La prueba de natación forzada como un modelo de depresivo-como comportamiento

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Yankelevitch-Yahav, R., Franko, M., Huly, A., Doron, R. The Forced Swim Test as a Model of Depressive-like Behavior. J. Vis. Exp. (97), e52587, doi:10.3791/52587 (2015).

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Abstract

Introduction

La depresión es un trastorno psiquiátrico que amenaza la vida y un importante problema de salud pública a nivel mundial, con una incidencia del 5% y una prevalencia del 15-20%. Por otra parte, se estima que en 2020 la depresión será en los tres principales contribuyentes a la carga de la enfermedad 1,2. La depresión se asocia con discapacidad, disminución de la calidad de vida, el aumento de los costos relacionados con la salud y se considera un factor de riesgo para muchas enfermedades, incluyendo cardiovasculares, metabólicas y trastornos neuropsiquiátricos 3,4 .Current tratamientos fármaco-terapéutico tienen una eficacia limitada y están asociados con muchos efectos secundarios perjudiciales 5,6. Por lo tanto, una mejor comprensión de la fisiopatología de este trastorno junto con el desarrollo de tratamientos innovadores y mejorados sigue siendo crucial. Por lo tanto, los modelos animales son esenciales para el avance de la investigación en este campo.

Hay muchos modelos utilizados para el estudio de este trastorno (<em> prueba de preferencia por ejemplo, sacarosa, prueba de suspensión de la cola) con la prueba de natación forzada (FST, también conocido como el ensayo de Porsolt después de que el desarrollador de este modelo 7,8) siendo uno de los ensayos más utilizados 7,9-12.

Durante el FST un animal se coloca en un recipiente lleno de agua de la que no puede escapar. El animal primero tratará de escapar pero finalmente exhibirá la inmovilidad (es decir, flotando con la ausencia de cualquier movimiento excepción de las necesarias para mantener la nariz fuera del agua). La FST es un modelo muy popular en la investigación con animales para un número de razones. En primer lugar, implica la exposición de los animales al estrés, que fue demostrado tener un papel en la tendencia de la depresión mayor 12-14. Por otra parte la depresión es a menudo visto como una falta de capacidad para manejar el estrés 15-17. En segundo lugar, el tratamiento farmacológico con antidepresivos antes de la prueba se ha demostrado para reducir la inmovilidad en la FST <sup> 18-23. Por lo tanto, se utiliza a menudo como un ensayo de selección para nuevos compuestos con propiedades antidepresivas potenciales 15-17,24. Además, el FST se ha demostrado que compartir algunos de los factores que se ven influidas o alteradas por la depresión en los seres humanos, tales como cambios en el consumo de alimentos, alteraciones del sueño y anhedonia 15-17,24 drogas retirada inducida. Esta es también la razón por la cual esta prueba se utiliza a veces para evaluar el comportamiento de tipo depresivo en ratones mutantes, con aumento o disminución en la inmovilidad basal (en comparación con ratones de "tipo salvaje") 25,26.

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Protocol

NOTA: Todos los protocolos experimentales fueron aprobados por el Comité Internacional para el Cuidado de Animales y el empleo en Israel. Se hicieron todos los esfuerzos para reducir al mínimo el número de animales utilizados y su sufrimiento.

1. Preparación para la prueba de natación forzada

  1. Utilice dos habitaciones contiguas. Use una habitación con una "sala de espera" para la celebración de los animales antes de las pruebas de comportamiento, y la otra para llevar a cabo el procedimiento.
  2. Prepare recipientes de vidrio cilíndrica transparentes (la única restricción para el número de contenedores es el espacio disponible) medir 50 cm de altura y un diámetro de 20 cm.
    NOTA: Es posible ejecutar varios animales al mismo tiempo en la misma habitación. Si es así, separar los recipientes uno del otro usando una pantalla oscura para que los animales no verán entre sí durante el procedimiento.
  3. Preparar cámara (s) de vídeo en frente de los contenedores de manera que cada cámara percibe uno o más recipientes de una manera que wenfermo permitir la observación clara del comportamiento de los animales más tarde mientras ve las imágenes.
  4. Preparar jaulas de secado limpias, lámparas de calor y almohadillas de calor para los animales que han terminado el procedimiento para evitar la hipotermia. Asegúrese de que el fondo de la jaula ha papel secante y cambiarlo cuando se moja. No coloque las jaulas en la sala de pruebas.
    NOTA: Asegúrese de no mezclar animales de diferentes jaulas mientras se hospedan en las jaulas de secado transitorios.

2. Manejo Animal previa a las pruebas

  1. Animales de la vivienda en una habitación con un 12 horas de luz / oscuridad ciclo.
  2. Durante los días del procedimiento experimental dar a los animales acceso libre a comida y agua, excepto por el tiempo específico dedicado a la sala de procedimientos.
  3. Cuando se utiliza ratas, manejar los animales durante aproximadamente 2 min a diario, 5 días antes del inicio del procedimiento experimental.

3. Procedimiento de Formación

Laprocedimiento se lleva a cabo de forma diferente para ratas y ratones.

NOTA: Para ambos ratones y ratas, observar a los animales mientras están en el agua en todo momento. En caso de que un animal aparece en una situación verdaderamente grave (por ejemplo, muy cansado, no puede mantenerse flotante) retirar al animal del agua y excluirla del experimento.

  1. Para los ratones - Hay una sesión de 6 minutos de largo, dividido en pretest (los primeros 2 min) y la prueba (el último 4 min).
    1. Para que los ratones para aclimatarse a la entorno de prueba, el transporte de los animales en sus jaulas de origen al menos 30 min antes de las pruebas de comportamiento a la sala de espera.
    2. Llenar los cilindros con agua del grifo a 25 ° C y ajustar la profundidad de agua de acuerdo con el tamaño del ratón ', de modo que no puede tocar el fondo del recipiente con sus patas traseras.
    3. Marque el cilindro con el número de animales para el propósito de la identificación del animal más tarde durante la visualización de las imágenes.
    4. Encienda la cámara de vídeo / s y luego colocar cada ratón en el contenedor cilindro lleno de agua durante 6 minutos.
    5. Después de que hayan transcurrido 6 minutos, apague la cámara / s, extraiga el ratón desde el recipiente y colocarlo en la jaula de secado transitoria con la lámpara de calor por encima de ella y la almohadilla de calor debajo de ella. Los ratones se debe supervisar de cerca y continuamente mientras se recupera en esta jaula. Para este propósito, es posible colocar un termómetro en el nivel de los ratones para asegurarse de que la temperatura en la jaula no exceda de 37 ° C. También, coloque la jaula de tal manera que no todo cae bajo la lámpara o sobre la almohadilla; esto permite que el ratón para mover a una zona más fresca si lo desea.
    6. Cambie el agua después de cada sesión para evitar cualquier influencia en la siguiente ratón.
  2. Para las ratas - Hay 2 sesiones, 24 horas de diferencia. La primera sesión es la etapa previa a la prueba (15 minutos) y el segundo período de sesiones es la etapa de prueba (5 min).
    1. Para que las ratas para aclimatarse a laprobando medio ambiente, el transporte de los animales en sus jaulas al menos 30 minutos antes de las pruebas de comportamiento a la sala de espera.
    2. Llenar los cilindros con agua del grifo a 23 ± 1 ° C y ajustar la profundidad del agua en función del tamaño de la rata, por lo que no puede tocar el fondo del recipiente con sus patas traseras.
    3. Marque el cilindro con el número de animales para el propósito de la identificación del animal más tarde durante la visualización de las imágenes.
    4. Coloque cada rata en el recipiente de cilindro lleno de agua durante 15 min.
    5. Después de que hayan transcurrido 15 min quitar la rata del recipiente y colóquelo en la jaula de secado transitoria con la lámpara de calor por encima de ella y la almohadilla de calor debajo de ella. La rata debe ser monitoreado de cerca y continuamente mientras se recupera en esta jaula. Para este propósito, es posible colocar un termómetro en el nivel de la rata para asegurarse de que la temperatura en la jaula no exceda de 37 ° C. Además, colocar la jaula de tal manera que no todo falls bajo la lámpara o más de la almohadilla; esto permite que la rata se mueva a una zona más fresca si lo desea.
    6. Cambie el agua después de cada sesión para evitar cualquier influencia en la siguiente rata.
      NOTA: Este es el final de la etapa de pre-test.
    7. Veinticuatro horas más tarde, para que las ratas para aclimatarse a la entorno de prueba, el transporte de los animales en sus jaulas de origen al menos 30 min antes de las pruebas de comportamiento a la sala de espera.
    8. Llenar los cilindros con agua del grifo a 23 ± 1 ° C y ajustar la profundidad del agua en función del tamaño de la rata, por lo que no puede tocar el fondo del recipiente con sus patas traseras.
    9. Marque el cilindro con el número de animales para el propósito de la identificación del animal más tarde durante la visualización de las imágenes.
    10. Encienda la cámara de vídeo / s y luego colocar la rata en el contenedor cilindro lleno de agua durante 5 minutos. Asegúrese de que cada rata se pone a prueba en el mismo contenedor y la posición en la sala como el día anterior. Después de que hayan transcurrido 5 min encender la cámara / s, extraiga la rata del recipiente y colocarlo en la jaula de secado transitoria con la lámpara de calor por encima de ella y la almohadilla de calor debajo de ella. La rata debe ser monitoreado de cerca y continuamente mientras se recupera en esta jaula. Para este propósito, es posible colocar un termómetro en el nivel de la rata para asegurarse de que la temperatura en la jaula no exceda de 37 ° C. También, coloque la jaula de tal manera que no todo cae bajo la lámpara o sobre la almohadilla; esto permite que la rata se mueva a una zona más fresca si lo desea.
    11. Cambie el agua después de cada sesión para evitar cualquier influencia en la siguiente rata.
      NOTA: Este es el final de la etapa de prueba.

4. La codificación Behavioral

Para los ratones, codificar el pasado 4 min definido como la etapa de prueba. Para las ratas, codificar los 5 minutos de la etapa de prueba.

  1. Código de la duración del tiempo pasado como "Inmóvil" si el ratón está flotandocon la ausencia de cualquier movimiento excepción de las necesarias para mantener la nariz por encima del agua.
  2. Código de la duración de tiempo pasado como "Luchando / escalada" si se observan los movimientos rápidos de los miembros anteriores de tal manera que las patas delanteras romper la superficie del agua.
  3. Código de la duración de tiempo pasado como "Piscina" si se observa el movimiento de las extremidades anteriores o las extremidades traseras de una manera infantil.
    NOTA: Es posible utilizar una forma alternativa para codificar estos comportamientos, esto incluye un método de muestreo de tiempo. La tasa de natación, luchando o inmovilidad como la frecuencia de los episodios a intervalos de 5 seg durante la sesión de prueba.

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Representative Results

Los siguientes resultados se basan en datos no publicados de nuestro laboratorio. En este experimento, los ratones hembra adulta ICR fueron probados después de 3 semanas de tratamiento con el inhibidor de la recaptación de serotonina (ISRS) escitalopram o novedoso tratamiento antidepresivo y ansiolítico hierbas (NHT) (para información adicional sobre el tratamiento a base de hierbas, véase 12 , 27,28). Utilizó un modelo lineal reveló que el tratamiento redujo la conducta depresiva como en la FST [F (2,58) = 4,88, p <0,05]. Análisis unilateral Dunnet reveló que el tratamiento con escitalopram o la NHT reduce comportamiento depresivo-como en la FST (ver Fig. 1A para las comparaciones post hoc). El tratamiento también aumentó comportamiento luchando en la FST [F (2,58) = 4,36, p <0,05]. Uno echó a un lado el análisis Dunnet reveló que el tratamiento con escitalopram aumenta luchando comportamiento en la FST (ver figura 1B para las comparaciones post hoc). El tratamiento no tuvo efecto en la natación behavior [F (2,58) = 2,89, p> 0,05, Figura 1C].

Figura 1
Figura 1A: Los resultados representativos de los efectos de la NHT y el tratamiento escitalopram (3 semanas) el tiempo de inmovilidad en la FST (N: NHT = 19, escitalopram = 19, control = 21). * P <0,05, ** p <0,005.

Figura 2
Figura 1B: Los resultados representativos de los efectos de la NHT y el tratamiento escitalopram (3 semanas) luchando vez en la FST. (N: NHT = 19, escitalopram = 19, control = 21) * p <0,05, ** p <0,005 .

Figura 3
Figura 1C: Reprresultados esentative de los efectos de la NHT y el tratamiento con escitalopram (3 semanas) en tiempo nadando en la FST (N: NHT = 19, el escitalopram = 19, control = 21).

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Discussion

La FST se utiliza para monitorear el comportamiento de tipo depresivo y se basa en la suposición de que la inmovilidad refleja una medida de la desesperación conductual 3. Las principales ventajas de este procedimiento reside en su relativamente fácil operación y resultados rápidos. Además, su sensibilidad a una amplia gama de fármacos antidepresivos que hace que sea una prueba de detección adecuado es una de las características más importantes que conducen a su alta validez predictiva 29. Es importante destacar que esta prueba también puede diferenciar entre los medicamentos que no están destinadas para el tratamiento de la depresión, como las benzodiazepinas, que han demostrado poseer efectos ansiolíticos 3,30. Otro ejemplo del valor de la FST en el estudio de la depresión, lo que también contribuye a su validez cara, es el hecho de que se han encontrado modelos de predisposición a la depresión de influir en el comportamiento de la inmovilidad. Por ejemplo, su uso como un marcador de comportamiento-depresiva como en la investigación genética. Modelos animales genéticosde la depresión han sido cría de roedores con éxito sobre la base de su inmovilidad en la FST 32, lo que sugiere que la inmovilidad es determinado por un rasgo heredable, aunque algunas cepas han demostrado innatamente alta inmovilidad en la FST 33,34. Adicionalmente, es importante mencionar que también se encontraron modelos genéticos que no se basan en el rendimiento en la FST para tener éxito en la prestación de modelos válidos para el estudio de comportamiento depresivo-como 35,36. Además de la investigación genética, el comportamiento de la inmovilidad en la FST se ha demostrado que ser influenciado en varios modelos animales que están vinculados con la predisposición a la depresión, tales como la exposición temprana a subrayar 37,38, diabetes clínica 39,40 y abstinencia aguda de drogas 41.

A pesar de su atractivo, reservas en cuanto a su validez de constructo que ponen en duda que sea un modelo para la depresión también se han planteado. Por ejemplo, el tema de la AUGM crónicaentación es problemático en esta prueba porque en la vida real los pacientes necesitan ser tratados durante al menos varias semanas antes de que experimenten algún alivio de sus síntomas 42-44. Esto plantea la cuestión de si la inmovilidad en la FST y la depresión comparten los mismos cambios de adaptación a largo plazo en los circuitos neuronales que subyacen a los efectos de los antidepresivos en los seres humanos. Dicho esto, es importante mencionar que varios estudios recientes han mostrado efectos de los antidepresivos en esta prueba tras el tratamiento crónico con dosis mucho más bajas que las necesarias para inducir efectos después de aumento agudo 24,45. Otro tema muy discutido es el significado preciso de la conducta inmovilidad como una medida que refleja los síntomas de la depresión 18,25. Es importante señalar que la inmovilidad en estas pruebas parece ser el resultado de una incapacidad o renuencia a mantener el esfuerzo en lugar de una hipoactividad generalizada. Esto es de especial importancia debido al hecho de quelos pacientes que sufren de depresión muestran deficiencias psicomotoras, particularmente en aquellas pruebas que requieran la duración del esfuerzo 46. Los comportamientos activos en este modelo (es decir, la lucha y natación) podría potencialmente llevar a escapar y como consecuencia disminuir el estrés, mientras que el comportamiento pasivo (es decir, la inmovilidad) puede conservar la energía a la espera de una posible fuga. Elección del animal de comportamiento varía y depende de numerosos factores (por ejemplo, antes de la exposición, el estado de energía, tratamiento, etc.). ISRS han demostrado que posponer la transición de activo a las estrategias de afrontamiento pasivas, mientras que los factores que se encuentran asociados con la depresión acelerar esta transición 18. Por otra parte, algunas preguntas se han planteado en relación con la inmovilidad como un proceso aprendido, lo que significa que el animal podría aprender que la mejor solución sería la de ser pasivos y esperar a ser retirados del agua, lo que ha sido descrito como aprendido inmovilidad 47-49. Hin embargo, se podría afirmar que este punto de vista conduce a una perspectiva antropomórfica de este modelo. Además, la correlación negativa entre la inmovilidad ya la duración y el estrés hormonas no se encontró 50,51. Además, se encontró que los ISRS para reducir la inmovilidad en una sola sesión de pruebas después de la administración crónica en ratas 52 o incluso después de la administración aguda en ratones 29 que sugieren que cuando se trata de los ISRS aprendió inmovilidad no parece jugar un papel.

Otra idea importante es el papel de los comportamientos activos durante la FST. Aunque la inmovilidad es el comportamiento que por lo general se presenta en los artículos, también se han demostrado las otras dos medidas a ser significativa. En concreto, los antidepresivos que aumentan la neurotransmisión serotoninérgico condujeron a largas duraciones de natación, mientras que los que se encontraron para aumentar la neurotransmisión catacholaminergic llevado a duraciones 18 luchando por más tiempo. Esto nos puede ayudar a differentiate los mecanismos neuroquímicos que subyacen a este comportamiento en diferentes experimentos. Esto se observó principalmente en ratas 53-56 y puede ser la causa de que en nuestros resultados de la exposición al escitalopram SSRI resultó en el aumento de la forcejeo pero no el comportamiento natatorio.

Además, debido al hecho de que algunos antidepresivos son conocidos por la reducción de la actividad locomotora 18 y también que se encontraron drogas tales como estimulantes psicomotores para reducir la inmovilidad en la FST 18,20,31 pero no son eficaces para tratar la depresión, se recomienda preformas pruebas de actividad locomotora, además de la FST para descartar que el nivel de actividad basal no es el factor determinante en este modelo. Por otra parte, debido la repulsión que causa la FST, es importante tener en cuenta la posible influencia que podría tener en la estructura / función cerebral si los análisis del cerebro se llevarán a cabo después de este procedimiento. También cuando preformación varios behavpruebas ioral, si los otros paradigmas no se consideran estresantes, se recomienda que el FST será el último ensayo que se realiza.

Por último, aunque en el pasado se presentó el marcador en este procedimiento a la posibilidad de sesgo por el experimentador, se está convirtiendo cada vez más común el uso de software designada que elimina esta desventaja 12,57,58.

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Materials

Name Company Catalog Number Comments
Computer Dell Intel® Core™ i3-2120 cpu @ 3.30 GHz, 4 GB ram
Camera VIDO AU-CB422 B/W CCD CAMERA 
http://www.vido-europe.com/products_detail.asp?id=33&pcategory=2
Coding software Biobserve FST Analysis
http://www.biobserve.com/products/fst/index.html
Heating lamp Ikea AA-19025-3 ESPRESSIVIO 400.504.46 - 20W G4 Bulb 
http://www.ikea.com/ms/en_US/customer_service/assembly/E/E00050467.pdf
Heating pillow Sachs EF-188B 38*38cm Heating pillow
http://www.sachs.co.il/eng/lego_tree.php?instance_id=21&actions=show&id=
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