Hochstereoselektive Synthese von 1,6-Ketoester durch Ionische Flüssigkeiten vermittelte: Ein Dreikomponentenreaktion zur raschen Zugang zu einer neuen Klasse von niedermolekularen Gelbildner

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Sundén, H., Ta, L., Axelsson, A. Highly Stereoselective Synthesis of 1,6-Ketoesters Mediated by Ionic Liquids: A Three-component Reaction Enabling Rapid Access to a New Class of Low Molecular Weight Gelators. J. Vis. Exp. (105), e53213, doi:10.3791/53213 (2015).

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Abstract

Introduction

TOC 1

(Oben) Drei-Komponenten-Synthese von 1,6-Ketoestern: eine neue Klasse von Gewichts Gelatoren niedrigem Molekulargewicht.

Ionische Flüssigkeiten (ILs) eine hohe Stabilität, geringe Volatilität, nicht-entflammbar und daher als sicher Reaktionsmedien und ideale Lösungsmittel für Recycling gemacht Aufmerksamkeit. 1-3 Dialkyl imidazoliums sind eine bestimmte Art von ionischen Flüssigkeiten, die, in der Gegenwart einer Base kann deprotoniert, um ein N-heterocyclisches Carben (NHC). 4 Auf dem Gebiet der Organokatalyse übertragen werden, NHCs, die unter verschiedenen Reaktionswegen, haben eine weit verbreitete Nutzung in einer breiten Palette von generischen Reaktionen gefunden. 5-11

Trotz dieser, die Verbindung zwischen ILs und CC-Bindung forming NHC-Katalyse ist relativ unerforscht. Dennoch NHC von ILs abgeleitet wurde berichtet, dass CC-Bindung bildenden Reaktionen wie der Benzoinkondensation und die Stetter-Reaktion katalysieren. 12-22 beispielsweise Davis et al. Haben gezeigt, dass IL aus N-Alkyl Thiazoliumgruppen abgeleitet dienen als Präkatalysatoren in der Bildung Benzoin aus Benzaldehyd. 12

In jüngerer Zeit, Chen et al erweitert dieses Konzept unter Verwendung eines Imidazolium basierend IL, 1-Ethyl-3-methyl-imidazolium-acetat (EMIMAc), um die Benzoinkondensation von 5-Hydroxymethylfurfural (HMF) durch, um zu generieren 5,5 '-di (hydroxymethyl) Furoin (DHMF). 23 Da ILs sind kommerziell erhältlich und bieten eine kostengünstige Möglichkeit der Erzeugung von NHCs, waren wir an die Untersuchung, was andere Arten von Reaktionen ILs durchführen könnte. Zu diesem Zweck haben wir festgestellt, daß Dialkylcarbonate imidazoliums könnte effizient wie Präkatalysatoren in der formalen Konjugat additi verwendet werdenon von ungesättigten Aldehyden Chalkone (Abbildung 1), was 1,6-Ketoester. Die effizienteste IL, EMIMAc, fördert eine hoch stereoselektive Reaktion von Zimtaldehyd und Chalkon. Die Umsetzung erfolgt mit hoher Präferenz für das anti-Diastereomer und die 1,6-Ketoester in Ausbeuten bis zu 92% isoliert werden. 24,25,26

Abbildung 1
Abbildung 1: IL-vermittelte dreikomponentigen, stereoselektive Addition von Zimtaldehyd zu Chalkon.

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Protocol

1. Gramm-Maßstab Synthese von Methyl-6-oxo-3,4,6-triphenylhexanoate

  1. Trocken 1-Ethyl-3-methyl-imidazolium-acetat (EMIMAc) in einem Rundkolben am Rotationsverdampfer bei 10 mbar, 40 ° C für 1 Stunde.
  2. Hinzufügen von 2,1 g Trocken EMIMAc und 1,0 g 1,3-Diphenyl-2-propen-1-on Zu einer 100 ml-Rundkolben mit einem Magnetrührer ausgestattet war.
  3. Hinzufügen 2,019 ml Methanol und 2,3 g Zimtaldehyd in den Kolben.
  4. Bei Raumtemperatur (22 ° C) auflösen des Gemisches in 60 ml Dichlormethan unter Rühren für 1 min.
  5. Anschließend fügen 0,37 ml 1,8-Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-en (DBU) zu dem gerührten Gemisch (Schritt 1.4) und der Rundkolben begrenzen.
  6. Zugegeben und mit einem Magnetrührer bei einer Drehzahl von 500 Umdrehungen pro Minute bei Raumtemperatur (22 ° C).
  7. Überprüfen Beendigung der Reaktion mit 1 H-NMR. 24 Suchen Sie nach Verschwinden der Doppelbindung des Chalcon in der 7,8 ppm-Bereich.
  8. Wenn die Reaktion erreicht hat Abschluss Die flüchtigen Bestandteile werden am Rotationsverdampfer bei 10 mbar, 20 ° C für 15 min.
  9. 50 ml Methanol zu dem Rückstand, um die EMIMAc durch Rühren mit einem magnetischen Rührstab aufzulösen.
  10. Entfernen der Feststoffe von den Wänden des Kolbens durch Rühren heftig mit einem Magnetrührer bei einer Drehzahl von 750 Upm für 30 min. Falls erforderlich, verwenden Sie einen Spachtel, um verbleibenden Feststoffe von den Wänden entfernen.
  11. Das Gemisch wird auf einer Fritte (Porengröße 3).
  12. Mit zusätzlichen 20 ml Methanol waschen. Ist eine Wiederverwertung des EMIMAc gewünscht verdampfe das methanolische Filtrat. (Schritt 2.1).
  13. Noch auf der Fritte, sanft teilen den Filterkuchen (aus Schritt 1.11) in kleinere Stücke mit einem Spatel und übertragen die Feststoffe über einen Pulvertrichter in eine vorgewogene Rundkolben gegeben und die Feststoffe unter Vakuum filtriert.
  14. Wiegen Sie die Kolben und die Berechnung der Ausbeute.
  15. Analysieren Sie das Produkt durch 1 H-NMR (Schritt 1.7). Vergleichen mit berichteten Spektren. 24
title "> 2. Recycling von EMIMAc

  1. Entfernen der flüchtigen Stoffe aus der methanolischen Mischung (aus Schritt 1.12) unter vermindertem Druck von 10 mbar, bei 40 ° C für 30 min.
  2. Analysieren Sie die erhaltene Öl durch 1 H-NMR und 13 C-NMR, um zu überprüfen, dass EMIMAc vorhanden ist. 24
  3. Verwenden Sie das recycelte EMIMAc ab Schritt 1.2.

3. Die Gelierung

  1. Herstellung einer Stammlösung
    1. 200 mg Methyl-6-oxo-3,4,6-triphenylhexanoate (das Produkt von Schritt 1.15), und einem magnetischen Rührstab in ein Fläschchen. 2,0 ml Dichlormethan, um die Ketoester aufzulösen. Rühren bis alles gelöst ist.
  2. Gelierung
    1. 50 ml Heptan in einen 500 ml Becher. 1,5 ml der Stammlösung zu dem Heptan. Rühren Sie schnell auf eine ausreichende Durchmischung zu gewährleisten und stehen lassen, ohne Rühren bei Raumtemperatur, bis Gelierung auftritt.

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Representative Results

Wie oben beispielhaft, EMIMAc dienen als Präkatalysator in der formalen konjugierte Addition von α, β-ungesättigten Aldehyd zu Chalkone. Andere im Handel erhältliche imidazolium IFs wie 1-Ethyl-3-methylimidazolium Chlorid (EMIMCl) und 1-Butyl-3-methylimidazolium Chlorid (BMIMCl) wurden ebenfalls untersucht, jedoch sind diese Reaktionen geringere Ausbeuten anzeigt, dass das Acetatanion sein kann gangen 27,28 * wichtig für die Reaktivität (Tabelle 1, 1-3).

* Die Rolle des Anions in dieser Reaktion ist im Moment unklar. Für Studien über die Rolle des Anions in NHC Katalyse siehe Referenzen 27 und 28.

Tabelle 1

Tabelle 1: Optimierung der Reaktionsbedingungen für die Synthese von 1.

A und B waren weniger effizient als EMIMAc und gab Ketoester 1 in 33% und 46% Ausbeute (Tabelle 1, Eintrag 4 und 6). Darüber hinaus, um eine effiziente Reaktion die Verwendung eines Co-Lösungsmittels erforderlich ist, wobei das Co-Lösungsmittel eine homogene Phasenreaktion von beiden Lösen des IL und Endprodukt zu erzielen. Als Co-Lösungsmittel, sofern Dichlormethan das beste Ergebnis im Hinblick auf die Reaktionsausbeute. Bemühungen um eine gutartige Lösungsmittel gefunden wurden; Methanol und Acetonitril sind auch möglich, als Co-Lösemittel, aber auf Kosten der niedrigeren Ausbeuten (Tabelle 1, 7 und 8) zu verwenden. Die Wahl der Base ist auch wichtig, ohne Zusatz von Base keine Reaktion beobachtet werden (Tabelle 1, Eintrag 9). DBU wurde festgestellt, dass die optimale Basis (Tabelle 1, Eintrag 1), aber kohlen Basen wurden auch tragfähige geben vollständige Umwandlung innerhalb von 1,5 Stunden, aber mit einem höheren Grad of Nebenproduktbildung (Tabelle 1, 11, 72% Ausbeute). Milder Basen wie Triethylamin gab nur Spurenmengen von Produkt (Tabelle 1, Eintrag 10). Weiterhin können die einzelnen Komponenten des IL-vermittelten Dreikomponentenreaktion kann variiert werden, um verschiedene funktionelle Gruppen an den Ketoester Gerüst einzuführen. Chalkone mit elektronenspendenden Gruppen und Halogensubstituenten sind gut verträglich und fahren in hoher dr und guten Ausbeuten (Abbildung 2, Einträge 2-10). Zum Beispiel Ketoester 6 die mit einem Brom-Substituenten an dem aromatischen Ring, eine bequeme Gerüst für Kreuzkupplungschemie, kann in 75% Ausbeute isoliert werden. Das α, β-ungesättigten Aldehyd kann auch verändert werden, so dass die Einführung einer Chlor-, Methyl- und Methoxy-Gruppe an der Hauptkette Ketoester ohne Beeinträchtigung der Selektivität oder Ausbeute (Abbildung 2, Einträge 11-13). Außerdem werden verschiedene primäre Alkohole, wie Ethanol und Benzylalkohol ein lso eingeführt (Abbildung 2, Einträge 14 und 15) werden.

Figur 2
Abb. 2: (. 2,5 Äquiv) Reaktion Umfang der formalen konjugierte Addition von α, β-ungesättigten Aldehyden Chalkone (a) Reaktionen bei RT, Dichlormethan, DBU (. 0,5 Äquiv), IL durchgeführt, Aldehyd (3 Äquiv.) Chalkon (1 Äquiv. 0,08 M), Alkohol (10 equiv.). (B) Ausbeuten beziehen sich auf isolierte Ausbeute nach der Reinigung. Geändert von Referenz 24.

Insbesondere die Reaktionen sind extrem stereo und nur die anti -diastereoisomer erhalten wird. Das Anti -orientierten vicinalen Diphenylethylen wurde durch Röntgenstrahl-Analyse auf die Verbindung 3 (Figur 3) ermittelt.

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Abbildung 3: ORTEP-Darstellung der Ketoester 3. Re-Print mit Genehmigung aus Lit. 24.

Wie gezeigt die reine Ketoester 1 können nach einer einfachen Aufarbeitung und Waschprotokoll erhalten werden. Die IL kann dann nach dem Abdampfen des methanolischen Lösung zurückgeführt werden. Das IL wurde bis zu fünf Mal ohne Abnahme der Reaktionsausbeute 24 zurückgeführt.

Außerdem sind die 1,6-Ketoester potente Gelbildnern in Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Hexan und Heptan (Abbildung 4). 29. Die Gelierzeit ist konzentrationsabhängig und Ketoester 1 geliert bereits bei einer Konzentration von 2 mg / ml innerhalb von 10 min. Bei höheren Konzentrationen tritt die Gelierung innerhalb einer min. Die Gelierung ist reversibel und Zugabe von Dichlormethan oder Heizung wird wieder auflösen Ketoester.

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Figur 4: Die Gelierung in Heptan (a und b) Organogel Gelbildners 1 in Heptan (5 mg / ml).. (C) Gel aus dem Becherglas entfernt.

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Discussion

Bezogen auf die anti-Konfiguration durch Röntgenanalyse -Ketoester 3 und auf der Untersuchung des Reaktionsmechanismus von Bode et al vorgeschlagenen 30 bestimmt die folgenden Reaktionspfad vorgeschlagen (Figur 5). Deprotonierung des IL erzeugt NHC Arten; das NHC reagiert mit dem ungesättigten Aldehyds der Breslow-Intermediat I. Der Breslow-Intermediat zu bilden, und die Chalcon reagieren in einer Quer Benzoin Reaktion auf Dien II bilden. Mittelstufe II durchläuft eine Oxy-Cope-Umlagerung über Bootsübergangszustand (TS), die Einstellung der Anti -orientierten Stereozentren III. Nach Tautomerisierung reagiert Acyl Azolium IV mit Methanol, um ein Produkt zu liefern und Regenerierung des Katalysators.

Figur 5
Abbildung 5: Katalysezyklus der NHC-katalysierte Addition von Chalkon zu Zimtaldehyd (R = Me, Et). Re-Drucken mit Genehmigung aus Lit. 24.

Kritischer Schritt von Bedeutung ist die Reihenfolge der Zugabe der Reagenzien. Wenn DBU nicht als letzte Reagens gegeben, die Reaktionsausbeuten sind in der Regel sehr niedrig werden kann. Es wird auch empfohlen, um die EMIMAc verdunsten vor der Verwendung, da Restmenge in EMIMAc flüchtigen vorliegende Material kann zu Nebenprodukten führen. Im Waschschritt (1.12) die großen Stücke des Produkts muss, um ausreichend reines Material zu erhalten, zerkleinert werden.

Fehlerbehebung

Die Gel-Zustand ist eine metastabile Zustand und die Gele zwangsläufig körnig Laufe der Zeit. Werden jedoch die Gele sind körnig unmittelbar nach der Bildung eine mögliche Ursache könnte sein, daß die Gelierung bei einer hohen Konzentration des Gelbildners durchgeführt wird.

Derzeit benötigen die Reaktionen mit überschüssigen Mengen EMIMAc, Aldehyd und Methanol, um die Erzielung eines hohen Umsatzes durchgeführt werden. Aus Effizienzperspektivedies ist nicht optimal, aber geringeren Beladungen von entweder Reagenzien zu einer verringerten Reaktionsausbeuten.

Die Synthese der 1,6-Ketoester ist hoch stereoselektive, geht in guten bis ausgezeichneten Ausbeuten. Darüber hinaus macht ein effizientes Waschen Protokoll einen reinen Ketoesters Endprodukt ohne die Notwendigkeit für Lösungsmittel anspruchsvollen Chromatographie. Alternative Verfahren zur selektiven Zugriff auf die hoch funktionalisierten 1,6-Ketoestern sind wesentlich aufwändiger.

Angesichts der einfachen Synthese von 1 über eine Dreikomponentenreaktion, die Methodik dargestellt bietet einen schnellen Weg, um molekulare Diversität erzeugen. Kombiniert mit der Potenz 1 als Organogelbildnern Diese Technik kann somit für eine schnelle Auswertung der 1,6-Ketoester als eine neue Klasse von LMWG verwendet werden. Das Verfahren ermöglicht die Herstellung von maßgeschneiderten Gelatoren mit wünschenswerten Eigenschaften, die den Zugang zu neuen Materialien.

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Materials

Name Company Catalog Number Comments
1-ethyl-3-methyl imidazolium acetate Aldrich 51053-100G-F Produced by BASF ≥90%, dried on a rotary evaporated before use (10 mBar, 40 °C, 1 hr)
CAS NUMBER: 143314-17-4
1,3-diphenyl-2-propen-1-one Aldrich 11970-100G 98.0%
CAS NUMBER: 94-41-7
trans-cinnamaldehyde  Aldrich C80687-25G 99%, stored under nitrogen prior to use
CAS NUMBER: 14371-10-9
1,8-Diazobicyclo[5.4.0]undec-7-ene Aldrich 139009-25G 98%
CAS NUMBER: 6674-22-2
Methanol Sigma-Aldrich 32213N-2.5L puriss. P.a., ACS reagent, reag. ISO, reag. Ph. Eur. ≥99.8% (GC)
CAS NUMBER: 67-56-1
Dichloromethane Fischer Chemical D/1852/17X Analytic reagent grade, stabilized with amylene
CAS NUMBER: 9/2/1975
n-Heptane Fischer Chemical H/0160/17X Analytic reagent grade
CAS NUMBER: 142-82-5

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References

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