande hjärnaktivitet. Klassificering av maskininlärning är ett sista steg som hjälper till att identifiera en kombination av statistiska egenskaper som härrör från hjärnaktivitetssignaler som bäst särskiljer två eller flera symtomtillstånd¹⁴. Detta tvåstegstillvägagångssätt förklarar variationen i en patients symtom över tid och kopplar systematiska mönster av symtomvariation till hjärnaktivitet.

Det nuvarande protokollet använder NeuroPace Responsive Neurostimulation System (RNS)^13,23. Procedurer för att bestämma optimala stimuleringsställen och parametrar ligger utanför detta protokolls räckvidd. Stimuleringsförmågan hos en given enhet är dock viktig att ta hänsyn till när man utformar neurostimulering med sluten slinga. För enheten som används i detta protokoll är stimuleringen strömstyrd och levereras mellan anoden/noderna och katoden/katoderna. En eller flera elektrodkontakter eller Can (implanterbar neurostimulator [INS]) kan väljas som anod(er) eller katod(er). Stimuleringsfrekvens (1-333,3 Hz), amplitud (0-12 mA), pulsbredd (40-1000 μs per fas) och varaktighet (10-5000 ms, per stim) är alla förprogrammerade. De tidigare parametrarna kan ställas in oberoende för upp till fem stimuleringsterapier; Dessa behandlingar ges sekventiellt om detektionskriterierna fortsätter att uppfyllas. Det är inte möjligt att leverera flera stimuleringsvågformer samtidigt (t.ex. kan man inte leverera två olika stimuleringsfrekvenser samtidigt). Stimuleringsvågformen är en symmetrisk bifasisk rektangulär våg och kan inte ändras.

Protocol

Detta protokoll har granskats och godkänts av University of California, San Francisco Institutional Review Board. 1. Enhetsinställning för patientinspelningar i hemmet Arbeta med en representant från enhetsföretaget för att ställa in fyra konfigurerade kanaler för förvärv, två från varje implanterad ledning.OBS: Varje kanal spelar in en bipolär inspelning. Konfigurerade kanaler kan använda intilliggande (t.ex. 1-2, 3-4) eller interfolierade (t.ex. 1…

Representative Results

Data som samlas in och presenteras här är från en enda patient med fyrkanaliga avledningar implanterade i höger orbitofrontala cortex (OFC) och höger subgenuala cingulate (SGC) (Figur 1). En bly med 10 mm centrum-till-mitt-delning användes för OFC för att rikta in sig på både de mediala och laterala aspekterna, medan en bly med 3,5 mm delning användes för SGC för att få en mer rumsligt koncentrerad täckning. Fyra bipolära inspelningskanaler programmerades med intilliggande ko…

Discussion

Djup hjärnstimulering har blivit en etablerad behandling för Parkinsons sjukdom, essentiell tremor, dystoni och epilepsi, och undersöks aktivt vid många andra neuropsykiatriska tillstånd^26,27,28,29. Den stora majoriteten av DBS levereras i öppet loop-läge, där stimulering levereras kontinuerligt. För symtom som är paroxysmala till sin natur kan kontinuerlig stimulering leda till oöns…

Materials

Depth Lead	Neuropace	DL-330-3.5	30 cm length, 3.5 mm contact spacing
Depth Lead	Neuropace	DL-330-10	30 cm length, 10 mm contact spacing
Depth Lead	Neuropace	DL-344-3.5	44 cm length, 3.5 mm contact spacing
Depth Lead	Neuropace	DL-344-10	44 cm length, 10 mm contact spacing
Hat with velcro	Self-assembled	NA	Optional
Jupyter Notebook	Project Jupyter	NA
Magnet	Neuropace	M-01
Programmer	Neuropace	PGM-300	Clinician tablet
Python 3.10	Python	NA
Remote Monitor	Neuropace	5000	Patient laptop
Responsive Neurostimulation System (RNS)	Neuropace	RNS-320
Wand	Neuropace	W-02