שיטה כללית להערכת השפעות העמוקה גירוי המוח במתאמפטמין תוך ורידים-מנהל עצמי

1Department of Neurosurgery, Louisiana State University, 2Department of Pharmacology, Toxicology, and Neuroscience, Louisiana State University
Behavior
 

Cite this Article

Copy Citation | Download Citations

Batra, V., Guerin, G. F., Goeders, N. E., Wilden, J. A. A General Method for Evaluating Deep Brain Stimulation Effects on Intravenous Methamphetamine Self-Administration. J. Vis. Exp. (107), e53266, doi:10.3791/53266 (2016).

Please note that all translations are automatically generated.

Click here for the english version. For other languages click here.

Abstract

Introduction

מתאמפטמין הוא psychostimulant שמייצר אופוריה אינטנסיבית וממושכת עקב עלייה חדה בחד-אמינים הסינפטי, בעיקר דופמין. תלות מתאמפטמין היא בעיה בריאותית מגיפה עם 25-34,000,000 משתמשים מוערכים בעולם ולא 1,2 טיפול מוכח. יש צורך משמעותי לפיתוח אסטרטגיות טיפוליות חדשניות לתלות מתאמפטמין. גירוי העמוק של המוח (DBS) הוא הליך נוירוכירורגיים שמשתמש "קוצב לב" מוח לנרמל דפוסים הרסניים עצבי ירי המתרחשים במחלות מסוימות, כוללים מחלת פרקינסון, דיסטוניה, רעד וחיוני 3. דיווחי מקרה אדם אחרונים מצביעים על כך שדי בי יכולים להיות גם טיפול יעיל לאלכוהול ותלות בסמים, אך ראיות פרה-קליניים לגבי חומרים מעוררים (למשל., קוקאין, מתאמפטמין) מוגבלת 4-8.

גירוי מתמשך עמוק במוח, כפי שהוא currently התאמן, דורש שיתוף פעולה יוצא דופן מהמטופל ובני משפחתו / שלה. טיפול בפצע מוקפד והיגיינה אישית נדרשים על מנת להגן על חומרת קוצב לב הבסיסית, שהוא רגיש לזיהום גם בחולים שאינם משתמשים בסמים תוך ורידי עם בקטרמיה תוצאה. מעקב קבוע של מכשיר DBS הוא גם הכרחי בהתחשב בעיצוב הלולאה הפתוח של המערכת; רופאים מנוסים לשנות את ההגדרות של DBS המודרני כדי להקטין תסמיני היעד במהלך פגישות מרפאת שגרתיות 3. הפרדיגמה טיפול זה תהיה מוגבל במשתמשי קוקאין ומתאמפטמין בשל מצבי פסיכו המאתגרים שלהם. מחקרים במכרסמים כמה שחיקו הפרדיגמה מעשית זה על ידי בחינת השפעות DBS כאשר הטיפול מועבר ברציפות במהלך הליכי קוקאין מנהל עצמי בסביבת השימוש בסמים 9-11.

לא פולשני טכניקות רציפות שאינו דורשות חומרת השכינה, כמו transcranialגירוי מגנטי (TMS), עשוי להיות אפשרות טובה יותר לטיפול בהפרעות שימוש בסמי 12. TMS מועבר הלא פולשני באמצעות headcoil חיצוני כדי ליצור שדות חשמליים במוח יעד מסוים במהלך יום, טיפולים לסירוגין. ההופעה האחרונה של סליל H או "עמוק" TMS מאפשר מבני מוח עמוקים יותר להיות מגורה, בנוסף לאתרים בקליפת המוח, הרחבת השימוש הפוטנציאלי שלה 13,14. שני הטיפולים מועברים discontinuously במהלך סדרה של מפגשים בסביבה שונה מזו של שימוש בסמים ראשוני והראו הבטחה בשני ניסויים בבני אדם ומכרסמי תלות בסמים 13,15-17. החלון לטיפול בחולים תלויים מתאמפטמין צפוי להיות בתקופות של פיכחון כגון שיקום-מנדט בית משפט, לא בהילולות רחוב כשהם יכולים לחוות התנהגות אלימה או 18 לא יציבה. ככזה, מטרתו של מאמר זה היא לתאר את המסירה של גירוי החשמלי שהיא באופן זמניולהפריד מרחבית מסביבת השימוש בסמים, שקרובה יותר מה שאפשרי בבני אדם, לטיפול בהתמכרות למתאמפטמין IV.

Protocol

כל ההליכים אושרו על ידי ועדת הטיפול בבעלי חיים והשימוש LSUHSC המוסדית ובוצעו בהתאם לNIH "עקרונות של טיפול בבעלי חיים במעבדה."

1. מכרסמים הסתגלות והגבלת מזון

  1. השתמש בחולדות מבוגרות Wistar שבן 3 חודשים בתחילת הניסוי. חולדות הבית מבודד בכלובי מתכת מצוידים בזרימה למינרית יחידה ומסנן אוויר במתקן לטמפרטורה ולחות מבוקרת, מוכר-AAALAC טיפול בבעלי חיים באור 12-שעות הפוכות / מחזור כהה (מדליקה את בשעה 0600).
  2. לספק מים ואוכל מכרסם סטנדרטי בחופשיות עד משקל גוף הוא כ 380-400 גר '. בהמשך לכך, אוכל להגביל חולדות ולשמור על 85 עד 90% ממשקל גוף ההאכלה ללא במהלך המפגשים הניסיוניים כדי להקל על רכישה ותחזוקה של תגובה למתאמפטמין.
  3. ידית מכרסמים בחדר הכלוב בבית כל יום מהגעה בכל הניסוימפגשים על מנת לרשום את משקל גוף ולהתאים את הקצאת מזון יומית.
  4. ברגע שמשקלי היעד הושגו, להכין ללהשתיל כל עכברוש עם קטטר וריד צוואר השכינה כרונית ואלקטרודות מגרה תוך גולגולתי.

2. הצוואר וריד צנתור

  1. צנתר הכנה
    1. הכן אורך 13 סנטימטר של צינורות silastic עם קוטר פנימי של 0.012 x 0.025 ", ליצור סיליקון כדור 4 סנטימטר מקצה אחד של הצינור באמצעות צינורות סיליקון נוספים וelectrocautery, ולאפשר לאוויר יבש.
    2. טובלים את הקצה השני של הצינור בממס מבוסס לימון נגזר מהדרים לכמה דקות ומאפשרים להרחיב. חבר את צינורות מורחבים לכפוף צינורית מדריך נירוסטה בזווית נכונה.
    3. לעגן את הבסיס הכפוף של צינורית מדריך נירוסטה ל" כיכר 1 של רשת ביולוגית באמצעות מלט אקריליק שיניים.
    4. רוקן את הקטטר מבפנים ומבחוץ עם אתנול וwate מזוקקr. להזריק אוויר דרך צינורות לחסל טיפות נוזל שיורי. לאפשר לו להתייבש O / N.
  2. טכניקה סטרילית
    1. לבצע את כל הניתוחים בסוויטה כירורגית חיה ייעודית תוך שימוש בטכניקות ניתוחיות ספטית. לעקר מכשירים ושתלים באמצעות החיטוי ולהכין שטח סטרילי על ידי הנחת נייר עמיד למים על השולחן או מכוסה במגבת סטרילית (ים).
    2. ללבוש כפפות סטריליות ולשמור את כל מכשירים, שתלים ותחבושות על אזור סטרילי במהלך ההליך. נגב את כל מכשיר עם ספוגית אלכוהול ואחרי 20 שניות במעקר חרוז בין נהלים כאשר ניתוחים מרובים מבוצעים.
  3. הַרדָמָה
    1. Pretreat חולדות עם אטרופין (סולפט) (0.04 מ"ג / קילוגרם, מ"ר) ואחריו pentobarbital (20 - 50 מ"ג / קילוגרם, IP) כדי להשיג הרדמה.
    2. להזריק חיות עם ההשעיה פרוקאין G פניצילין סטרילי (75,000 יחידות, IM) וסוכן משכך כאבים (carprofen, 5 - 10 מ"ג / קילוגרם, sc או קטoprofen, 2 - 5 מ"ג / קילוגרם, SC) מייד לפני ניתוח כדי להקטין זיהומים וכאבים סביב ניתוח, בהתאמה.
    3. בדקו הרדמה נאותה על ידי אספקת קמצוץ הבוהן מתונה לבעלי החיים, ואם אין תגובה מתרחשת, ולאחר מכן להמשיך. החל סיכה עין בשתי העיניים.
  4. הכנת אתר כירורגי
    1. לגלח תיקון גב סנטימטר 2 x 2 על גביו של העכברוש רק אחורי לקו המחבר השכמות. לגלח תיקון 1 x 1 סנטימטר הגחון באזור הצוואר הנכון בין עצם הלסת ועצם החזה.
    2. נגב את האזורים המגולחים עם רפידות אלכוהול ואחריו פתרון בבטאדין. מניחים חולדה במגבת סטרילית ולאפשר בטאדין להתייבש לפני שימשיך.
  5. צנתר השרשה
    1. הפוך מקביל חתך לקו המחבר השכמות באזור midscapular על הגב באמצעות סכין 10-להב. השתמש hemostat להפריד את העור מרקמת חיבור הבסיסית ליצירת מטוס לרשת בסיס קטטר. להשקות את האזור עם תמיסת מלח סטרילית ולכסות עם גזה סטרילית לפני הפיכת החולדה על הגב שלה.
    2. לעשות חתך אלכסוני בין עצם הלסת תקין ועצם החזה באמצעות סכין 10-להב. השתמש hemostat להפריד את העור מרקמת חיבור הבסיסית לאתר את וריד הצוואר. הערה: וריד הצוואר מופיע לבן / כסף ומבריק, והוא גדול יותר בחולדות זכרים מאשר אצל נקבות.
    3. הנח מרית מתחת לווריד, לקשור תפר 4-0 משי בעדינות סביב החלק העליון (חלק הפרוקסימלי) של הווריד החשוף ולדחוף את הווריד חזרה לצוואר.
    4. הפרד את רקמות חיבור כדי ליצור כיס שטחי מתחת לעור צוואר inferolateral אבל מעל השריר. לדחוף נקז מעוקר מחתך הצוואר לחתך midscapular ידי נהור מאחורי הזרוע ומעלה. הפעל את הצנתר מהחלק האחורי לצוואר על ידי החדרת חוט עד מדריך נוקשה דרך הנקז מסוף הצוואר ולקטטר דיסטלי. משוךלהנחות את החוט בחזרה דרך לחתך בצוואר וקטטר דיסטלי המצורף תבוא בעקבותיו.
    5. לבודד את וריד הצוואר ממש מעל מרית ידי משיכת על התפר הפרוקסימלי הניח בעבר. השתמש במספרי כדור כדי לעשות את חתך חלקי קטן בלמעלה מהווריד.
    6. הכנס מלקחיים מעוקלים לתוך חתך הווריד כדי לפתוח אותו. שמירה על המלקחיים מלבד אבל במקום, להעביר את קצה הצנתר בין הטיפים מלקחיים ולתוך הווריד על 2 - 3 סנטימטר שבו יסתיים מחוץ לעלייה הימנית.
    7. אבטח את הצנתר על ידי קשירת תפר 4-0 משי מסביב לוריד דיסטלי. לקשור הפרוקסימלי ותפרים דיסטלי יחד בקשר "תיבה" כדי להוסיף יציבות נוספת.
    8. קטטר סומק עם מלח סטרילית heparinized ולסגת דם כדי לאשר השתלה מוצלחת. חתוך את התפרים 1 - 2 מ"מ מעל הקשרים ולתחוב את הקטטר הפרוקסימלי שנותר מתחת לעור הצוואר. לסגור עם תפר / שיטה מתאימה על פי בחירתך. אם אינו absorתפרים או סיכות bable משמשים, הם חייבים להסיר 10-14 ימים בהרדמה כללית. לכסות חתך עם משחה אנטיביוטית באמצעות מוליך קצה גפן סטרילי.
    9. לעגן את ההרכבה קטטר / צינורית מדריך / רשת דיסטלי לרקמה התת עורית בחזרה באמצעות תפרים נספגים בשתי הפינות המנוגדות של בסיס הרשת. לסגור את החתך בחזרה סביב צינורית המדריך באמצעות תפרים נקטעו,-הפוך שאינם נספגים. לכסות חתך עם משחה אנטיביוטית באמצעות מוליך קצה גפן סטרילי.
  6. טיפול לאחר ניתוח
    1. רוקן את הקטטר עם תמיסת מלח heparinized 0.9% סטרילי באמצעות מזרק 3 מ"ל ומניח את אטם לצינורית המדריך כדי למנוע סתימה.
    2. רוקן קטטר כל של חולדה על בסיס יומי כדי לשמור על פתיחות.
    3. מייד לאחר ההליך, מניח את החולדה בכלוב בבית שלה על כרית חימום בחדרי הניתוח ולבחון עד תודעה והחזרת תנועה ספונטנית.
    4. להחזיר את החולדה התאוששה לחדר המושבה ולאפשר חמש עד שבעה ימים לעבור לפני ניתוח תוך-גולגולתי. לשקול, לטפל, ולהעריך את המצב הכללי שלהם מדי יום, כולל בדיקת זיהום והערכת רמות התנהגות בעלי החיים, הופעה ופעילות.
    5. התייעץ עם וטרינר בעלי החיים המשאבים אם בכלל מתעוררות בעיות ולעקוב אחר כל משטרי טיפול מומלצים. להזריק חיות עם סוכן משכך כאבים (carprofen, 5 - 10 מ"ג / קילוגרם, sc או ketoprofen, 2 - 5 מ"ג / קילוגרם, SC) לטיפול בכאב סביב ניתוח בהתאם לצורך.

3. תוך גולגולת אלקטרודה מיקום

  1. הכנת כירורגי
    1. לבצע את כל הניתוחים בתנאים סטריליים, כמתואר בסעיף 2.2.
  2. הַרדָמָה
    1. הנח בעלי חיים בתא אינדוקציה הרדמה ולספק isoflurance זרימת גז לתא ב 1000 - 2,000 מיליליטר / דקה עם מכשיר האדים נקבעו על 5%.
    2. ברגע שבעלי החיים הוא שכיבה, להסיר מתאND מקום בחרטום על פלטפורמת ההפעלה stereotactic מרופדת. לעבור זרימת גז מתא לחרטום ולהפעיל גז עם מאדה נקבעה על 2 - 3%.
    3. התאם מאדה כנדרש כדי לשמור על נשימה יציבה ואין תגובה לגירוי במהלך ניתוח.
    4. להזריק עכברוש עם ההשעיה פרוקאין G פניצילין סטרילי (75,000 יחידות, IM) וסוכן משכך כאבים (עצירות 0.05-0.5 מ"ג / קילוגרם sc) מייד לפני הניתוח כדי להקטין זיהומים וכאבים סביב ניתוח, בהתאמה.
    5. בדקו הרדמה נאותה על ידי אספקת קמצוץ הבוהן מתונה לבעלי החיים, ואם אין תגובה מתרחשת, ולאחר מכן להמשיך. החל סיכה עין בשתי העיניים.
  3. הכנת אתר כירורגי
    1. לגלח את הראש של החולדה ומניח את החולדה בברים אוזן לשמור נייח ראשו במהלך ההליך. נגב את האזור המגולח עם רפידות אלכוהול ואחריו פתרון בבטאדין. לאפשר בטאדין להתייבש לפני שימשיך.
  4. אלקטרודה השרשה
    1. לתפוס את הקרקפת בין ומעט קדמית לאוזניים עם מלקחיים ולהשתמש במספריים לחתוך לרוחב הבסיס. manuveur זו יסיר אזור 1.5 x 1 סנטימטר של עור מעל אמצע הגולגולת.
    2. השתמש 10-להב לעשות חתך היקפי באמצעות מֵסַב הַגוּלגוֹלֶת אל הגולגולת ומלקחיים מעוקלים כדי לגרד את ולהסיר את מֵסַב הַגוּלגוֹלֶת. להשקות את האזור עם תמיסת מלח סטרילית, מורח דם ומלוח עודפים עם גזה, ולאפשר לגולגולת לייבוש כל כך לחלוטין ציוני הדרך הגרמיות, כולל גבחת, ניתן לראות בבירור.
    3. לניתוח דו-צדדי, הר שתי אלקטרודות הפלטינה-אירידיום דו קוטביות, אחד לכל בעל אלקטרודה בכל צד של פלטפורמת ההפעלה stereotactic. הזז את האלקטרודה הראשונה לעמדה ~ 1 מ"מ מעל גבחת ורשום את קואורדינטות stereotactic לקדמית, אחורי (AP) והמדיאלי-רוחב עמדות (ML), אשר יוצגו בתצוגה הדיגיטלית. לא ממש לגעת בקצה האלקטרודה לskull כי האלקטרודה לא יהיה ארוכה יותר פונקציה. חזור על תהליך זה עבור האלקטרודה אחרת.
    4. לחשב את AP הסופי וML קואורדינטות המבוסס על מבנה היעד של עניין. הזז את האלקטרודה לעמדה זו עם הקצה בדיוק מעל הגולגולת להשיג הראשוני dorsoventral (DV) לתאם בתצוגה הדיגיטלית. חשב את עומק DV הסופי המבוסס על מבנה היעד של עניין.
      הערה: nucleus accumbens הפגז היה ממוקד בדוגמא זו ניתנת מעורבותו הידועה בסמי consummatory התנהגות 8 באמצעות stereotactic הבאה מרכז ביחס לגבחת:
      AP כניסה לתאם = [דיגיטלי מוצג לתאם בגבחת] + 1.6
      כניסת ML קואורדינטות = [מוצגת דיגיטלית לתאם בגבחת] ± 2.4 לימין / שמאל
      עומק DV = [דיגיטלי מוצג לתאם במשטח גולגולת בכניסה AP / ML] - 8.5
    5. סמן את מיקום הכניסה הצפויה של כל אלקטרודה על פני השטח של הגולגולת עם ma קבועrker. לא להקפיץ או לגעת הקצה של האלקטרודה במהלך תמרון זה.
    6. השתמש בר יהלומי כדור עגול מצופה לקדוח חור 1.4 מ"מ בכל סימן. היזהר שלא לצלול דרך הגולגולת לקמרון תוך-גולגולתי עם המקדחה במהירות גבוהה. השתמש במלקחיים מעוקלים לנקב את הדורה פעם אחת הגולגולת כבר קדחה משם.
    7. השתמש בר יהלומים מצופים כדור עגול לקדוח חורי 0.7 מ"מ בארבעה מקומות נוספים מאחורי ערכי אלקטרודה למיקום של ברגים בגולגולת. השתמש במברג ידני למקום ארבעה ברגי פלדה 0.8 (קוטר) x 3.2 מ"מ (אורך) נירוסטה לגולגולת, שתיים בכל צד של קו האמצע. חוזקה לאבטח ברגים אלה עד כמחצית אורכם לתוך הגולגולת כי הם התשתית הגדולה שתחזיק את כובע הגולגולת במקום לשבועות ובחודשים הקרובים.
    8. בזהירות להכניס את האלקטרודה הראשונה דרך burrhole לתוך המוח לעומק DV מחושב על ידי סיבוב הידית שמנהלת את אופן ידני Z-לתאם שלבעל אלקטרודה. סובב את הכפתור בשיעור שווה פחות או יותר ל1/2 תור לשנייה כדי למנוע נזק מיותר לקצה האלקטרודה. ודא את קצה האלקטרודה לא נוגע בקצה הגרמי של burrhole בעת הזנת המוח.
    9. אבטח את האלקטרודה הראשונה באמצעות דבק סופר שכבות מעל burrhole והברגים האחוריים, ואחריו מלט שיניים. ברגע שמבנה זה התייבש לחלוטין, להסיר את האלקטרודה מהמחזיק בה. חזור על תהליך ההחדרה וביסוס לאלקטרודה השנייה. החל מלט שיניים ממש עד קצה העור אך אינו חופף עם העור, כי זה משחרר לטווח ארוך כובע מלט הגולגולת.
  5. טיפול לאחר ניתוח
    1. מניחים שני כובעי אבק מעל כני אלקטרודה כדי למנוע סתימה.
    2. מייד לאחר ההליך, מניח את החולדה בכלוב בבית שלה על כרית חימום בחדרי הניתוח ולבחון עד תודעה והחזרת תנועה ספונטנית.
    3. להחזיר את החולדה התאוששה החדר דואר מושבה ולאפשר חמישה ימים עד לתחילת הניסוי. לשקול, לטפל, ולהעריך את המצב הכללי של החולדות יומיות, כולל בדיקת זיהום והערכת רמות התנהגות בעלי החיים, הופעה ופעילות.
    4. התייעץ עם וטרינר בעלי החיים המשאבים אם בכלל מתעוררות בעיות ולעקוב אחר כל משטרי טיפול מומלצים. להזריק חיות עם סוכן משכך כאבים (עצירות מ"ג 0.05-1 / sc קילוגרם) לטיפול בכאב סביב ניתוח בהתאם לצורך. דימום תוך גולגולת יכול להיות נפוץ יותר עם השימוש בתרופות לא-סטרואידיות כאב (carprofen, 5 - 10 מ"ג / קילוגרם, sc או ketoprofen, 2 - 5 מ"ג / קילוגרם, sc) כל כך להשתמש עצירות perioperatively לניתוח תוך-גולגולתי.

4. מכשירים אופרנטית

  1. השתמש פלסטיק ותאי תניה אופרנטית נירוסטה בתוך מארזים מרככים-קול כדי להפעיל את הניסויים התנהגותיים.
  2. תלבושת כל מארז עם מאוורר לספק אוורור וNOI הלבןse להסוות צלילים זרים.
  3. השתמש במערכת ממשק תוכנת מחשב והתנהגות אישי לתכנת את הנהלים ולאסוף את נתוני הניסוי.
  4. כללי Set-Up
    1. לצייד כל תא ניסוי עם שני מנופי תגובה רכובים על קיר אחד של החדר עם אור גירוי הממוקם מעל כל מנוף. תייעד את אחד ממנופי המנוף "הפעיל", כך שהתוצאה היא תוצאה מתוכנת כאשר לחץ.
    2. לתכנת אור גירוי ממוקם בדיוק מעל ידית התגובה הפעילה להאיר במהלך כל פגישה אופרנטית, המציין את הזמינות של סמים.
    3. יש לי תגובה על תוצאת המנוף הפעילה במשלוח עירוי של מתאמפטמין (0.05 מ"ג / קילוגרם / עירוי ב100 μl 0.9% NaCl) על 2.8 שניות בליווי אור הבית על הקיר ממול קורה במשך 5 שניות ואור הגירוי הולך OFF לזמן קצוב של 30 שניות.
    4. רוזן תגובות על המנוף הפעיל אבל צריך אין להם conse מתוכנןquences בתקופת פסק זמן 30-sec. להשלמה, שיא תגובות על המנוף פעיל אבל הם צריכים שום השלכות צפויות.

5. תוך ורידים (IV), מנהל עצמי נוהל מתאמפטמין

  1. הכנות כלליות
    1. חולדות טען לתאים אופרנטית במהירות ובשלווה ככל האפשר כדי למזער חפצי התנהגות. צרף רצועת אביב נירוסטה לצינורית המדריך על גביו של המכרסם ומסתובב נוזל דליפת הוכחה תלויה מעל התא אופרנטית.
    2. להבטיח את השלמות של צינור חיבור ממסתובב למזרק התרופה-20 מיליליטר במשאבה מונע במנוע הממוקם מחוץ למתחם מרכך-הקול. כדי לעשות זאת, לדחוף את צינורות חיבור פלסטיק לפחות רבע של אינץ 'על הקצה מסתובב מתכת וקצה מחט מזרק תרופה עד שלא יהיה להחליק את עם משיכת מתונה. Counter-לאזן את ההרכבה מסתובב ורצועה כדי לאפשר מ 'יחסית מרוסןovement של בעלי החיים.
    3. לנהל פגישות אופרנטית בערך באותו הזמן בכל יום בימים שני עד שישי.
  2. רְכִישָׁה
    1. על מנת להקל רכישה מהירה של ממשל עצמי מתאמפטמין IV, חולדות לרוץ על מפגשים של 6 שעות ביום במשך ארבעה עד חמישה ימים ברציפות.
    2. לנהל פגישות אלה על יחס קבוע לוח זמנים FR-1 + 30 שניות של reinforcementduring שחולדות לקבל עירוי אחד מתאמפטמין IV לכל לחיצה על הידית הפעילה ואחרי פסק זמן של 30 שניות (לדוגמא, אין רמז או לתגמל השלכות להתרחש עם לחיצה של שני מנוף). הערה: גישה זו ראשונית ממושכת ו" קלה "תגרום ברוב המכריע של מכרסמים רכישת תרופה משמעותית לוקחת התנהגות בפחות או שווה לשבוע אחד (איור 3).
  3. תַחזוּקָה
    1. במהלך השבוע של אימונים השני, חולדות לרוץ על מפגשי 2-שעות יומיות הימים שני עד שישי כדי לשמור ולשפר metham IVממשל עצמי phetamine.
    2. מפגשי התנהלות בFR-1 + 30 לוח זמנים פסק זמן שניות יחס קבוע של חיזוק.
    3. לתעד יציב, אינטנסיבי להגיב כאשר המספר הכולל של מצגות מתאמפטמין על פני כל מפגש משתנה פחות מ -10% לשלושה מפגשים רצופים (איור 4) ואת המספר המצטבר של חליטות על פני 30 דקות הראשונות הוא גדול מהמספר המצטבר של חליטות ב 30 דק 'שני (איור 5). הערה: קריטריון זה מבטיח כי החולדות לפתח דפוס תרופת טעינה בתחילת הפגישה שמצביעה על התנהגות ממכרת 19 ושימוש לא פשוט מזדמן.
  4. הודעה-מושב
    1. בסוף כל מפגש, לנתק את הרצועה מהגב של המכרסמים. רוקן את הקטטר עם 0.1 מיליליטר של 0.9% תמיסת מלח המכילה 800 IU streptokinase כדי למנוע קרישי דם. הכנס אטם לכל צינורית מדריך כדי למנוע סתימה לפני החזרת rATS לכלובים בבית.
    2. בדוק את הפתיחות של הצנתרים מייד לאחר סיומו של כל מפגש ניסיוני בימי רביעי במהלך כל הניסוי.
      1. הכן מזרק 3 סמ"ק, עם מחט G 22, המכיל מי מלח bacteriostatic heparinized לבדוק patency קטטר. חבר קצה אחד של פיסת 4 עד 6 אינץ 'ארוכה של צינורות פלסטיק למחט ואת הקצה השני לתפקיד המתכת של ההרכבה קטטר-הצינורית על הגב של החיה.
      2. להשרות 0.1-0.2 מיליליטר של תמיסת מלח כדי להבטיח זרימה ברורה ולאחר מכן לצייר את בוכנת המזרק לאחור. אם קטטר הוא פטנט, הוא צריך גם הסומק בקלות ולסגת דם שיהיה גלוי בצינור. לשחרר את הבוכנה ולהחדיר עוד 0.2 מיליליטר כדי לשטוף את כל הדם בחזרה דרך קטטר.
      3. אם לא ניתן למשוך דם, ולאחר מכן להסיר את המזרק 3 סמ"ק וצינורות מתפקיד המתכת.
      4. הכן מזרק 1 סמ"ק, עם מחט G 22, המכיל נתרן methohexital, מהיר משחקהרדמה, לpatency קטטר בדיקה נוסף. חבר קצה אחד של פיסת 4 עד 6 אינץ 'ארוכה של צינורות פלסטיק למחט ואת הקצה השני לתפקיד המתכת של ההרכבה קטטר-הצינורית על הגב של החיה.
      5. להחדיר 1.5 מ"ג ובמהירות להסיר את מזרק 1 סמ"ק וצינורות מתפקיד המתכת על הגב של החיה. חבר מחדש את מזרק 3 סמ"ק מלא מלוח bacteriostatic heparinized ולהחדיר 0.1-0.2 מיליליטר. אם בעל החיים מאבדים את טונוס שרירים בתוך 3 שניות, ולאחר מכן את הצנתר הוא פטנט ופונקציונלי.
  5. ראה קובץ נוסף "נפוצים החסרונות" לסעיף מלכודות המתייחס לתופעות לוואי למתאמפטמין, כישלון לרכוש ממשל עצמי מתאמפטמין, וקושי חילוץ חולדה.

מכשירי גירוי 6. מוח

  1. השתמש 10 עד 12 תיבות plexi זכוכית (12 x 18 x 18 ב) (wxhxd) כדי להפעיל את הניסויים די בי. לכסות כל תיבה בצד החיצוני עם אטום נוקשהנייר שמכסה את הגב וצדדים של התיבה כדי למנוע את החולדות מצפייה או אינטראקציה אחד עם השני. השאר את הלוח הקדמי ברור שנחשף עד הבוחן יכול להציג את בעלי החיים במהלך מפגשי הגירוי.
  2. מכסה את החלק העליון של התיבות עם פנל חדיר למחצה שמונע את החולדות לברוח תוך מתן אפשרות לזרימת אוויר. השתמש בלוח זה כדי לתמוך במרכזיות שנמצאות מעל כל תיבה כדי להקל על החיבור החשמלי בין מערכת גירוי כובע ראש המכרסמים ו.
  3. השתמש במערכת גירוי שיכול לספק זרם קבוע לבעלי חיים בו זמנית מספר רב של הניסויים די בי. השתמשו במערכת שמורכבת מממשק מעבד / תקשורת אותות דיגיטליים לתכנות למשתמש, ממריץ, סוללה ממריץ, תיבת מפצל ערוץ, והתוכנה הנלווית (ראו גיליון חומרים).
  4. להשתמש בכבלים מותאמים אישית באורך להתחבר יציאות הערוץ של ממריץ לכן האלקטרוני מעולה של כל commutatאוֹ. הערה: האורך הדרוש יהיה תלוי במעבדה הפרטית. כבלים אלה הם מחוץ לאזור בעלי החיים ולא צריכים להיות מכוסה באביב נירוסטה.
  5. חבר את הכן האלקטרוני הנחות של מחלף לכן האלקטרודה המושתל בכובע לראשו של המכרסם באמצעות 16-בכבלים מכוסים אביב נירוסטה. ודא שהכבלים ארוכים מספיק כדי לאפשר תנועה חופשית לכל אזור של המתחם ללא מתח משמעותי בכובע הראש. הערה: כבל שמסתיים בערך שבו הראש של העכברוש יהיה כאשר עומדים על כל ארבע הרגליים הוא בדרך כלל מספיק.
  6. תכנות גירוי המוח
    1. השתמש בתוכנת מחשב ותכנות אישית לתכנת את הפרמטרים גירוי (למשל, צורת גל, תדירות, רוחב דופק, עיכוב בין גירוי, משרעת נוכחית) ולאסוף את נתוני הניסוי.
    2. שימוש בשפת תכנות ויזואלי, לציין שמתפקד כל מכשיר יבצע לפגוש ההתנסותנקודות קצה נפשיות ושנתונים יאוחסנו ו / או צפויים לצפייה בזמן אמת. פקודות שמפעילות פרויקט המסוים הזה הם הפגינו באיור 1.
    3. ציין את התדירות הרצויה, רוחב דופק, ומשרעת ללוח החזותי השליטה (איור 2) לפני תחילת הניסוי. פרמטרים אופייניים לגירוי בתדר גבוה בחולדות דומים לאלה המשמשים בגירוי מוח קליני בבני אדם עמוק: תדר של 130 הרץ to180, רוחב דופק של 60 עד 90 אלפיות שניים, ומשרעת הנוכחית של 100-250 מיקרו-אמפר 4,8-10. הערה: נוכחית נמוך משמש במכרסמים בשל גודלו המופחת בהשוואה לקופים.

7. עמוק גירוי מוח נוהל

  1. כדי לטעון חולדות לתוך קופסות, חבר את כבל אביב הנירוסטה מהמחלף לכל הדום אלקטרודה בכובע הראש. בדוק את העכבה של כל אלקטרודה על ידי הפעלת 5 מיקרו-אמפר זרם בתדרשל 1000 הרץ למשך 2 שניות.
    1. אם העכבה היא שווה או פחות מ 125 kOhm, ולאחר מכן להמשיך עם הניסוי כי האלקטרודה היא מסוגלת לספק גירוי טיפולי. אם העכבה היא גדול יותר מאשר 125 kOhm, שקול להסיר את החיה מהניסוי כי העמידות הגבוהה של האלקטרודה עשויה לחתוך הנוכחית לרמות שעלולים להיות תת-טיפוליות.
  2. הפעל את החולדות באמצעות מפגשים מדומים אחד או שתיים להתרגלות שבמהלכו הם יהיו מחוברים לכבל אלקטרודה (ים), אך לא קיבל כל טיפול פעיל. בדיקת מוק תבטל כל תופעות התנהגותיות שאינם ספציפיות. מייד לאחר כל פגישה מדומה, להעביר את החולדות לתיבות אופרנטית למושב 2-שעה היומית של ממשל עצמי מתאמפטמין IV.
  3. חולדות Counter-מאזן לשתי קבוצות, פעיל-גירוי ומחזור דמה-גירוי, כך שצריכת הסמים הבסיס היא לא שונה באופן משמעותי בין קבוצות.
  4. בצע הפעלת DBS יומיתים על העוקבה המכרסמים במשך 5 ימים שבמהלכו הם מקבלים או גירוי חשמלי במוח פעיל או לא גירוי למשך 3 שעות בהתאם למשימת הקבוצה שלהם. מייד לאחר כל פגישת DBS, חולדות תחבורה לתיבות אופרנטית למושב 2-שעה היומית של ממשל עצמי מתאמפטמין IV.
    1. תצפיות על בעלי חיים בזהירות בלפחות חלק מכל מפגש DBS לוודא הגירוי אינו גורם שינויים ברורים בהתנהגות בעלי חיים. אם כל התנהגויות חריגות מתרחשות במהלך / לאחר גירוי, דואג לתעד את התצפיות הללו. הערה: המחברים לא שמתו לב לשינויים התנהגותיים משמעותיים או שינויים בצריכת מזון / מים במהלך הניסוי המתואר במאמר זה.
  5. לשנות את אורכו של טיפול DBS, הפרמטרים החשמליים, ואת הזמן בין פגישת DBS וההפעלה אופרנטית כנדרש בהתאם להשערה.

Representative Results

בעקבות מיקום של קטטר וריד צוואר IV ואלקטרודות תוך-גולגולתי DBS, מכרסמים ניתן הצלחה מאומן מתאמפטמין IV ניהול 'עצמי לאחר תקופת החלמה קצרה. איור 3 מראה כי החולדות ירכשו ולהסלים ממשל עצמי מתאמפטמין לאחר 2 ימים ארוכה-גישה ל תרופה עם ממוצע של 168 ± 12 חליטות בכל הפעלה ביום 4.

לאחר מכן חולדות עברו ללוח זמני 2-שעה יומית של הכשרה אופרנטית משתי סיבות: 1) כדי למנוע רעילות מתאמפטמין ושינויי התנהגות חמורות עם גישה מתמדת, מתמשכת ו- 2) להקים שיעור יציב יחסית להגיב כי ניתן להשפיע על ידי שונים התערבויות טיפוליות. איור 4 מראה כי המספר הממוצע של חליטות הכוללת להפעלת גישה קצרה במהלך השבוע השני הוא 75 ± 8 ובאופן כללי משתנה בפחות מ -10% היום-יום. איור 5 מראה כי devel חולדותאופ מוטיבציה מוגברת לקחת סמים כפי שמוצג על ידי הופעתה של דפוס "מול-טעינה" של הצריכה ביום 6 של הכשרה בהשוואה ליום 1. ברגע שזה מתפתח, ההשפעה מתמשכת במידה רבה על מפגשים שלאחר מכן (מידע לא מוצג) .

איור 6 מראה כי DBS דו-צדדי נמסר בסביבה שאינה תרופתית הביא לירידה ניכרת של ממשל עצמי מתאמפטמין IV אופרנטית בשלושה מתוך חמישה ימים בהשוואה לקבוצת דמה מגורה. Nucleus accumbens פגז היה ממוקד נתון מעורבותו הידועה בסמי consummatory התנהגות 8 באמצעות stereotactic הבאה מרכז ביחס לגבחת (AP + 1.6, DV - 8.5, ML ± 2.4). פרמטרים גירוי ומשך היו מבוססים באופן רופף על ניסיון קודם שפרסם עם DBS לטיפול במחלה פסיכיאטרית 8,20,21 אבל יכולים להיות מותאם בהתאם לצרכים של הניסוי. ברים שגיאה הם מתונים ולא כל המחשבה הימיםמשמעות פרק המציינת את מגוון תגובות שניתן לראות בהתנהגותיות למרות השפעת טיפול ברורה. הגדלת מספר חולדות לכל ניסוי יכול לעזור לפצות על השתנות טבעית זה. 11 בעלי חיים בתחילה שמשו לניסוי זה. חיה אחת הייתה מורדמים להאכלת עניים שלאחר ניתוח, חיה אחת לא נכללה בשל התקפים, וחיה אחת לא נכללה בשל התקלה אלקטרודה DBS משאירה אותנו עם סך של 8 בעלי חיים (N = 4 שאם; N = DBS הפעיל 4). באופן כללי מתחיל עם כ 10 - 12 חולדות עבור כל ניסוי יאפשר לסיומו המוצלח.

איור 1

איור 1. שפת תכנות ויזואלי. החוקר משתמש בשפת תכנות ויזואלי, כמו הדוגמא המוצגת כאן, כדי לתכנן תכנית שיכול לספק גירוי המוח לאנימה מרובה LS בו זמנית בפרמטרים נכנס משתמש. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

איור 2

2. לוח בקרת איור חזותי. לפני תחילת הניסוי, החוקר מציין את התדירות הרצויה, רוחב דופק, ומשרעת בצד השמאל של לוח בקרה חזותי. הנה פרמטרים גירוי הם: עוצמת זרם 200 מיקרו-אמפר; דופק רוחב 61 אלפיות שני; תדירות דופק 130 הרץ. ברגע שהגירוי הוא יזם, הגל למשלוח הנוכחי הפעיל מוצג בצד הימין. לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

דף = "תמיד"> איור 3

איור 3. רכישת IV מתאמפטמין-מנהל עצמי. אופרנטית סה"כ להגיב (360 דקות) הנתונים נותחו באמצעות חזרו-אמצעים ANOVA עם המושב היומי המוגדר כמדד חוזר ונשנה. כל הניתוחים שהיו p <0.05 נחשבו משמעותיים. הנתונים הוא ממוצע ± סטיית תקן. חליטות סה"כ מתאמפטמין במהלך הפגישות אופרנטית 6 שעות יומיות בארבעת הימים הראשונים של אימון אופרנטית. + P <0.05 בהשוואה למפגשי 1 ו- 2. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

איור 4

איור 4.נתוני תחזוקה של IV מתאמפטמין-מנהל עצמי. אופרנטית סה"כ להגיב (120 דקות) נותחו באמצעות חזרו-אמצעים ANOVA עם המושב היומי המוגדר כמדד חוזר ונשנה. כל הניתוחים שהיו p <0.05 נחשבו משמעותיים. הנתונים הוא ממוצע ± סטיית תקן. חליטות מתאמפטמין סה"כ במהלך הפגישות אופרנטית 2-שעות מדי יום בשבוע של אימונים אופרנטית, מדגימים יציבה אך אינטנסיבי התנהגות נטילת הסמים השני. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

איור 5

איור 5. פיתוח המוטיבציה ללוקח תרופות. אופרנטית להגיב היה הסתכם כל 15 דקות לשעה הראשונה והנתונים נותחו באמצעות חזר-ליasures ANOVA עם כל רבע 15 דקות המוגדרות כמדד חוזר ונשנה. כל הניתוחים שהיו p <0.05 נחשבו משמעותיים. הנתונים הוא ממוצע ± סטיית תקן. דפוס "מול-טעינה" אינו קיים ביום 1 של הכשרה אופרנטית אבל מתפתח בשבוע השני, מה שמעיד על מוטיבציה חזקה לקחת סמים. + P <0.05 לעומת 30, 45, ו -60 דקות, ++ P <0.05 לעומת 45 ו -60 דקות, +++ P <0.05 בהשוואה ל -60 דקות. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

איור 6

איור 6. DBS השפעות על IV מתאמפטמין-מנהל עצמי. אופרנטית סה"כ להגיב בשעה הראשונה נתונים (60 דקות) נותחו באמצעות ניתוח שונה מעורב עם between משתנה נושא של טיפול (DBS לעומת שאם) ומידה חוזרת ונשנית של פגישה יומית. כל הניתוחים שהיו p <0.05 נחשבו משמעותיים. הנתונים הוא ממוצע ± סטיית תקן. גירוי עמוק מראש אופרנטית דו-צדדי במוח מופחת באופן משמעותי את מספר חליטות מתאמפטמין מעל 60 דקות הראשונות של אופרנטית להגיב על ימי טיפול 3, 4, ו -7 + P <0.05 בהשוואה לקבוצת דמה ובסיס להגיב. בתגובה חזר לרמות בסיס לאחר טיפול יומי הסתיים. אנא לחץ כאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

Discussion

למרות שהמנגנונים של גירוי מוחי עמוק המדויקים אינם מתאפיינים באופן מלא, יעילות DBS לשני מוטורי והפרעות פסיכיאטריות עלולה לנבוע מאינטראקציה דינאמית בין הטיפול החשמלי והתפקוד של אזורים במוח קורטיקליים וקליפת המוח שונים לאורך זמן 6,22-26. בעוד שיטות שאינן תלויות של משלוח מתאמפטמין למכרסמים מתוארות היטב 27,28, שיטות אלה הן מתאימות ביותר עבור חקירות של הפרמקוקינטיקה סמים והשפעות neurochemical 27-29 בדידות. ממשל עצמי בסמי IV אופרנטית, על ידי שילוב אלמנט של מוטיבציה לסמים, הוא אידיאלי ללימוד כיצד טיפולים חשמליים כמו DBS אינטראקציה עם התנהגויות פתולוגיות לאורך זמן. הנהלים אנו מתארים לבחון את ההשפעות של DBS בסביבה אחת בשימוש מתאמפטמין מותנה בסביבה שונה.

ישנם שלושה שלבים עיקריים בadminist העצמי מתאמפטמין הרביעי שלנוהפרדיגמה מנה: אינדוקציה 1) רכישה וההסלמה של צריכת סמים מהירות במהלך פגישות גישה ארוכות, 2) תחזוקה של שיעור יציב, גבוה של צריכת סמים במהלך פגישות גישה קצרה לאחר מכן ו 3) פיתוח של דפוס טעינה מול לקיחת תרופה. פרדיגמה זו יכולה להיות מושלמת ב2 עד 3 בשבוע זמן עם 10 - 12 חולדות כל ניסוי, שהוא גם חסכוני ומותאם באופן אידיאלי על מנת לבחון את ההשפעות של DBS נתן את תוחלת החיים הפוטנציאליות מוגבלות של כובעי ראש במכרסמים באמצעות פסיכו-ממריצים. הליך זה, כמו פרדיגמות אחרות שלשלב תקופה של גישה ארוכה 19,30,31 מדמה סביר היבטים מסוימים של הפרעות שימוש בסמים; זה מדגים שתי הסלמת שימוש ומוטיבציה גבוהה להשיג תרופה עם הפעלה מוקדמת "תרופת טעינה," שהם היבטים חשובים של תלות אדם לעומת שימוש פנאי 19,30. מכרסמים שיש להם חשיפת גישה ארוכה למתאמפטמין IV גם להפגין ליקויים קוגניטיביים 32, תגובות שונות לטיפול תרופתי 33, 34 והפרמקוקינטיקה neurochemical משנה 35, כי הם יותר דומים לבני אדם הסובלים מהפרעת שימוש מתאמפטמין הכרונית מאשר מכרסמים עם רק חשיפת גישה קצרה.

כמו כן יש שלושה שלבים עיקריים בהליך הגירוי המוחי העמוק שלנו: הרגלה) 1 לסביבת DBS, כולל חיבור לקשור את הראש, למפגשים "מדומים" אחד או שניים, 2) יומי, משלוח לסירוגין של גירוי פעיל באמצעות מערכת מסחרית, ו 3) ניתוק DBS ותחבורה לאחר הגדרת הסמים. פרדיגמה זו נועדה לחקות את התהליך של טיפולים לא פולשניים כמו TMS ולא יותר מזה של DBS הרציף המסורתי. מושתלים באופן מלא, מערכות DBS לתכנות כמו אלה המשמשים לטיפול בהפרעות תנועה משותפת 3 תהיה שולי אפשרית בחולים הסובלים מתלות פסיכו-ממריץ מכמה סיבות הנ"ל. Intermittent אסטרטגיות חשמל טיפול שאינו כרוך בניתוח בסיכון גבוה ומעקב, כמו TMS, עשויים טוב יותר להיות מותאמת לאוכלוסיית חולים זו. השיטות שתארנו תאפשר לחוקרים לפתח ולשכלל את שיטות טיפול שיכול לשנות את התנהגות הקשורים לסמים בזמן שנמסר מחוץ לסביבת התרופה בזמן מוגבל. יש עדויות מצטברות שגירוי חשמלי תוך-גולגולת חולף שהוא בדוגמת לאחר גירעונות neurophysiological ספציפיים 23 או בשילוב עם טיפול תרופתי יפעיל 36 מערכתיים ארוך טווח השפעות חיוביות על התנהגויות פסיכיאטריות והקשורים לסמים במשך כמה שבועות לאחר הטיפול חדל.

הצרכים לטכניקה ניתוחית מעולה ראשונית ולטיפול שוטף של אתרים כירורגית מרובים במהלך שימוש בסמים אינטנסיבי הם המגבלות העיקריות של מתודולוגיה זו. אם אחד צנתר IV או אלקטרודות DBS יהפכו לבלתי-תפעולי ו / או נגוע, חייב העכברושלצאת מהמחקר. מיקומי קטטר וריד הצוואר ואלקטרודה תוך גולגולת תחת טכניקה סטרילית קפדנית למדו הטובים ביותר מחוקרים מנוסים לפני ייזום הליכים אלה באופן עצמאי.

הליך זה ניתנים לכמה שינויים וחקירות עתידיות, כוללים בדיקה של:. 1) פרמטרים חלופיים גירוי (למשל, - גל גירוי, רוחב דופק, תדירות, משרעת), 2) מטרות אחרות במוח פוטנציאל טיפולית (למשל, - גרעין נסמך. ליבה, המדיאלי קליפה, המוח התיכון, habenula הקדם חזיתית), 3) תבניות משלוח DBS שונות (לדוגמא, -. משלוח DBS יומי, שבועי משלוח DBS, DBS במרווחים שונים לפני מפגשים אופרנטית, DBS לפני הרכישה), ואולי הכי מרגשים, 4) שילובים של קצר המשך DBS וסוכני תרופות שמחקים את גירוי optogenetic של מסלולים סלקטיבית ולהפעיל מתמשכים שינויים התנהגותיים 36.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Rodent operant chambers Med Associates, Inc ENV-008CT Med Associates Inc. PO Box 319 St. Albans, Vermont 05478 USA Phone: (802) 527-2343
Kopf Small Animal Stereotaxic Instrument with Digital Display Console Kopf Instruments Model 940 Kopf Phone: 1-877-352-3275 Fax: 1-818-352-3275 Email: sales@kopfinstruments.net
Z-Series 3-DSP Bioamp Processor Tucker Davis Technologies RZ5D Tucker-Davis Technologies 11930 Research Circle Alachua, FL 32615 USA Ph: 386-462-9622 www.tdt.com
Z-Series 32-Channel Stimulator Tucker Davis Technologies IZ2-32 Software is accompanied by a manual that discusses how to program experiments using the OpenEx platform, which can be accessed here: http://www.tdt.com/files/manuals/OpenEx_User_Guide.pdf
48 Volt LI-ION Battery Pack for IZ2 Stimulator Tucker Davis Technologies LZ48-200
32-Channel Splitter Box for PZ5 Tucker Davis Technologies S-BOX_PZ5
OpenEx Ext Software Package for Multi-Channel Neural Recording Tucker Davis Technologies OpenEx
Platinum-iridium stimulating electrodes Plastics One Inc MS303/8-B/SPC ELECT PT 2C TW .005" Plastics One Inc P.O.Box 21465, S.W. Roanoke, VA 24018, PH 540-772-7950
2-channel cables between stimulator and commutator Plastics One Inc 305-441/2 W/ Spring
2-channel cables between commutator and electrode pedestal Plastics One Inc 305-305 W/ Spring
4-channel commutators Plastics One Inc SL2+2C and SL2+SC/SB

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Panenka, W. J., et al. Methamphetamine use: a comprehensive review of molecular, preclinical and clinical findings. Drug Alcohol Depend. 129, 167-179 (2013).
  2. United Nations Office on Drugs and Crime. World Drug Report 2014. 14, United Nations. (2014).
  3. Miocinovic, S., Somayajula, S., Chitnis, S., Vitek, J. L. History, applications, and mechanisms of deep brain stimulation. JAMA Neurol. 70, 163-171 (2013).
  4. Muller, U. J., et al. Deep brain stimulation of the nucleus accumbens for the treatment of addiction. Ann N Y Acad Sci. 1282, 119-128 (2013).
  5. Luigjes, J., et al. Deep brain stimulation in addiction: a review of potential brain targets. Mol Psychiatry. 17, 572-583 (2012).
  6. Pierce, R. C., Vassoler, F. M. Deep brain stimulation for the treatment of addiction: basic and clinical studies and potential mechanisms of action. Psychopharmacology (Berl). 229, 487-491 (2013).
  7. Yadid, G., Gispan, I., Lax, E. Lateral habenula deep brain stimulation for personalized treatment of drug addiction. Front Hum Neurosci. 7, 806 (2013).
  8. Wilden, J. A., et al. Reduced ethanol consumption by alcohol-preferring (P) rats following pharmacological silencing and deep brain stimulation of the nucleus accumbens shell. J Neurosurg. 120, 997-1005 (2014).
  9. Guercio, L. A., Schmidt, H. D., Pierce, R. C. Deep brain stimulation of the nucleus accumbens shell attenuates cue-induced reinstatement of both cocaine and sucrose seeking in rats. Behav Brain Res. 281, 125-130 (2015).
  10. Vassoler, F. M., et al. Deep brain stimulation of the nucleus accumbens shell attenuates cocaine priming-induced reinstatement of drug seeking in rats. J Neurosci. 28, 8735-8739 (2008).
  11. Friedman, A., et al. Electrical stimulation of the lateral habenula produces enduring inhibitory effect on cocaine seeking behavior. Neuropharmacology. 59, 452-459 (2010).
  12. Gorelick, D. A., Zangen, A., George, M. S. Transcranial magnetic stimulation in the treatment of substance addiction. Ann N Y Acad Sci. (2014).
  13. Zangen, A. IS 44. Development and applications of deep rTMS in depression and addiction studies. Clin. Neurophysiol. 124, e53 (2013).
  14. Alba-Ferrara, L. M., Fernandez, F., de Erausquin, G. A. The Use of Neuromodulation in the Treatment of Cocaine Dependence. Addict Disord Their Treat. 13, 1-7 (2014).
  15. Alba-Ferrara, L., Fernandez, F., Salas, R., de Erausquin, G. A. Transcranial Magnetic Stimulation and Deep Brain Stimulation in the treatment of alcohol dependence. Addict Disord Their Treat. 13, 159-169 (2014).
  16. Amiaz, R., Levy, D., Vainiger, D., Grunhaus, L., Zangen, A. Repeated high-frequency transcranial magnetic stimulation over the dorsolateral prefrontal cortex reduces cigarette craving and consumption. Addiction. 104, 653-660 (2009).
  17. Levy, D., et al. Repeated electrical stimulation of reward-related brain regions affects cocaine but not 'natural' reinforcement. J Neurosci. 27, 14179-14189 (2007).
  18. McKetin, R., et al. Does methamphetamine use increase violent behaviour? Evidence from a prospective longitudinal study. Addiction. 109, 798-806 (2014).
  19. Ahmed, S. H., Koob, G. F. Transition from moderate to excessive drug intake: change in hedonic set point. Science. 282, 298-300 (1998).
  20. Hamani, C., et al. Antidepressant-like effects of medial prefrontal cortex deep brain stimulation in rats. Biol Psychiatry. 67, 117-124 (2010).
  21. Laver, B., Diwan, M., Nobrega, J. N., Hamani, C. Augmentative therapies do not potentiate the antidepressant-like effects of deep brain stimulation in rats. J Affect Disord. 161, 87-90 (2014).
  22. Pascoli, V., Turiault, M., Luscher, C. Reversal of cocaine-evoked synaptic potentiation resets drug-induced adaptive behaviour. Nature. 481, 71-75 (2012).
  23. Gazit, T., et al. Programmed deep brain stimulation synchronizes VTA gamma band field potential and alleviates depressive-like behavior in rats. Neuropharmacology. 91, 135-141 (2015).
  24. Mayberg, H. S., et al. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression. Neuron. 45, 651-660 (2005).
  25. Heldmann, M., et al. Deep brain stimulation of nucleus accumbens region in alcoholism affects reward processing. PLoS One. 7, e36572 (2012).
  26. de Hemptinne, C., et al. Exaggerated phase-amplitude coupling in the primary motor cortex in Parkinson disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 110, 4780-4785 (2013).
  27. Segal, D. S., Kuczenski, R., O'Neil, M. L., Melega, W. P., Cho, A. K. Escalating dose methamphetamine pretreatment alters the behavioral and neurochemical profiles associated with exposure to a high-dose methamphetamine binge. Neuropsychopharmacology. 28, 1730-1740 (2003).
  28. Kuczenski, R., Segal, D. S., Melega, W. P., Lacan, G., McCunney, S. J. Human methamphetamine pharmacokinetics simulated in the rat: behavioral and neurochemical effects of a 72-h binge. Neuropsychopharmacology. 34, 2430-2441 (2009).
  29. Kamei, H., et al. Repeated methamphetamine treatment impairs recognition memory through a failure of novelty-induced ERK1/2 activation in the prefrontal cortex of mice. Biol Psychiatry. 59, 75-84 (2006).
  30. Kitamura, O., Wee, S., Specio, S. E., Koob, G. F., Pulvirenti, L. Escalation of methamphetamine self-administration in rats: a dose-effect function. Psychopharmacology (Berl). 186, 48-53 (2006).
  31. Wee, S., Specio, S. E., Koob, G. F. Effects of dose and session duration on cocaine self-administration in rats. J Pharmacol Exp Ther. 320, 1134-1143 (2007).
  32. Rogers, J. L., De Santis, S., See, R. E. Extended methamphetamine self-administration enhances reinstatement of drug seeking and impairs novel object recognition in rats. Psychopharmacology (Berl). 199, 615-624 (2008).
  33. Kufahl, P. R., et al. Attenuation of methamphetamine seeking by the mGluR2/3 agonist LY379268 in rats with histories of restricted and escalated self-administration. Neuropharmacology. 66, 290-301 (2013).
  34. Hadamitzky, M., Markou, A., Kuczenski, R. Extended access to methamphetamine self-administration affects sensorimotor gating in rats. Behav Brain Res. 217, 386-390 (2011).
  35. Le Cozannet, R., Markou, A., Kuczenski, R. Extended-access, but not limited-access, methamphetamine self-administration induces behavioral and nucleus accumbens dopamine response changes in rats. Eur J Neurosci. 38, 3487-3495 (2013).
  36. Creed, M., Pascoli, V. J., Luscher, C. Addiction therapy. Refining deep brain stimulation to emulate optogenetic treatment of synaptic pathology. Science. 347, 659-664 (2015).

Comments

0 Comments


    Post a Question / Comment / Request

    You must be signed in to post a comment. Please or create an account.

    Usage Statistics