O Teste de Natação Forçada como um modelo de Depressive-like Comportamento

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Behavior

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Yankelevitch-Yahav, R., Franko, M., Huly, A., Doron, R. The Forced Swim Test as a Model of Depressive-like Behavior. J. Vis. Exp. (97), e52587, doi:10.3791/52587 (2015).

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Abstract

Introduction

A depressão é um transtorno psiquiátrico que ameaçam a vida e uma grande preocupação de saúde pública mundial, com uma incidência de 5% e uma prevalência de 15-20%. Além disso, estima-se que até 2020 a depressão será nos três maiores contribuintes para o peso da doença 1,2. A depressão está associada com deficiência, diminuição da qualidade de vida, aumento dos custos relacionados com a saúde e é considerado um fator de risco principal para muitas doenças, incluindo doenças cardiovasculares, metabólicas e distúrbios neuropsiquiátricos 3,4 .Current tratamentos fármaco-terapêutica têm limitado a eficácia e estão associados com muitos efeitos colaterais deletérios 5,6. Por isso, uma melhor compreensão da fisiopatologia desta doença junto com o desenvolvimento de tratamentos inovadores e melhoradas continua a ser crucial. Assim, os modelos animais são essenciais para o avanço da investigação neste domínio.

Existem diversos modelos utilizados para o estudo desta desordem (<em> por exemplo, teste de preferência sacarose, teste de suspensão pela cauda) com o teste de natação forçada (FST, também conhecido como teste de Porsolt após o desenvolvedor deste modelo 7,8), sendo um dos ensaios mais comumente utilizados 7,9-12.

Durante a FST um animal é colocado num recipiente cheio com água do qual não pode escapar. O animal vai primeiro tentar escapar, mas, eventualmente, vai expor a imobilidade (ou seja, flutuando com a ausência de qualquer movimento, exceto se forem necessários para manter o nariz fora da água). O FST é um modelo muito popular em investigação animal para uma série de razões. Primeiro, ela envolve a exposição dos animais ao stress, que se mostrou ter um papel na tendência para a depressão maior 12-14. Além disso depressão é muitas vezes visto como uma falta de habilidade para lidar com o estresse 15-17. Em segundo lugar, o tratamento farmacológico com antidepressivos antes do teste foi mostrado para reduzir a imobilidade no TNF <sup> 18-23. Por conseguinte, é muitas vezes utilizado como um ensaio de rastreio de novos compostos com propriedades antidepressivas potenciais 15-17,24. Além disso, o FST foi mostrado para compartilhar alguns dos fatores que são influenciados ou alterados por depressão em seres humanos, tais como mudanças no consumo de alimentos, alterações do sono e anedonia 15-17,24 droga retirada induzida. Esta é também a razão pela qual este teste é por vezes utilizado para avaliar o comportamento depressivo-como em camundongos mutantes, com aumento ou diminuição da imobilidade basal (em comparação com 'do tipo selvagem' ratos) 25,26.

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Protocol

NOTA: Todos os protocolos experimentais foram aprovados pelo Comitê Internacional para Cuidados e Uso de Animais em Israel. Foram feitos todos os esforços para minimizar o número de animais utilizados e seu sofrimento.

1. Preparação para o teste de natação forçada

  1. Use duas salas adjacentes. Usar um quarto como uma "sala de espera" para manter os animais antes do teste comportamental, e o outro para a realização do procedimento.
  2. Preparar os recipientes de vidro cilíndrico transparente (o única restrição que o número de recipientes é o espaço disponível) medindo 50 cm de altura e um diâmetro de 20 cm.
    Nota: É possível executar vários animais ao mesmo tempo na mesma sala. Se assim for, separe os recipientes de um outro usando uma tela escura para que os animais não vão ver uns aos outros durante o procedimento.
  3. Prepare a câmara (s) de vídeo na frente dos recipientes, de modo que cada câmara percebe um ou mais recipientes de uma maneira que wmal permitem a observação clara do comportamento dos animais, mais tarde, durante a exibição do filme.
  4. Prepare gaiolas secagem limpas, lâmpadas de calor e almofadas de calor para os animais que tenham concluído o procedimento para evitar a hipotermia. Verifique se o fundo da gaiola tem papel mata-borrão e alterá-lo quando estiver molhada. Não coloque as gaiolas na sala de testes.
    NOTA: Certifique-se de não misturar animais de gaiolas diferentes, enquanto eles estão ficando nas gaiolas de secagem transitórios.

2. manejo dos animais antes do teste

  1. Animais da casa em um quarto com ciclo claro / escuro de 12 horas de luz.
  2. Durante os dias do procedimento experimental dar os animais o livre acesso a comida e água, excepto durante o tempo específico de permanência no centro do procedimento.
  3. Quando usando ratos, manipulação dos animais durante cerca de 2 min diariamente, 5 dias antes do início do procedimento experimental.

3. Processo de Formação

Oprocedimento é realizado de forma diferente para ratos e ratinhos.

NOTA: Para ambos os camundongos e ratos, observar os animais enquanto eles estão na água em todos os momentos. No caso de um animal aparece em perigo grave (por exemplo, muito cansado, não pode ficar até float) remover o animal da água e excluí-la do experimento.

  1. Para camundongos - Há uma sessão 6 min longo, dividido em pré-teste (o 2 primeiro min) e teste (o último 4 min).
    1. Para os ratinhos a obter aclimatados ao ambiente de teste, o transporte dos animais nas suas gaiolas pelo menos 30 minutos antes do teste comportamental da sala de espera.
    2. Encher os cilindros com água da torneira a 25 ° C e ajustar a profundidade da água de acordo com o tamanho do rato ", de modo que não se pode tocar no fundo do recipiente com as suas pernas traseiras.
    3. Marcar o cilindro com o número de animais, para efeitos de identificação do animal, mais tarde, durante a visualização da metragem.
    4. Ligue a câmera de vídeo / s e, em seguida, colocar cada rato no recipiente cilindro cheio de água durante 6 min.
    5. Após 6 min ter decorrido, desligue a câmera / s, retire o mouse a partir do recipiente e colocá-lo na gaiola secagem transitória com a lâmpada de calor acima dela ea almofada de calor sob ele. Os ratos devem ser cuidadosamente monitorizados continuamente, e enquanto se recuperava nesta jaula. Para este efeito, é possível colocar um termómetro ao nível dos ratinhos para garantir que a temperatura no recinto não exceda 37 ° C. Além disso, colocar a gaiola de modo a que nem toda ela cai sob a lâmpada ou sobre a almofada; isso permite que o mouse para mover-se para uma área mais fria, se desejar.
    6. Troque a água depois de cada sessão, para evitar qualquer influência sobre a próxima mouse.
  2. Para os ratos - Há 2 sessões, 24 horas de intervalo. A primeira sessão é a fase de pré-teste (15 min) e a segunda sessão é a fase de teste (5 min).
    1. A fim de que os ratos para se adapte às condições detestando ambiente, transportar os animais em suas gaiolas, pelo menos, 30 min antes do teste comportamental para a sala de espera.
    2. Encher os cilindros com água da torneira a 23 ± 1 ° C e ajustar a profundidade da água de acordo com o tamanho do rato, de modo a que ele não pode tocar no fundo do recipiente com as suas pernas traseiras.
    3. Marcar o cilindro com o número de animais, para efeitos de identificação do animal, mais tarde, durante a visualização da metragem.
    4. Coloque cada rato no recipiente cilindro cheio de água durante 15 min.
    5. Após 15 min de terem decorrido remover o rato a partir do recipiente e coloca-se na gaiola de secagem transiente com a lâmpada de calor acima dela e a almofada de calor sob ele. O rato deve ser de perto e continuamente monitorados enquanto se recuperava nesta jaula. Para este efeito, é possível colocar um termómetro ao nível do rato para se certificar de que a temperatura no recinto não exceda 37 ° C. Além disso, colocar a gaiola de modo a que nem toda ela falls sob a lâmpada ou sobre a almofada; isso permite que o rato para mover-se para uma área mais fria, se desejar.
    6. Troque a água depois de cada sessão, para evitar qualquer influência sobre o próximo rato.
      NOTA: Este é o fim da fase de pré-teste.
    7. Vinte e quatro horas mais tarde, a fim de que os ratos para obter aclimatados ao ambiente de teste, o transporte dos animais nas suas gaiolas pelo menos 30 minutos antes do teste comportamental da sala de espera.
    8. Encher os cilindros com água da torneira a 23 ± 1 ° C e ajustar a profundidade da água de acordo com o tamanho do rato, de modo a que ele não pode tocar no fundo do recipiente com as suas pernas traseiras.
    9. Marcar o cilindro com o número de animais, para efeitos de identificação do animal, mais tarde, durante a visualização da metragem.
    10. Ligue a câmera de vídeo / s e, em seguida, coloque o rato no recipiente cilindro cheio de água durante 5 minutos. Certifique-se de que cada rato é testado no mesmo recipiente e posição na sala como no dia anterior. Após 5 min ter decorrido ligar a câmera / s, retire o rato a partir do recipiente e colocá-lo na gaiola secagem transitória com a lâmpada de calor acima dela ea almofada de calor sob ele. O rato deve ser de perto e continuamente monitorados enquanto se recuperava nesta jaula. Para este efeito, é possível colocar um termómetro ao nível do rato para se certificar de que a temperatura no recinto não exceda 37 ° C. Além disso, colocar a gaiola de modo a que nem toda ela cai sob a lâmpada ou sobre a almofada; isso permite que o rato para mover-se para uma área mais fria, se desejar.
    11. Troque a água depois de cada sessão, para evitar qualquer influência sobre o próximo rato.
      NOTA: Este é o fim da fase de testes.

4. A Codificação Comportamental

Para ratos, codificar o último 4 min definida como a fase de teste. Para os ratos, codificar a 5 min da etapa de teste.

  1. Código da duração do tempo gasto como "Immobile" se o mouse está flutuandocom a ausência de qualquer movimento excepto as necessárias para manter o nariz acima da água.
  2. Código da duração do tempo gasto como "Lutando / escalada" se movimentos rápidos dos membros anteriores são observados de modo que as patas dianteiras quebrar a superfície da água.
  3. Código da duração do tempo gasto como "Piscina" Se o movimento dos membros anteriores ou pélvicos em uma forma de remo é observado.
    NOTA: É possível utilizar uma forma alternativa de codificar estes comportamentos, este inclui um método de amostragem de tempo. Classifique o natação, lutando ou imobilidade, como a freqüência dos episódios em 5 seg intervalos durante a sessão de teste.

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Representative Results

Os seguintes resultados são baseados em dados não publicados do nosso laboratório. Neste experimento, os ratos do sexo feminino adulto ICR foram testados após 3 semanas de tratamento com o inibidor da recaptação da serotonina (ISRS) escitalopram ou novo tratamento anti-depressivo e anti-ansiedade herbal (NHT) (para mais informações sobre o tratamento à base de plantas, ver 12 , 27,28). One-way ANOVA revelou que o tratamento reduziu comportamento depressivo-like no FST [F (2,58) = 4,88, p <0,05]. Análise Dunnet unilateral revelou que o tratamento com qualquer escitalopram ou a NHT reduzida comportamento depressivo-like no FST (ver Fig. 1A para comparações post hoc). O tratamento também aumentou o comportamento de luta no FST [F (2,58) = 4,36, p <0,05]. Unilateral análise Dunnet revelou que o tratamento com escitalopram aumentou lutando comportamento no FST (ver Figura 1B para comparações post hoc). O tratamento não teve efeito sobre a natação behavior [F (2,58) = 2,89, p> 0,05, Figura 1C].

Figura 1
Figura 1A: resultados representativos dos efeitos do tratamento de NHT e escitalopram (3 semanas) sobre o tempo de imobilidade no TNF (N: NHT = 19, = 19 escitalopram, controlo = 21). * P <0,05, ** p <0,005.

Figura 2
Figura 1B: resultados representativos dos efeitos do tratamento de NHT e escitalopram (3 semanas) em vez lutando no FST. (N: NHT = 19, = 19 escitalopram, controlo = 21) * p <0,05, ** p <0,005 .

Figura 3
Figura 1C: Representative resultados dos efeitos do tratamento de NHT e escitalopram (3 semanas) em vez de natação no FST (N: NHT = 19, = 19 escitalopram, controlo = 21).

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Discussion

O FST é usado para monitorar o comportamento depressivo-like e baseia-se no pressuposto de que a imobilidade reflecte uma medida de desespero comportamental 3. As principais vantagens deste processo residem na sua operação relativamente fácil e resultados rápidos. Além disso, sua sensibilidade para uma ampla gama de medicamentos antidepressivos que faz com que seja um teste de rastreio adequado é uma das características mais importantes que levam à sua alta validade preditiva 29. Importante, este teste também pode diferenciar entre drogas que não são destinadas para o tratamento de depressão, tais como as benzodiazepinas, que foram mostrados para possuir efeitos anti-ansiedade 3,30. Outro exemplo do valor do FST no estudo de depressão, o que também contribui para a sua validade de face, é o facto de os modelos de predisposição para a depressão foram encontrados para influenciar o comportamento de imobilidade. Por exemplo, a sua utilização como um marcador de comportamento depressivo como na investigação genética. Modelos animais genéticosde depressão foram criação com sucesso roedores na base da sua imobilidade no TNF de 32, sugerindo que a imobilidade é determinada por uma característica hereditária, apesar de algumas estirpes demonstraram inata elevada imobilidade no TNF 33,34. Além disso, é importante mencionar que os modelos genéticos que não são baseados no desempenho no FST também foram encontrados para ser bem sucedido no fornecimento de modelos válidos para estudar o comportamento depressivo-like 35,36. Para além da investigação genética, o comportamento de imobilidade no TNF tem sido mostrado para ser influenciado em vários modelos animais, que são ligados com predisposição para a depressão, tais como a exposição precoce de salientar 37,38, 39,40 e diabetes clínica aguda retirada de drogas 41.

Apesar de seu apelo, reservas quanto a sua validade de construto que lançam dúvidas sobre ele ser um modelo para a depressão também foram levantadas. Por exemplo, a questão da AUGM crônicaentação é problemático neste teste porque na vida real pacientes precisam ser tratados durante pelo menos várias semanas antes de experimentar qualquer alívio de seus sintomas 42-44. Isso levanta a questão de saber se a imobilidade no FST e share depressão as mesmas mudanças adaptativas a longo prazo no circuito neuronal que fundamentam os efeitos dos antidepressivos em humanos. Com isso dito, é importante mencionar que vários estudos recentes têm mostrado efeitos dos antidepressivos neste teste após o tratamento crônico com doses muito mais baixas do que aquelas necessárias para induzir efeitos após o aumento agudo 24,45. Outra questão muito discutida é o significado preciso do comportamento de imobilidade como uma medida que reflete os sintomas da depressão 18,25. É importante notar que a imobilidade nestes ensaios parece ser o resultado de uma incapacidade ou relutância em manter o esforço em vez de uma hipoactividade generalizada. Isto é de importância especial devido ao factopacientes que sofrem de depressão apresentam deficiências psicomotoras, especialmente nos testes que exigem a duração do esforço 46. Os comportamentos ativos neste modelo (ou seja, lutando e natação) poderia potencialmente levar a escapar e, como resultado diminuir o estresse, enquanto que o comportamento passivo (ie imobilidade) pode preservar energia enquanto espera por uma possível fuga. A escolha do animal de comportamento varia e depende de inúmeros fatores (por exemplo, pré-exposição, o status de energia, tratamento, etc.). SSRIs têm mostrado a adiar a transição de ativo para estratégias de enfrentamento passivas, enquanto factores que foram encontrados associados com a depressão acelerar essa transição de 18 anos. Além disso, poucas foram levantadas questões sobre a imobilidade como um processo aprendido, o que significa que o animal pode saber que a melhor solução seria a de ser passivo e esperar para ser removida a partir da água, o que tem sido descrito como imobilidade aprendido 47-49. However, pode-se afirmar que este ponto de vista leva a uma perspectiva antropomórfica deste modelo. Além disso, a correlação negativa entre tempo de imobilidade duração e hormônios de estresse não foi encontrado 50,51. Além disso, os ISRSs foram encontrados para reduzir imobilidade numa única sessão de teste após a administração crónica em ratos 52 ou até mesmo após administração aguda em ratinhos 29, sugerindo que, quando estão em causa SSRIs aprendido imobilidade não parecem desempenhar um papel.

Outra noção importante é o papel dos comportamentos ativos durante o FST. Embora a imobilidade é o comportamento que são geralmente apresentadas em artigos, as outras duas medidas também têm mostrado ser significativo. Especificamente, os antidepressivos que aumentam a neurotransmissão serotoninérgica levou a maiores tempos de natação, enquanto que aqueles que foram encontradas para aumentar a neurotransmissão catacholaminergic levou a mais durações 18 lutando. Isso pode nos ajudar a differentiate os mecanismos neuroquímicos subjacentes a este comportamento em diferentes experimentos. Isto foi observado principalmente em ratos 53-56 e pode ser a causa de que no nosso exposição resultados para o escitalopram SSRI resultou no aumento da lutando mas não o comportamento de natação.

Além disso, devido ao facto de alguns antidepressivos são conhecidos para reduzir a actividade locomotora 18 e também que as drogas tais como estimulantes psicomotores foram encontrados para reduzir a imobilidade no TNF 18,20,31 mas não são eficazes para tratar a depressão, é recomendável preformar provas de atividade locomotora, além do FST para descartar que o nível de atividade basal não é o fator determinante para este modelo. Além disso, devido à aversão do FST, é importante levar em conta as possíveis influências que possa ter sobre a estrutura / função cerebral se análises cerebrais devem ser realizados após este procedimento. Além disso, quando uma série de pré-formação behavioral testes, se os outros paradigmas não são considerados estressante, recomenda-se que a FST será o último ensaio que é realizado.

Por último, apesar de, no passado, a pontuação neste procedimento foi submetido a possibilidade de viés pelo experimentador, está se tornando cada vez mais comum o uso de software designado que elimina esta desvantagem 12,57,58.

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Materials

Name Company Catalog Number Comments
Computer Dell Intel® Core™ i3-2120 cpu @ 3.30 GHz, 4 GB ram
Camera VIDO AU-CB422 B/W CCD CAMERA 
http://www.vido-europe.com/products_detail.asp?id=33&pcategory=2
Coding software Biobserve FST Analysis
http://www.biobserve.com/products/fst/index.html
Heating lamp Ikea AA-19025-3 ESPRESSIVIO 400.504.46 - 20W G4 Bulb 
http://www.ikea.com/ms/en_US/customer_service/assembly/E/E00050467.pdf
Heating pillow Sachs EF-188B 38*38cm Heating pillow
http://www.sachs.co.il/eng/lego_tree.php?instance_id=21&actions=show&id=
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