Ved hjælp af retinale Imaging til at studere demens

Medicine

Your institution must subscribe to JoVE's Medicine section to access this content.

Fill out the form below to receive a free trial or learn more about access:

 

Summary

Nethinden deler fremtrædende ligheder med hjernen og udgør således en enestående vindue at studere vaskulatur og neuronal struktur i hjernen ikke-invasivt. Denne protokol beskriver en metode til at studere demens ved hjælp af retinale Billeddannende teknikker. Denne metode kan potentielt støtte i diagnosticering og risiko vurdering af demens.

Cite this Article

Copy Citation | Download Citations | Reprints and Permissions

Chan, V. T., Tso, T. H., Tang, F., Tham, C., Mok, V., Chen, C., Wong, T. Y., Cheung, C. Y. Using Retinal Imaging to Study Dementia. J. Vis. Exp. (129), e56137, doi:10.3791/56137 (2017).

Please note that all translations are automatically generated.

Click here for the english version. For other languages click here.

Abstract

Nethinden tilbyder en unik "vindue" for at studere patofysiologiske processer af demens i hjernen, som det er en udvidelse af det centrale nervesystem (CNS) og deler fremtrædende ligheder med hjernen i form af embryologiske oprindelse, anatomiske funktioner og fysiologiske egenskaber.  Den vaskulære og neuronal struktur i nethinden kan nu være visualiseret let og ikke-invasivt bruge retinal imaging teknikker, herunder fundus fotografering og optisk kohærens tomografi (OCT) og kvantificeret semi-automatisk ved hjælp af computerstøttet analyse programmer. At studere sammenhængen mellem vaskulære og neuronale ændringer i nethinden og demens kunne forbedre vores forståelse af demens og, potentielt, støtte i diagnosticering og risikovurdering.  Denne protokol har til formål at beskrive en metode til kvantificering og analyse af retinale kar og neuronal struktur, som er potentielt forbundet med demens. Denne protokol også giver eksempler af retinale forandringer hos forsøgspersoner med demens, og diskuterer tekniske problemer og nuværende begrænsninger af retinale billeddannelse.

Introduction

Som følge af stigninger i middellevetiden, demens er blevet en større medicinske problem, bidrager til betydelig social og økonomisk sundhed belaster globalt1,2,3,4,5. I dag, udvikler en person i USA Alzheimers sygdom (AD), den mest almindelige form for demens, hver 66 s6. Det anslås at inden år 2050, 115 millioner mennesker påvirkes af AD7.

Nethinden tilbyder en unik "vindue" for at studere demens på grund af dens lignende anatomiske og fysiologiske egenskaber med hjernen. Vaskulaturen, retinal arterioler og vener, måling 100-300 µm i diameter, har lignende træk med cerebral små fartøjer, som ende arterioler uden anastomoser, barriere funktion, og auto-forordning8, 9. med hensyn til neuronal struktur, retinal ganglionære celler (RGCs) del typiske egenskaber med neuroner i det centrale nervesystem (CNS) 10. RGCs er tydeligt forbundet med hjernen som de danner de optiske nerve og projekt visuelle signaler fra nethinden til de laterale geniculate kerner og den overlegne colliculus. Synsnerven, svarende til mange neuronal fibre i CNS, er myelinerede af oligodendrocytes og er ensheathed i meningeal lag. Især en fornærmelse mod den optiske nerve kan resultere i tilsvarende svar observeret i andre CNS axoner, såsom retrograd og anterograd degeneration af axon, scar dannelse, myelin ødelæggelse, sekundære degeneration og en unormal niveau af neurotrope faktorer og neurotransmittere11,12,13,14. Udseendet af visuelle symptomer i nogle AD patienter kan også forklares ved de robuste sammenslutninger mellem nethinden og hjernen15,16. Som et resultat, er det blevet foreslået at nethinden kan afspejle de patologiske processer af demens i hjernen og nethinde billedbehandling kan bruges til at studere demens.

Den retinale kar og neuronal struktur kan nu visualiseres ikke-invasivt ved hjælp af retinale Billeddannende teknikker. For eksempel, retinal fundus fotografier kan blive fanget ved hjælp af fundus kameraer, og Karakteristik af den retinale Vaskulaturen (fx fartøj kaliber, tortuosity og fraktal dimension) kan derefter kvantificeres ved hjælp af computer-assisteret analyse programmer. Derudover parametre af den retinale neuronal struktur (som tykkelsen af ganglion celle-indre plexiform lag [GC-IPL] og retinal nerve fiber lag [RNFL]) kan også måles ved hjælp af optisk kohærens tomografi (OCT) og kvantificeres ved hjælp af indbygget analyse algoritmer.

I betragtning af betydningen af retinale imaging til at studere demens, denne protokol har til formål at beskrive en metode til imaging og analysere retinale kar og neuronal struktur i vivo ved hjælp af retinale Billeddannende teknikker. Denne protokol også giver eksempler af retinale forandringer hos forsøgspersoner med demens, og diskuterer tekniske problemer og nuværende begrænsninger af retinale billeddannelse.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

alle metoder beskrevet her er blevet godkendt af en lokal klinisk forskning etiske komité i Hong Kong.

Bemærk: For enkelhed, det udstyr, der er anført i Tabel af materialer bruges til at illustrere procedurer på nethinde billedbehandling og efterfølgende analyse. Måling af retinal vaskulær parametre er illustreret ved hjælp af Singapore I fartøjet vurdering program (Charlotte) 17 (Version 4.0, National University of Singapore, Singapore). Det bør dog bemærkes, at et andet sæt af udstyr kan vedtages som de underliggende principper forbliver lignende.

1. forberede emnerne for Retinal Imaging

  1. spile emnerne ’ elever med en Mydriatisk agent. Vent i mindst 15 min. at etablere tilstrækkelige elev dilatation.

2. Måle Retinal vaskulær parametre fra Fundus fotografier ved hjælp af en Computer-assisteret Analysis program

Figure 1
figur 1: Skematisk diagram viser procedurerne for måling af retinal vaskulær parametre. (A) Hent optik-disc-centreret fundus fotografier ved hjælp af en fundus kamera. figur 1A og figur 2A er to fundus fotografier med optimal kvalitet. (B) Upload fundus fotografier til den cloud-baserede server og indtaste relevante undersøgelse oplysninger, herunder image omregningsfaktor (ICF). Andre computer-assisteret analyse programmer kan bruge cloud-baserede metoder til at organisere og gemme billeder. (C) åbne fundus fotografiet i programmet computerstøttet analyse. (D) Mark placeringen af optiske disk center og (E) lynhurtig software automatisk opdager randen af optiske disk og placere en måling gitter. (F) konstruere fartøj tracings baseret på fartøjet stier, og lå skibet dækker for at anslå diameter af fartøjer. (G) Juster forkert fartøj tracings og fartøj dækker manuelt. (H) foranstaltning a spektrum af retinal vaskulær parametre, herunder fartøj calibers, tortuosity, fraktal dimension og tvedeling. Skridt (D) at trin (F), og trin (H) kan udføres automatisk af nogle computer-assisteret analyse programmer. venligst klik her for at se en større version af dette tal.

  1. Fange fundus fotografier ved hjælp af en fundus kamera.
    1. Tur på fundus kamera og lanceringen af billedcapture program på computeren. Hvile på hagen af emnet korrekt på chinrest med panden mod den hoved strop. Flytte styrearm justere lysstråle korrekt til emnet ’ s elev.
    2. Justere belysning point indtil begge vises mindste på begge sider i søgeren. Flytte den eksterne fiksering mål til at guide emnet ’ s øjne indtil den optiske disk er i midten af søgeren, og områder af interesse (ROI) er godt inden for grænserne. Justere fokus knop til at fokusere på nethinden.
    3. Har emnet fast ser på ekstern fiksation mål og sikre emnet ’ s øjne er ikke fyldt med tårer.
    4. Trykke shutter-release knappen for at fange et billede ( figur 1A).
    5. Kontrollere kvaliteten af fundus fotografi fanget, ved hjælp af figur 2A som standard. Kassér billedet og gentage image erhvervelse processen (dvs. trin 2.1.1 til 2.1.4), hvis eleven er dårligt forstørrede ( figur 2B), den optiske disk er ikke i midten af billedet ( figur 2 c), eller den billedet er ude af fokus ( figur 2D).
    6. At gemme billedet i TIFF-format med gradable opløsning (dvs. cirka 3.000 pixels x 2,000 pixel i mere end 150 dpi).
      Bemærk: Protokollen kan blive standset her.
    7. Gentag trin 2.1.1 til 2.1.6 at erhverve fundus fotografier til andre fag.
    8. Vælg en 10% stikprøve af billeder tilfældigt og måle højden af optiske diske i disse billeder ( figur 3). Beregne den billede omregningsfaktor (ICF) ved hjælp af formlen:
      ICF = 1.800 µm / (gennemsnitlig pixel højde af optiske diske af billederne stikprøven).
    9. Uploade erobrede fundus fotografier til den cloud-baserede server og indtaste relevante undersøgelse oplysninger, herunder image omregningsfaktor (ICF) ( figur 1B).
      Bemærk: Protokollen kan pause her. Andre computer-assisteret analyse programmer kan benytte andre cloud-baserede metoder til at organisere billeder og registrere ICF.

Figure 2
figur 2: Fundus fotografier med optimal og suboptimal kvalitet. Billedkvaliteten i en fundus fotografi skal kontrolleres umiddelbart efter billede erhvervelse, da billedkvaliteten direkte påvirker den efterfølgende måling af retinal vaskulær parametre. Billedet skal kasseres, hvis en af disse artefakter er observeret. Disse billeder blev fanget ved hjælp af en 50° fundus kamera. venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Figure 3
figur 3: beregning af billede omregningsfaktorer (ICF). For at beregne ICF, tilfældigt vælge en 10% stikprøve af billeder fra undersøgelse (trin 1). Så mål højden af optiske diske (i pixel) fra billeder stikprøven (trin 2). Beregne ICF ved hjælp af formlen: ICF = 1800 µm / (gennemsnitlig pixel højde af optiske diske af stikprøven billeder), hvor 1800 µm er ca højden af en normal optiske disk (trin 3). Da forstørrelse effekt og billed opløsning adskiller sig fra kamera til kamera, er det nødvendigt at beregne en nøjagtig ICF for hvert kamera bruges. venligst klik her for at se en større version af dette tal.

  1. åbne fundus foto i en computer-assisteret analyse program. Konstruere fartøj tracings og lægge fartøj dækker for den retinale Vaskulaturen.
    Bemærk: I dette afsnit, SIVA program bruges til at illustrere procedurerne. SIVA program kan dog erstattes af andre tilgængelige computerstøttet analyse programmer. Derudover trin 2.2.2 og 2.2.3 udføres automatisk af nogle computer-assisteret analyse programmer, når en fundus fotografi er åbnet (dvs. trin 2.2.1).
    1. Åbne fundus fotografi med computerstøttet analysis program ( figur 1 c).
    2. Markerer placeringen af optiske disk centrum ( figur 1 d).
      1. Klik på den “ OD Center ” knap på panelet til venstre funktion; musemarkøren vil blive erstattet af en grøn cirkel.
      2. Flytte den grønne cirkel på midten af den optiske disk (OD), og venstreklik for at lave cirklen.
      3. Bede software til automatisk placere en måling gitter, konstruere fartøj tracings og lay fartøj dækker ( figur 1E og 1F).
        Bemærk: Fartøj dækker er målelinjerne, at anslår de omtrentlige bredde af de interne lumen af fartøjer.
        1. Klik på den “ finde OD ” knap hen til lynhurtig softwaren til at registrere OD rand og placere fire koncentriske cirkler som en måling gitter, baseret på placeringen af byens OD.
        2. Klik på den “ proces ” knap hen til indlede den automatiske fartøj sporing.
  2. Juster forkert fartøj tracings manuelt. Begynde inspektion fra 12 o ’ ur position i en uret måde for at sikre, at alle fartøj tracings verificeres.
    1. Kontroller, at den optiske disk er nøjagtigt registreret og gitteret måling er korrekt placeret. Justere gitteret måling manuelt efter trin 2.2.2 til 2.2.3, hvis den inderste cirkel ikke præcist skitsere den optiske disk rand ( figur 4A).
    2. Venstre klik for at markere skib tracing(s) mærket med forkerte skibstype (arterioler versus venules) og klik på den “ fartøj (T) SKR ” knap for at ændre typen fartøj.
      Bemærk: Arterioler er mærket med rødt og venules er mærket med blåt. Arterioler kan skelnes fra venules baseret på deres fysiologiske forskelle. For eksempel er venules generelt mørkere i farven og bredere end arterioler. Fartøjer med samme fartøj type normalt ikke krydse hinanden.
    3. At udvide ufuldstændige fartøj tracings følgende trin 2.3.3.1 til 2.3.3.2 ( figur 4B).
      1. Brug markøren til at klikke på den distale ende af ufuldstændige fartøj sporing. Venstre klik på punkter langs stien fartøj til at udvide fartøj sporing.
      2. Stop sporing proces, når den distale ende af skibet er nået. Stop sporing på den yderste hvid cirkel, hvis den distale del af fartøjet falder udenfor gitteret måling (Se figur 4B).
    4. Justere fartøj tracings hvis fartøjet stier ikke spores korrekt på webstedet crossover ( figur 4 c).
      1. Klik på den “ Vælg ”-knappen og derefter klikke på den forkert tidspunkt af fartøjet sporing. Klik på den “ Brea(k) Seg ” knap for at afbryde fartøj sporing på det punkt, der er valgt. Vælg den afbrudte segment og klik på den “ (Del) Seg ” knap for at slette det.
      2. Re konstruere et nyt fartøj sporing ved hjælp af trin 2.3.3.1 og 2.3.3.2.

Figure 4
figur 4: almindelige fejl af auto-tracing. Automatisk fartøj sporing er ikke helt korrekt og manuelle justeringer er nødvendige for at sikre nøjagtigheden af måling. Denne figur viser almindelige fejl af auto-tracing og demonstrerer optimal resultater efter manuelle justeringer. (A) den optiske disk center er fejlagtigt markeret og dette fører til afvigelse af gitteret måling, som kan påvirke de efterfølgende målinger. Ideelt set bør den inderste cirkel af gitteret måling skitsere den optiske disk rand. (B) ufuldstændige fartøj sporing kunne føre til forkert måling af fraktal dimension, tortuosity, etc. stien fartøj skal spores indtil udgangen af fartøjet. Hvis den distale del af fartøjet falder udenfor gitteret måling, kan sporing stoppes på den yderste hvid cirkel. (C) fartøj tracings på crossover websteder er underlagt en højere tendens til fejl og derfor kræver særlig opmærksomhed. venligst klik her for at se en større version af dette tal.

  1. lå fartøj dækker alle fartøj segmenter og deaktivere de forkerte dækker manuelt.
    1. Klik på den “ finde dækker ” knap til at lægge skibet dækker på alle fartøj segmenter automatisk.
    2. Kontrollere, hvis alle fartøj dæksler er placeret korrekt. Venstreklik og træk markøren til at deaktivere fartøj dækker hvis dækker ikke lagt vinkelret fartøj vægge ( figur 5A), stien fartøj er skjult af et andet fartøj ( figur 5B), eller den dækker overvurderer eller undervurderer bredden af fartøjet lumen ( figur 5 c).

Figure 5
figur 5: forkert fartøj dækker. Denne figur viser eksempler på forkert fartøj covers, der bør være deaktiveret og udelukket fra efterfølgende måling. Fartøj dækker bør være deaktiveret, hvis de ikke er vinkelret på fartøjer (A). Derudover fartøj dækker bør også deaktiveres, hvis fartøjet at være spores er skjult under et andet fartøj (B), eller fartøjet dækker repræsenterer ikke den omtrentlige bredde i beholderen (C). venligst klik her for at se en større version af dette tal.

  1. måle retinal vaskulær parametre fra fartøj tracings og fartøj dækker
    Bemærk: trin 2.5 udføres automatisk af et program, computer-assisteret analyser.
    1. Label området 0,5-1,0 disken diametre fra den optiske disk margen som zone B og området 0,5-2,0 disc diametre fra den optiske disk margen som zone C 18 ( figur 6A), i henhold til den ændrede protokol af åreforkalkning risiko i Fællesskaber (ERLENDS) studere 19.
    2. Foranstaltning retinal vaskulær kaliber fra både zone B og zone C, ved hjælp af et almindeligt vedtaget metode, der er ændret fra ERLENDS studere 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 ( fig. 6B).
      1. Måle længder af fartøjet dækker i de seks største arterioler og de seks største venules at anslå retinal fartøj calibers.
      2. Opsummere retinal arteriolære og venular calibers som central retinal arterie tilsvarende (CRAE) og central retinal vene tilsvarende (CRVE) henholdsvis 17, ved hjælp af den reviderede Knudtson – Parr-Hubbard formel 18 , 19.
    3. identificere alle fartøjer i zone C med en bredde > 40 µm. Beregn den retinale arteriolære og venular tortuosity fra integralet af den samlede kvadrerede krumning langs fartøj tracings og normalisere værdi med den samlede bue længde, bøjer og punkter bøjning 27 , 28.
    4. Beregne totalen, arteriolær, og venular fraktal dimensioner fra zone C, ved hjælp af de etablerede “ box-counting metode ” 29 , 30 , 31.
      1. Opdele billedet i en række lige store firkanter.
      2. Tælle antallet af kasser indeholdende en del af fartøjet tracings.
      3. Gentag processen ved hjælp af en række lige store firkanter med forskellige størrelser.
      4. Plot logaritme af antallet af kasser indeholdende fartøj tracings mod logaritmen af størrelsen af kasserne, og beregne hældningen af den resulterende linje, og dette er fraktal dimensionen.
    5. Identificere fartøjer med første bifurcation i zone C og beregne vinkler (θ) dækket mellem de første to datter fartøjer 32 ( figur 6 c). Beregne middelværdien for at få den gennemsnitlige forgrening vinkel.
    6. Beregner den forgrening koefficient fra zone C ved hjælp af formlen:
      (d 1 2 + d 2 2) d 0 2, hvor d 0 er den gennemsnitlige trunk kaliber og d 1 og d 2 er de gennemsnitlige gren calibers ( figur 6 c).
  2. Luk vinduet sortering. Klik på “ sende ” i pop op-dialogboksen for at uploade det sorterede billede til den cloud-baserede server og optage de automatisk målte retinal vaskulær parametre.

Figure 6
figur 6: kvantificering af retinale Vaskulaturen. (A) Zone B (defineret som 0,5-1,0 disc diametre fra disken margen) bruges til at måle fartøj calibers af zone B ifølge åreforkalkning risikoen i Fællesskaber undersøgelse. Zone C (defineret som 0,5-2,0 disc diametre fra disken margen) bruges til at måle skibet calibers af zone C og et spektrum af retinale vaskulære netværksparametre (f.eks. tortuosity, fraktal dimension og bifurcation). (B) skibet dækker er målelinjerne bruges til at anslå den retinale fartøj kalibre (eller diametre). Forkert fartøj dækker bør manuelt udelukkes fra målingen. (C) måler For alle fartøjer, der har deres første bifurcation inden for zone C, programmet automatisk forgrening vinklerne (θ) for det første bifurcation. Derudover forgrening koefficienten også beregnes ved hjælp af formlen: forgrening koefficient = (d 1 2 + d 2 2) d 0 2, hvor d 0 er trunk kaliber, og d 1 og d 2 er gren calibers. venligst klik her for at se en større version af dette tal.

3. vurdere tykkelsen af GC-IPL og RNFL

Figure 7

figur 7: skematisk diagram viser procedurerne til at måle RNFL og GC-IPL tykkelse. Optisk kohærens tomografi (OCT) kan bruges til at måle tykkelser af ganglion celle-indre plexiform lag (GC-IPL) og retinal nerve fiber lag (RNFL). (A, B) Måle de GC-IPL og RNFL tykkelser ved hjælp af indbygget “ Macula cube ” og “ optiske disk cube ” scanning protokoller henholdsvis. (C, D) Kontrollere billedkvaliteten umiddelbart efter billede erhvervelse. Kassér billedet og Gentag scanningen Hvis signalstyrken er mindre end 6, eller motion artefakter er opdaget. (E, F) Derefter, bede programmet indbygget analyse til automatisk analysere scan resultat og generere en rapport for fortolkning. venligst klik her for at se en større version af dette tal.

  1. Udføre image erhvervelse ved hjælp af optisk kohærens tomografi (OCT).
    1. Åbne OCT programmet og vælg den “ Macula Cube ” scanning protokol for at starte en ny makulært scanning ( figur 7A).
    2. Find Eleven i iris viewport ved at justere chinrest. Lavere belysning, hvis elev størrelse er for lille.
    3. Klik på den “ autofokus ” knappen og derefter den “ Optimer ” knap til at forbedre billedkvaliteten.
    4. Instruere emnet at blinke et par gange umiddelbart før du starter scanningen.
    5. Klik på den “ fange ” knappen for at starte scanningen, når grænsen omkring knappen bliver grøn. Instruere emnet til at fokusere på det visuelle fiksering mål under image erhvervelse at undgå motion artefakter.
    6. Gennemgå den scanningskvalitet ved hjælp af figur 7C som standard. Kassér scan resultat og Gentag scanningen Hvis signalstyrken er mindre end 6 ( figur 8A), eller motion artefakter er opdaget (angivet af diskontinuitet af blodkar) ( fig. 8B).
    7. Gemme scan resultat.
    8. Gentag trin 3.1.1 til 3.1.7 for en anden øje.
    9. Udføre en synsnerven hoved scan med den “ optisk disk Cube ” scanning protokol følgende trin 3.1.2 til 3.1.9 ( figurer 7B og 7 D).

Figure 8
figur 8: sub-optimale resultater af optisk kohærens tomografi. Fælles sub-optimale resultater af optisk kohærens tomografi (OCT) omfatter (A) dårlig signalstyrke (styrke værdi < 6), og (B) bevægelse artefakter. Scanningskvalitet skal revideres omgående efter billede erhvervelse, og scanningen skal gentages, hvis disse artefakter er stødt. venligst klik her for at se en større version af dette tal.

  1. generere en analyse udskrift af Macula GC-IPL tykkelsen.
    1. Vælg den “ Macula Cube ” Skan optegnelser over begge øjne i grænsefladen analyse.
    2. Klik på den “ Ganglion celle OU analyse ” at indlede automatisk analyse algoritme for at vurdere GC-IPL tykkelsen af scanningen ( figur 7E).
      Bemærk: Trin 3.2.2 udfyldes automatisk af analyse algoritme.
      1. Generere en 14.13 mm 2 fovea-centreret elliptisk annulus der har vandret indre og ydre radius af 0,6 mm og 2,4 mm, henholdsvis, og lodret indre og ydre radius af 0,5 mm og 2,0 mm, hhv.
        Bemærk: Størrelse og form af elliptisk annulus svarer nøje til makulært anatomi og således svarer til det område, hvor RGCs tykkeste i normale øjne 33 , 34. Området inden for den indre ring af annulus er ikke målt, som GC-IPL i dette område er meget tynde.
      2. Segment den yderste grænse af RNFL og den ydre grænse af det inderste plexiform lag (IPL) at finde GC-IPL ( figur 9).
      3. Måler gennemsnitlige, minimum og seks sektorrelevant (superotemporal, overlegen, superonasal, inferonasal, ringere, inferotemporal) tykkelser af Macula GC-IPL i fovea-cenalvor elliptisk annulus.
      4. Sammenligne de målte GC-IPL tykkelser til enheden ’ s interne normative alder-matchede database og generere en betydning og en afvigelse kort
      5. Rapport måleresultaterne på en analyse udskrift.
    3. Gemme analyse udskriften i .pdf format.

Figure 9

figur 9: retinale lag bruges til de vurdering af den retinale neuronal struktur. Det retinale nerve fibre lag (RNFL) måles ved hjælp af synsnerven hoved (ONH) algoritme, mens ganglion celle-indre plexiform lag er målt ved hjælp af ganglion celle analyse (GCA) algoritme. ONH algoritme segmenter den indre og ydre grænse af RNFL til at måle tykkelsen af RNFL. GCA algoritme registrerer den yderste grænse af retinale nerve fiber lag (RNFL) og den inderste plexiform lag (IPL) at give kombinerede tykkelsen af laget ganglion celler (GCL) og IPL. Tykkelser af GCL og IPL måles sammen, da grænsen mellem GCL og IPL er anatomisk utydelig. Den kombinerede tykkelse af GCL og IPL (dvs. GC-IPL) er imidlertid stadig vejledende sundhedstilstand af RGCs. venligst klik her for at se en større version af denne figur.

  1. generere analyse udskrift af RNFL tykkelse ( figur 7F).
    1. Vælg den “ optisk disk Cube ” Skan optegnelser over begge øjne i grænsefladen analyse.
    2. Klik på den “ ONH og RNFL OU analyse ” at indlede automatisk analyse algoritme for at vurdere RNFL tykkelse af scanningen.
      Bemærk: Trin 3.3.2.1 til 3.3.2.6 kan udfyldes automatisk af analyse algoritme.
      1. Måle RNFL tykkelse på hvert punkt, scan og genererer en RNFL tykkelse kort.
      2. Identificer den optiske disk ved at afsløre en mørk plet nær midten af scanningen, der har en størrelse og form i overensstemmelse med vifte af en optisk disk
      3. Placer et måling gitter af 3,46 mm i diameter omkring den optiske disk på RNFL tykkelse kort.
      4. Foranstaltning og beregne de globale, fire kvadranter (tidsmæssige, overlegen, nasal og ringere), og 12-ur-timers parapapillary RNFL tykkelser af gitteret måling.
      5. Sammenligne de målte RNFL tykkelser til enheden ’ s interne normative alder-matchede database og generere en betydning og en afvigelse kort.
      6. Rapport måleresultaterne på en analyse udskrift.
    3. Gemme analyse udskriften i .pdf format.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Figure 10
Figur 10: Et eksempel for at vise forskellene i retinal Vaskulaturen mellem en normal genstand og en annonce emne. Sammenlignet med den normale emne, fundus fotografi af AD emnet viste smallere fartøj kalibre (CRAE i Zone B, 116.4 µm vs 156.4 µm; CRVE i Zone B, 186.9 µm vs 207.5 µm; CRAE af Zone C, 138,5 µm vs 165.8 µm; CRVE af Zone C, 206.6 µm vs 232.2 µm), mindre retinal vaskulær fraktal dimensioner (samlet fraktal dimension, 1.472 vs 1.517 arteriolære fraktal dimension, 1.246 vs 1.316; venular fraktal dimension, 1.253 vs 1.273) og højere retinal vaskulær tortuosities (arteriolære tortuosity [104], 0,61 vs 0,48; venular tortuosity [104], 1.41 vs 0,50).  Disse billeder blev fanget ved hjælp af en 50 graders fundus kamera og blev analyseret ved hjælp af metoden beskrevet i protokollen. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Fortolkning af de retinale vaskulære parametre: Med vores protokol, kan retinal vaskulær parametre måles fra fundus fotografier. Disse parametre angiver status for den retinale Vaskulaturen, som igen kan afspejle lignende ændringer i cerebral Vaskulaturen. Figur 10 viser fundus fotografier fra en annonce emne og en sund emne. De retinale vaskulære parametre rapporteret i tabel 1 blev målt fra disse fundus fotografier ved hjælp af metoden beskrevet i denne protokol.

ANNONCE Normal
CRAE af Zone B (µm) 116.4 156.4
CRVE af Zone B (µm) 186.9 207.5
CRAE af Zone C (µm) 138.5 165.8
CRVE af Zone C (µm) 206.6 232.2
Samlede fraktal Dimension 1.472 1.517
Arteriolære fraktal Dimension 1.246 1.316
Venular fraktal Dimension 1.253 1.273
Arteriolære Tortuosity (x104) 0,61 0,48
Venular Tortuosity (x104) 1,41 0,50
Arteriolære forgrening koefficient 2.43 1.49
Arteriolære forgrening vinkel (grader) 67.17 81.16
Venular forgrening koefficient 1.42 1.62
Venular forgrening vinkel (grader) 60.11 73.19

Tabel 1: forskelle i Retinal vaskulær parametre mellem en annonce emne og en normal genstand. De retinale vaskulære parametre blev målt fra fundus fotografier vist i figur 10. Sammenlignet med den normale emne, AD emnet viste reduktioner i fartøjet kalibre (dvs. CRAE og CRVE) og fraktal dimension, men viste en stigning i tortuosity. Derudover afveg forgrening vinkler og forgrening koefficienter af AD emnet også fra respektive optimale værdier.

Retinal fartøj kalibre
Sammenlignet med den normale emne, fundus fotografi af annonce emne (figur 10) viste falder i både CRAE og CRVE af Zone C (138.47 µm og 206.61 µm, henholdsvis), sammenlignet med raske genstand (165.82 µm og 232.22 µm, henholdsvis).  CRAE og CRVE opsummere de retinale fartøj calibers, som anslået bredden af interne lumen i retinal arterioler og vener, henholdsvis. Dermed reduktioner i CRAE og CRVE angiver generaliseret indsnævring i både retinal arterioler og vener, og foreslå mikrovaskulære dysfunktion35.

Retinale vaskulære netværksparametre
For det første de retinale arteriolære og venular tortuosities af annonce genstand (0.613 x 10-4 og 1,41 x 10-4, henholdsvis) var højere end i den normale emne (0.476 x 10-4 og 0.501 x 10-4, henholdsvis). De højere vaskulær tortuosities viser, at de retinale fartøjer er generelt ranke i annonce emne.

For det andet AD emnet også havde reduceret retinal fraktal dimensioner (samlet fraktal dimension, 1.472; arteriolære fraktal dimension, 1.246; venular fraktal dimension, 1.253) sammenlignet med den sunde emne (samlede fraktal dimension, 1.517, arteriolær fraktal dimension, 1.316; venular fraktal dimension, 1.273). Da fraktal dimensioner repræsenterer "globale" foranstaltninger, der opsummerer de forgrenede kompleksiteten af den retinale vaskulære network30, viser reduceret fraktal dimensioner, retinal Vaskulaturen er mindre kompliceret i annonce emne.

For det tredje, de fleste retinal bifurcation parametre af AD emnet afveg fra den optimale værdi. Specifikt, de arteriolære og venular forgrening vinkler af annonce genstand (67.17° og 60.109°, henholdsvis) var længere væk fra optimale værdier, som er ca 75o 36, sammenlignet med den normale emne (81.16 ° og 73.19 °, henholdsvis). Derudover afveg annonce emne (2.432) arteriolære forgrening koefficient også alvorligt fra den optimale værdi, som er ca 1.2636. Dette repræsenterer en stigning i samlet tværsnitsareal på tværs af bifurcationer37.

Fortolkning af retinale Neuronal parametre
Med vores protokol, burde man kunne få to analyse udskrifter viser de gennemsnitlige og sektorielle tykkelser af RNFL og GC-IPL (illustreret ved figur 11A og 11B, henholdsvis).  Mens RNFL målinger afspejle unmyelinated axoner af RGCs sundhed, viser GC-IPL målinger sundhed af celle organer og dendrites af RGCs. Da størrelsen af RGC celle organ er 10 - 20 gange diameter af deres axon, har GC-IPL tykkelse vist sig at være mere stærkt relateret til kognitiv svækkelse38.

I begge betænkninger, tre kort viste sig at støtte fortolkningen, nemlig (a) tykkelse kort, (b) afvigelse kort og (c) betydning kort. I den tykkelse kort, varmere farver repræsenterer højere tykkelse værdier og køligere farver repræsenterer lavere tykkelse værdier; med andre ord, jo tættere orange/gule ring, jo tykkere den retinale lag. Softwaren også sammenligner de målte tykkelser til enhedens interne normative alder-matchede database, og genererer afvigelse kort og betydning kort. I afvigelse kort, er en super-pixel vist i rød eller gul, hvis tykkelse værdi falder uden for 99% eller inden for 95-99% centile interval, henholdsvis. I denbetydning kort, retinal laget pågældende er opdelt i forskellige sektorer, som nethinden er usandsynligt, at være homogent ramt af demens. Tykkelse værdien af hver sektor er rapporteret og hver sektor er også farve-kodet til at matche sammenligning resultatet med værdier inden for normalområdet i grøn (p = 5-95%), borderline værdier i gul (1% < Petersen < 5%), og værdier uden for normalområdet i rød (p < 1%).

Analyse udskrifter af RNFL og GC-IPL i en annonce emne er vist i fig. 11A og fig. 11B henholdsvis. Svækkelsen af varme farver og udseende af lys blå områder i den tykkelse kort af begge betænkninger angiver udtynding af GC-IPL og RNFL i AD emne. Udtynding af GC-IPL antyder, RGC tab, antyder udtynding af RNFL tab af RGC axoner. Derudover er flere sektorer af betydning kort mærket i rødt eller gult, hvilket tyder på, at RNFL og GC-IPL tykkelser af de tilsvarende arealer er reduceret i Annoncen emne. De nøjagtige områder med udtynding kan også visualiseres ved de røde eller gule super-pixel i den afvigelse kort.

Figure 11
Figur 11: Analyse udskrift af retinale neuronal struktur fra en annonce emne. Udtynding af RNFL og GC-IPL i AD emnet er indiceret ved tilstedeværelsen af flere lyse blå områder i den tykkelse kort. Omfanget af udtynding anses unormal efter i forhold til den normative alder-matchede befolkning; de røde sektorer angiver værdien tykkelse af de tilsvarende arealer faldt uden for normalområdet (p < 1%), mens den gule sektor angiver borderline værdien i det tilsvarende område (1% < Petersen < 5%). De nøjagtige områder af RNFL og GC-IPL udtynding kan også være visualiseret ved afvigelse kort, hvor de røde og gule super-pixel (røde pile) angive tykkelsen værdierne af de tilsvarende steder faldt uden for 99% eller inden for 95-99% fraktil interval, henholdsvis. Alle sammen, disse kort tyder på, at både RNFL og GC-IPL tykkelser var unormalt reduceret i annonce emne. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Unanalyzable eller Ungradable Retinal billeder: Fundus fotografier eller OCT scanninger kan være unanalyzable på grund af flere årsager. Vedrørende OCT scanninger, GC-IPL eller RNFL segmentering fejl kan opstå som følge af retinal patologier, som aldersrelateret maculadegeneration, diabetisk retinopati, epiretinal membran. Fig. 12A viser et eksempel på segmentering fejl på grund af diabetisk makulaødem. Det har også vist sig at OCT scan kvalitet og tykkelse målinger kan påvirkes af tørre øjne39, grå stær40,41,42,43, flydere og anden glaseret opaciteter 44 , 45. med hensyn til fundus fotografier, måling af retinal vaskulær parametre også kan hindres af medier opacitet (såsom en grå stær), som påvirker synligheden af den retinale kar (figur 12B).

Figure 12
Figur 12: Unanalyzable retinal billeder. Mens mest suboptimale resultater kunne undgås ved hjælp af de beskrevne metoder, flere typer af retinale billeder er unanalyzable og skal kasseres. (A) segmentering fejl kan forekomme i nogle OLT scanner som følge af retinal patologier, herunder aldersrelateret maculadegeneration, diabetisk retinopati, epiretinal membran. Denne figur viser en segmentering fejl på grund af diabetisk makulaødem. (B) synligheden af retinal Vaskulaturen kan reduceres ved medier opacitet, såsom opacitet på grund af en grå stær. Denne figur viser, at alvorlige media opacitet kan overskygge den retinale Vaskulaturen og gengive billedet unanalyzable. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Parameter Målte Zone Fortolkning og rapporterede Association med annonce
Retinal fartøj kaliber
Central Retinal arteriolære tilsvarende (CRAE) Zone B & C ♦ Ændringer i Central retinal arteriolære tilsvarende (CRAE) og central retinal venular tilsvarende (CRVE) angiver generaliseret retinal fartøj indsnævring eller udvidelse, og kan foreslå subtile mikrovaskulære dysfunktion35.
♦ Det er blevet rapporteret, at en øget CRVE er knyttet til hændelsen demens46, vaskulær demens46, og nedsat CRVE og CRAE er forbundet med Alzheimers sygdom47,48.
Central Retinal Venular tilsvarende (CRVE) Zone B & C
Retinale vaskulære netværksparametre
Fraktal dimensioner (dF) Zone C ♦ Fraktal dimension udgør en "makro" foranstaltning, der opsummerer de forgrenede kompleksiteten af retinale vaskulære netværk30; en større værdi angiver en mere kompleks forgrening mønster.
♦ Det er blevet foreslået, at reduceret retinal fraktal dimension var forbundet med demens47,48,59 og kognitiv funktion60.
Tortuosity
(ERSTATNINGSRET)
Zone C ♦ Tortuosity afspejler den generelle rethed af de retinale fartøjer, med en mindre tortuosity værdi angiver ranke retinal fartøjer.
♦ Det er blevet foreslået, at øget venular tortuosity og arteriolære tortuosity er forbundet med annonce62.
Forgrening vinkel
(BA)
Zone C ♦ Den optimale værdi af BA er ca 75o 36
♦ Ændring i forgrening vinkel kan indikere ændringer i blod flow63,64, endotel dysfunktion65,66 og dæmpning i oxygen mætning67.
Forgrening koefficient (BC) Zone C ♦ Den optimale værdi af BC er ca 1.2636.
♦ Afvigelse fra den optimale værdi kan øge energiomkostningerne, reducere omsætning og metaboliske effektivitet transport37.

Tabel 2: fortolkninger af store retinal vaskulær parametre. Fartøj calibers og retinale vaskulære netværk parameters er to hovedkategorier af parametre rapporteret af programmet computerstøttet analyse. CRAE og CRVE dokument generaliseret retinal fartøj indsnævring eller udvidelse, og som afspejler subtile retinal mikrovaskulære dysfunktion. Retinal vaskulær netværksparametre fange "optimality" og "effektivitet" af blod distribution i de retinale netværk, der igen afspejler integriteten af de cerebrale mikrocirkulationen.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Denne protokol beskriver procedurer af kvantificere neuronal og vaskulære forandringer i nethinden i vivo. Som nethinden deler samme embryologiske oprindelse, anatomiske funktioner og fysiologiske egenskaber med hjernen, kan disse retinale forandringer afspejler lignende ændringer af vaskulatur og neuronal struktur i hjernen.

Som vist i figur 10 og tabel 1, AD emnet viste nedsat fartøj calibers i forhold til den sunde emne. Det er blevet rapporteret, nedsat CRVE og CRAE er forbundet med Alzheimers sygdom46,47, selv om dette ikke konsekvent overholdes48.

Desuden AD emnet viste også nedsat fraktal dimensioner, øget vaskulær tortuosities, og suboptimal forgrening koefficienter og forgrening vinkler i forhold til den sunde emne. Disse ændringer angiver ændringer i det globale geometriske mønstre af den retinale vaskulære netværk49,50,51,52,53,,54, 55,56. Da de forgrenede mønster af det vaskulære netværk, ifølge Murrays princip, er strukturelt udviklet til at minimere den energi, der kræves for at opretholde blod flow57, fange disse parametre også graden af "optimality" og "effektivitet" blod distribution i de retinale vaskulære netværk, som kan til gengæld afspejler integriteten af cerebral mikrocirkulationen58. Det er blevet rapporteret, at reducerede retinal fraktal dimension er forbundet med demens47,48,59 og kognitive function60, og potentielt vedrører mikrovaskulære skader fører til retinal hypoxi61.  Øget venular og arteriolære tortuosities er også vist sig at være forbundet med annonce62. Med hensyn til parametrene retinal bifurcation sub-optimality af de forgrenede vinkler angiver at den retinale vaskulære netværk i AD emnet har nedsat effektivitet af væv perfusion og øget energi tab37. Ændring i forgrening vinkel kan også indikere ændringer i blod flow63,64, endotel dysfunktion65,66og dæmpning af oxygen mætning67. Derudover kan afvigelse fra den optimale værdi af forgrenede koefficienten også øge energiomkostningerne, reducere effektiviteten af omsætning og metaboliske transport37. Tilsammen, foreslår ændringer i vaskulære netværksparametre (dvs. fraktal dimension, tortuosity, forgrening vinkel og forgrening koefficient) mikrovaskulære medvirken i Annoncen patologi. Store retinal vaskulær parametre rapporterede associationer annonce er sammenfattet i tabel 2 og er også blevet gennemgået i detaljer tidligere8,58,68,69.

Som illustreret ved Figur 11, viste AD emnet også nedsat tykkelser af RNFL og GC-IPL. Selvom tykkelser af GCL og IPL kan kun indberettes sammen på grund af deres tvetydige anatomiske grænsen, er den kombinerede tykkelse (dvs. GC-IPL) vejledende af RGCs38sundhed. Det er stadig mere tydeligt, at udtynding af GC-IPL38 og RNFL70,71,72,73,74,75,76 ,77,78 er forbundet med annonce. For nylig, en storstilet befolkning undersøgelse også rapporteret, at tyndere RNFL er forbundet med dårligere kognitive funktion, som fattigere potentielle hukommelse og dårligere performance i numerisk og verbal ræsonnement79. Derudover er udtynding af RNFL også rapporteret i ikke-AD demenssygdomme80,81,82.

Kritiske trin i nethinde billedbehandling
Flere trin i protokollen skal udføres korrekt for at opnå et præcist resultat. Med hensyn til proceduren for image erhvervelse er det vigtigt at beherske imaging procedure i OLT og fundus fotografering, da en langvarig imaging tid kan fremkalde øjentræthed og dermed øge sandsynligheden for motion artefakter. Desuden skal kontrast og farvemætning i billederne være standardiseret under image erhvervelse at undgå grove tilpasning i de senere trin i billedbehandling. Kontrast og farvemætning kan varieres med forskellige undersøgelse kohorter og kamera typer.

Vedrørende måling af retinal vaskulær parametre er det vigtigt at beregne ICF for hvert kamera bruges i undersøgelsen til at justere for forstørrelse effekt og forskellen i billedopløsning. Justering af ICF er vigtigt for nøjagtig måling af dimensionelle parametre, herunder retinal fartøj calibers. Derudover Når sortering fundus fotografier med et computer-assisteret analyse program, bør gradere være maskeret deltagerens karakteristika som grading processen indebærer en vis mængde af Manuel justering. Også, gradere bør modtage ordentlig uddannelse og deres pålidelighed af måling skal evalueres først, før sortering af billeder.

Det er også vigtigt, at betænkningen retinal fartøj kaliber i både zone B og zone C. Det menes, at fartøjet kaliber af zone C er mere følsom og mere præcist med mindre standardfejl17, muligvis på grund af inddragelse af mere perifere små fartøjer i nethinden, der er anatomisk og fysiologisk mere ligner den små fartøjer i hjernen. Kaliber af zone B bør imidlertid også rapporteres som kaliber måling i zone B har været udbredt i talrige epidemiologiske undersøgelser.

Det skal bemærkes, at udstyret og computer-assisteret analyse programmet bruges i denne protokol er til illustration formål kun og lignende resultater kan opnås ved hjælp af andre retinal billeddiagnostiske teknikker. Men i de fleste tilfælde de numeriske parametre rapporteret af forskellige måling systemer ikke bør fortolkes flæng83. Yip et al. har udviklet en algoritme til konvertering mellem tre almindeligt anvendte software måling retinal fartøj kalibre, som kan være nyttigt at sammenligne resultaterne fra forskellige undersøgelser83.

Betydningen af retinale Imaging
Magnetisk resonans Imaging (MR) og Positron Emission tomografi (PET) imaging er to udbredte in vivo billeddannelse metoder til at studere demens. Men, anvendelse af Mr er begrænset af dens rumlige opløsning til at registrere subtile degenerative forandringer på mindre end 500 μm. Anvendelsen af PET imaging er også begrænset af de høje omkostninger og tilgængeligheden af PET faciliteter. Desuden, selv om cerebral lille fartøj sygdom har været knyttet til demens84,85,86>,87,88,89,90, nuværende neuroimaging teknologier tillader ikke direkte vurdering af de cerebrale små-skib ændringer, såsom cerebral arteriolære forsnævring, ændringer i vaskulære tortuosity, og kapillær mikro-aneurisme. Derfor er en supplerende tilgang til at studere demens ønsket. Retinal imaging viser flere funktioner, der gør det anderledes end andre neuroimaging teknik og gør det muligt at give nye indsigter til demens forskning.

For det første er nethinden meget tilgængelig for ikke-invasive billeddannelse sammenlignet med andre dele af CNS. Da eleven giver mulighed for tovejs passage for de oplysende og billedbehandling lysstråler, den retinale vascualture kan være afbildet direkte og hurtigt ved hjælp af en fundus kamera, som er en klassisk nethinde billedbehandling teknik baseret på princippet om monokulære indirekte oftalmoskopi. Fundus fotografering har demonstreret høj følsomhed, specificitet, og inter undersøgelse og intra-undersøgelse aftale91. Desuden, i vivo tværsnit billeder af nethinden neuronal struktur kan også blive fanget OLT-baseret på princippet om lav-sammenhæng interferometri92,93,94, 95,96. Som et resultat, retinal imaging giver mulighed for langsgående og ikke-invasive billeddannelse med relativt lave omkostninger at observere effekten af demens på CNS.

For det andet den retinale neuronal struktur er organiseret som adskilte lag og hvert lag repræsenterer et specifikt element af neuronal arkitektur. For eksempel, GC-IPL repræsenterer celle organer og dendrites af RGCs, mens RNFL repræsenterer axoner af RGCs. især kan præcis afgrænsning af retinale neuronal lag, som GC-IPL og RNFL, nu opnås med avanceret segmentering algoritmer 33 , 97, og enhver demens patologi, der manifesterer sig som en forvrængning af neuronal arkitektur kan opdages let.

For det tredje, objektive, halvautomatiske og standardiseret vurdering af retinale billeder er nu muligt ved hjælp af computer-assisteret analyse programmer. Som det fremgår af denne protokol, kan computerstøttet analyse programmer automatisk spore retinal Vaskulaturen fanget af fundus fotografering og, baseret på sporing resultater, måle et spektrum af retinal vaskulær parametre, som fartøjet kalibre, tortuosities, fraktal dimensioner og forgrening vinkler. Undervejs sporing gradere er kun forpligtet til at kontrollere nøjagtigheden af fartøjet tracings og eventuelt justere forkert fartøj tracings manuelt. Tidligere undersøgelser har rapporteret, at intragrader og intergrader pålidelighed var moderat til høj49. På samme måde, OCT indbygget analyse algoritmer kan også automatisk måling af parametre for RNFL og GC-IPL tykkelser, og sammenligne resultaterne med normative alder-matchede databaser98. Den semi-automatiske karakter af retinale imaging hjælper med at forbedre måling effektivitet og konsekvens ved at reducere mængden af arbejde, der kræves af hver sorterer. Gradere kan også hurtigt mestre færdigheder af måle- og fortolke retinal parametre, uden at lære for meget avancerede oftalmologisk eller neurologisk viden. Dermed, retinal imaging kan let anvendes i befolkningsmæssige omgivelser.

Endelig, retinal billeddannelsesteknologier kan nu billedet nethinden henne ved dagsorden i flere mikron, hvilket er mindst en størrelsesorden, end der kan opnås med konventionelle neuroimaging teknik. Eksempelvis spektrale domæne-OLT kan nu billedet nethinden i tre-dimensionelle volumen med en aksial opløsning (f.eks. flere mikron) og en høj grad af reproducerbarhed99,100,101 ,102,103,104,105. Dette giver mulighed for direkte visualisering og kvantificering af subtile ændringer i nethinden herunder RGC axoner, okulær udvidelse af CNS. Sammenhængen mellem demens og mikrovaskulære ændringer kan også vurderes direkte ved at måle retinal vaskulær parametre.

Taget sammen, retinal imaging kan indsamle entydige oplysninger om cerebrale kar og neuronal struktur, der adskiller sig fra nuværende brain imaging teknikker, tyder på, at retinal imaging kan give en supplerende tilgang til at studere den patologi af demens9,35,58,68,106,107,108.

Begrænsninger af metoden
Retinal imaging er en stadig mere populær metode til at visualisere og kvantificere microvasculature og neuronal struktur i nethinden8,109. Læsere af denne protokol bør dog bevidst om dens potentielle begrænsninger for at fortolke resultaterne kritisk.

For det første kan kvaliteten af fundus fotografier og OCT billeder blive påvirket af en række okulær faktorer. For eksempel, kan variationer i brydningsfejl og aksial længde påvirke forstørrelse og derfor de synlige dimensioner af retinal vaskulær kaliber 110. Forskelle i retinal pigmentering, tilstedeværelse af medier opaciteter, fotografisk teknik, kamera type (f.eks., Mydriatisk, ikke-Mydriatisk, håndholdte), og billed seriøs (fx, lysstyrke, fokus og kontrast) kan også indføre yderligere kilder til variation og påvirke målingerne111,112,113,114,115,116. Derudover kan motion artefakter være fælles i gamle-alderen fag, hvis billede erhvervelse er langvarig.

For det andet den retinale vaskulære og neuronal arkitektur kan påvirkes af mange systemiske og lokale patologiske processer, og dermed nogle retinal manifestationer er ikke specifikke for en bestemt sygdom. For eksempel, er retinal arteriolære indsnævring blevet korreleret til systemisk perifer vasokonstriktion og hypertension, mens retinale venular udvidelse er blevet korreleret til endotel dysfunktion, betændelse, mikrovaskulære hypoxi117, og sygdomme som hjerte-kar-sygdom118 og diabetisk retinopati119. RNFL udtynding er også observeret i andre neurodegenerative sygdomme, herunder glaukom, Parkinsons sygdom og dissemineret sklerose10. Det er også bemærkelsesværdigt, at aldersrelaterede reduktion i RGCs og deres axoner kan også forekomme uden demens99,120.

For det tredje forbliver sammenslutninger mellem retinale forandringer og demens usikkert. For eksempel, var sammenslutninger af mindre fartøj calibers med annonce ikke replikeret af Williams et al. 59, og sammenslutningen af smallere arteriolære kaliber med annonce fandt af Singapore epidemiologi af øjensygdom program undersøgelse blev også tabt efter justering for confounding kardiovaskulære faktorer48. Desuden, øget venular og arteriolære tortuosities i AD overholdes også ikke konsekvent47,59. Det bemærkes også, at sammenslutningen af arteriolære fraktal dimension med demens blev tabt i en fuldt justerede model"xref" > 59.

Fjerde, computer-assisteret analyse programmer på dette stadium er kun semi-automatiseret og kræver manuelle justeringer af uddannede gradere49,121. Manuelle input, selv efter en standardiseret protokol, kan indføre yderligere variation i de retinale målinger.

Fremtidige anvendelser af metoden
Da adgangen til nethinden og dets ligheder til andre dele af CNS, er nethinden en fremragende "vindue" for at studere effekten af demens på cerebral microvasculature og neuronal struktur. Da demens menes nu at inddrage vaskulære processer84,85,86,87,88,89,90,122 , imaging og kvantificere retinale microvasculature bruger denne protokol kan også give ny indsigt i mikrovaskulære ætiologi (versus makrovaskulære ætiologi) demens10,35,58 , 106 , 108 , 123 og fremme vores forståelse på forskellige demens undertyper.

Derudover kan retinal imaging potentielt anvendes i kliniske indstillinger til at lette de prækliniske diagnose eller risiko vurdering af demens, til at bekræfte klinisk diagnosticerede annonce og overvåge sygdomsprogression eller reaktion på behandling. Anvendelsen af retinale imaging i befolkningen screening er særlig spændende som neuronal og mikrovaskulære ændringer, der måtte afspejles af lignende retinale forandringer, sker meget tidligere end udseendet af kortikal atrofi og kognitiv tilbagegang 124 , 125. konsekvent, undersøgelser har vist, at RNFL og GC-IPL tykkelser var reduceret hos patienter med mild kognitiv svækkelse (MCI) og AD sammenlignet med sundhedskontrol, men forskelle i RNFL og GC-IPL tykkelser mellem patienter med MCI og dem med annonce var ikke statistisk signifikant8, tyder på, at udtynding af RNFL og GC-IPL er en tidlig hændelse i annonce patologi. Men styrken af tilknytninger mellem nethinde tænkelig foranstaltninger og demens er kun beskedne og flere retinal korrelerer annonce har ikke været konsekvent observerede8,47,48, 59 , 109. denne protokol kan potentielt være vedtog flere prospektive kliniske studier med store kohorter at evaluere den kliniske anvendelighed af retinale imaging i præ-klinisk diagnosticering af annonce.

De seneste fremskridt i retinal imaging teknikker, såsom ultra-bredt felt nethinde billedbehandling og OCT-angiografi, kan tillade os at få mere information fra nethinden. Den ultra-bredt felt nethinde tænkelig teknologi, baseret på princippet om Konfokal laser scanning mikroskopi kombineret med en elliptisk hulspejl, kan fange op til 200o af nethinden i et enkelt billede uden elev dilatation126 ,127. Dette giver mulighed for mere omfattende vurdering af perifere retinale læsioner, som kan give flere oplysninger om den samlede retinal Vaskulaturen17. Det er blevet rapporteret, at ultrabrede felt retinal imaging kan opnå tilfredsstillende resultater i både fartøj segmentering og bredde skøn128. Desuden giver opfindelsen af OCT-angiografi også ikke-dye-baserede kortlægning af den retinale kapillær netværk, som kan give mere information om mikrovaskulære ændringer relateret til demens. I betragtning af billede analysemetoder er mere forskning påkrævet at udforske andre state-of-the-art billedbehandling og kvantitative metoder, såsom træ topologi skøn129, for at analysere billeder taget af disse nye billeddiagnostiske modaliteter.

Figure 13
Figur 13: retinale imaging er et potentielt værdifulde redskab til at studere vaskulære og neuronale ændringer forbundet med demens. Det er blevet foreslået, at demens er forbundet med neuronal skade og lille fartøj sygdom i hjernen. Som nethinden, bliver en forlængelse af det centrale nervesystem, deler fremtrædende ligheder med hjernen, kan disse patologiske ændringer afspejles i nethinden som retinal neuronal og vaskulære skader. Ved hjælp af denne protokol, kan de retinale neuronale ændringer kvantificeres som ændringer i RNFL og GC-IPL tykkelser bruge optisk kohærens tomografi (OCT), mens de retinale vaskulære ændringer kan kvantificeres som ændringer i fartøjet calibers og vaskulære netværk parametre ved hjælp af fundus fotografering og en computer-assisteret analyse program. At studere sammenslutninger mellem retinale forandringer og demens kan give ny indsigt i patologi af demens og, potentielt, støtte i diagnosticering og risikovurdering. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.

Denne protokol beskriver en non-invasiv, kvantitative og semi-automatiseret metode for at studere demens ved hjælp af retinale Billeddannende teknikker (Figur 13). Overvejer tilgængelighed af nethinden og dens robuste foreninger med hjernen, imaging nethinden kan give ny indsigt i demens og, potentielt, støtte i vurderingen af diagnose og risiko for demens. Men de foreninger, der er rapporteret i denne fase forbliver kontroversielle og yderligere undersøgelser er nødvendige for at vurdere den potentielle nytte af retinale imaging. Det skal også bemærkes, at en grundig klinisk evaluering fortsat er væsentlige for vurderingen af demens.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Vi vil gerne udtrykke vores påskønnelse til skole Computing, National University of Singapore for teknisk support.

Acknowledgments

Med hensyn til potentielle finansielle bånd er forfatteren Tien Y. Wong medopfinder af Singapore I fartøjet vurdering (Charlotte) program, der bruges i denne artikel.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Non-mydriatic Retinal Camera  Topcon, Inc, Tokyo, Japan TRC 50DX  N/A
Singapore I Vessel Assessment Program National University of Singapore Version 4.0 N/A
CIRRUS HD-OCT  Carl Zeiss Meditec, Inc, Dublin, CA Model 4000 N/A
Mydriatic Agents  N/A N/A Prepared from 1% tropicamide and 2.5% phenylephrine hydrochloride

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Alzheimer's Disease International. The prevalence of dementia worldwide. Alzheimer's Dis. Int. (December), 1-2 (2008).
  2. Wimo, A., Winblad, B., &Jönsson, L. The worldwide societal costs of dementia: Estimates for 2009. Alzheimer's Dement. 6, (2), 98-103 (2010).
  3. Comas-Herrera, A., Northey, S., Wittenberg, R., Knapp, M., Bhattacharyya, S., Burns, A. Future costs of dementia-related long-term care: exploring future scenarios. Int. Psychogeriatr. 23, (1), 20-30 (2011).
  4. Alzheimer's Association. Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimer's Dement. 10, (2), e47-e92 (2014).
  5. Prince, M., Bryce, R., Albanese, E., Wimo, A., Ribeiro, W., Ferri, C. P. The global prevalence of dementia: a systematic review and metaanalysis. Alzheimers. Dement. 9, (1), 63-75 (2013).
  6. Alzheimer's Association. 2016 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimer's Dement. 12, (4), 459-509 (2016).
  7. Asih, P. R., Chatterjee, P., Verdile, G., Gupta, V. B., Trengove, R. D., Martins, R. N. Clearing the amyloid in Alzheimer's: progress towards earlier diagnosis and effective treatments - an update for clinicians. Neurodegener. Dis. Manag. 4, (5), 363-378 (2014).
  8. Cheung, C. Y., Ikram, M. K., Chen, C., Wong, T. Y. Imaging retina to study dementia and stroke. Prog. Retin. Eye Res. (2017).
  9. Patton, N., Aslam, T., Macgillivray, T., Pattie, A., Deary, I. J., Dhillon, B. Retinal vascular image analysis as a potential screening tool for cerebrovascular disease: a rationale based on homology between cerebral and retinal microvasculatures. J. Anat. 206, (4), 319-348 (2005).
  10. London, A., Benhar, I., Schwartz, M. The retina as a window to the brain-from eye research to CNS disorders. Nat. Rev. Neurol. 9, (1), 44-53 (2013).
  11. Crowe, M. J., Bresnahan, J. C., Shuman, S. L., Masters, J. N., Beattie, M. S. Apoptosis and delayed degeneration after spinal cord injury in rats and monkeys. Nat Med. 3, (1), 73-76 (1997).
  12. Levkovitch-Verbin, H., Quigley, H. A., Kerrigan-Baumrind, L. A., D'Anna, S. A., Kerrigan, D., Pease, M. E. Optic nerve transection in monkeys may result in secondary degeneration of retinal ganglion cells. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 42, (5), 975-982 (2001).
  13. Levkovitch-Verbin, H., Quigley, H. A., Martin, K. R., Zack, D. J., Pease, M. E., Valenta, D. F. A model to study differences between primary and secondary degeneration of retinal ganglion cells in rats by partial optic nerve transection. Invest Ophthalmol Vis Sci. 44, (8), 3388-3393 (2003).
  14. Yoles, E., Schwartz, M. Degeneration of spared axons following partial white matter lesion: implications for optic nerve neuropathies. Exp Neurol. 153, (1), 1-7 (1998).
  15. Sadun, A. A., Borchert, M., DeVita, E., Hinton, D. R., Bassi, C. J. Assessment of Visual Impairment in Patients With Alzheimer's Disease. Am. J. Ophthalmol. 104, (2), 113-120 (1987).
  16. Schlotterer, G., Moscovitch, M., Crapper-Mclachlan, D. Visual processing deficits as assessed by spatial frequency contrast sensitivity and backward masking in normal ageing and alzheimer's. Brain. 107, (1), 309-324 (1984).
  17. Cheung, C. Y. L., et al. A new method to measure peripheral retinal vascular caliber over an extended area. Microcirculation. 17, (7), 495-503 (2010).
  18. Knudtson, M. D., Lee, K. E., Hubbard, L. D., Wong, T. Y., Klein, R., Klein, B. E. K. Revised formulas for summarizing retinal vessel diameters. Curr. Eye Res. 27, (3), 143-149 (2003).
  19. Hubbard, L. D., et al. Methods for evaluation of retinal microvascular abnormalities associated with hypertension/sclerosis in the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Ophthalmology. 106, (12), 2269-2280 (1999).
  20. Patton, N., et al. The association between retinal vascular network geometry and cognitive ability in an elderly population. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 48, (5), 1995-2000 (2007).
  21. VanHecke, M. V., et al. Are retinal microvascular abnormalities associated with large artery endothelial dysfunction and intima-media thickness? The Hoorn Study. Clin. Sci. London Engl. 110, (5), 597-604 (2006).
  22. Tien, Y. W., et al. Retinal vascular caliber, cardiovascular risk factors, and inflammation: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 47, (6), 2341-2350 (2006).
  23. Leung, H., et al. Relationships between age, blood pressure, and retinal vessel diameters in an older population. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 44, (7), 2900-2904 (2003).
  24. Wong, T. Y., et al. The prevalence and risk factors of retinal microvascular abnormalities in older persons: The cardiovascular health study. Ophthalmology. 110, (4), 658-666 (2003).
  25. Ikram, M. K., et al. Retinal vessel diameters and risk of stroke: The Rotterdam Study. Neurology. 66, (9), 1339-1343 (2006).
  26. Wong, T. Y., Knudtson, M. D., Klein, R., Klein, B. E. K., Meuer, S. M., Hubbard, L. D. Computer-assisted measurement of retinal vessel diameters in the Beaver Dam Eye Study: Methodology, correlation between eyes, and effect of refractive errors. Ophthalmology. 111, (6), 1183-1190 (2004).
  27. Sasongko, M. B., et al. Alterations in retinal microvascular geometry in young type 1 diabetes. Diabetes Care. 33, (6), 1331-1336 (2010).
  28. Cheung, C. Y. L., et al. Retinal vascular tortuosity, blood pressure, and cardiovascular risk factors. Ophthalmology. 118, (5), 812-818 (2011).
  29. Mainster, M. a The fractal properties of retinal vessels: embryological and clinical implications. Eye. 4 ( Pt 1), (1), 235-241 (1990).
  30. Liew, G., et al. The Retinal Vasculature as a Fractal: Methodology, Reliability, and Relationship to Blood Pressure. Ophthalmology. 115, (11), (2008).
  31. Stosic, T., Stosic, B. D. Multifractal analysis of human retinal vessels. IEEE Trans. Med. Imaging. 25, (8), 1101-1107 (2006).
  32. Zamir, M., Medeiros, J. A., Cunningham, T. K. &M., Zamir, J. A., Medeiros, T. K. C. Arterial bifurcations in the human retina. J. Gen. Physiol. 74, (4), 537-548 (1979).
  33. Mwanza, J. C., Oakley, J. D., Budenz, D. L., Chang, R. T., Knight, O. J., Feuer, W. J. Macular ganglion cell-inner plexiform layer: Automated detection and thickness reproducibility with spectral domain-optical coherence tomography in glaucoma. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 52, (11), 8323-8329 (2011).
  34. Bendschneider, D., et al. Retinal nerve fiber layer thickness in normals measured by spectral domain OCT. J. Glaucoma. 19, (7), 475-482 (2010).
  35. Cheung, C. Y., Ong, Y. T., Ikram, M. K., Chen, C., Wong, T. Y. Retinal Microvasculature in Alzheimer's Disease. J. Alzheimer's Dis. 42, (s4), S339-S352 (2014).
  36. Murray, C. D. THE PHYSIOLOGICAL PRINCIPLE OF MINIMUM WORK APPLIED TO THE ANGLE OF BRANCHING OF ARTERIES. J. Gen. Physiol. (4), 835-841 (1926).
  37. Ding, J., et al. Early retinal arteriolar changes and peripheral neuropathy in diabetes. Diabetes Care. 35, (5), 1098-1104 (2012).
  38. Yim, C., et al. Retinal Ganglion Cell Analysis Using High-Definition Optical Coherence Tomography in Patients with Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease. J. Alzheimer's Dis. Retin. Ganglion Cell Anal. MCI AD. 45, (1), 45-56 (2015).
  39. Stein, D. M., Wollstein, G., Ishikawa, H., Hertzmark, E., Noecker, R. J., Schuman, J. S. Effect of Corneal Drying on Optical Coherence Tomography. Ophthalmology. 113, (6), 985-991 (2006).
  40. Mwanza, J. C., et al. Effect of Cataract and its Removal on Signal Strength and Peripapillary Retinal Nerve Fiber Layer Optical Coherence Tomography Measurements. J. Glaucoma. 20, (1), 37-43 (2011).
  41. Garcia-Martin, E., et al. Influence of cataract surgery on optical coherence tomography and neurophysiology measurements in patients with retinitis pigmentosa. Am. J. Ophthalmol. 156, (2), (2013).
  42. Kok, P. H. B., et al. The relationship between the optical density of cataract and its influence on retinal nerve fibre layer thickness measured with spectral domain optical coherence tomography. Acta Ophthalmol. (2012).
  43. Kim, N. R., et al. Influence of cataract on time domain and spectral domain optical coherence tomography retinal nerve fiber layer measurements. J. Glaucoma. 21, (2), 116-122 (2012).
  44. Hwang, Y. H., Kim, Y. Y. Effect of Peripapillary Vitreous Opacity on Retinal Nerve Fiber Layer Thickness Measurement Using Optical Coherence Tomography. Arch. Ophthalmol. 130, (6), 789-792 (2012).
  45. Schwartz, S. G., Flynn, H. W., Fisher, Y. L. "Floater scotoma" demonstrated on spectral-domain optical coherence tomography and caused by vitreous opacification. Ophthalmic Surg. Lasers Imaging Retina. 44, (4), 415-418 (2013).
  46. Frost, S., et al. Retinal vascular biomarkers for early detection and monitoring of Alzheimer's disease. Transl. Psychiatry. 3, (2), e233 (2013).
  47. Cheung, C. Y., et al. Microvascular network alterations in the retina of patients with Alzheimer's disease. Alzheimer's Dement. 10, (2), 135-142 (2014).
  48. DeJong, F. J., et al. Retinal vascular caliber and risk of dementia: The Rotterdam Study. Neurology. 76, (9), 816-821 (2011).
  49. Cheung, C. Y., et al. Quantitative and qualitative retinal microvascular characteristics and blood pressure. J. Hypertens. 29, (7), 1380-1391 (2011).
  50. Cheung, C. Y., et al. Retinal vascular fractal dimension and its relationship with cardiovascular and ocular risk factors. Am. J. Ophthalmol. 154, (4), 663-674 (2012).
  51. Cheung, C. Y. L., et al. Retinal vascular tortuosity, blood pressure, and cardiovascular risk factors. Ophthalmology. 118, (5), 812-818 (2011).
  52. Grinton, M. E., et al. The association between retinal vessel morphology and retinal nerve fiber layer thickness in an elderly population. Ophthalmic Surg. Lasers Imaging. 43, (6 Suppl), S61-S66 (2012).
  53. Hughes, A. D., et al. Quantification of topological changes in retinal vascular architecture in essential and malignant hypertension. J. Hypertens. 24, (5), 889-894 (2006).
  54. Hughes, A. D., et al. Determinants of retinal microvascular architecture in normal subjects. Microcirculation. 16, (2), 159-166 (2009).
  55. Lau, Q. P., Lee, M. L., Hsu, W., Wong, T. Y. The Singapore Eye Vessel Assessment System. Image Anal. Model. Ophthalmol. 143-160 (2014).
  56. Thomas, G. N., et al. Measurement of Macular Fractal Dimension Using a Computer-Assisted Program. Investig. Opthalmology Vis. Sci. 55, (4), 2237 (2014).
  57. Murray, C. D. The physiological principle of minimal work. I. The vascular system and the cost of blood volume. Proc. Natl. Acad. Sci. 12, 207-214 (1926).
  58. Cheung, C., Chen, C., Wong, T. Ocular Fundus Photography as a Tool to Study Stroke and Dementia. Semin. Neurol. 35, (5), 481-490 (2015).
  59. Williams, M. A., et al. Retinal microvascular network attenuation in Alzheimer's disease. Alzheimer's Dement. Diagnosis, Assess. Dis. Monit. 1, (2), 229-235 (2015).
  60. Cheung, C. Y., et al. Retinal Vascular Fractal Dimension Is Associated with Cognitive Dysfunction. J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 23, (1), 43-50 (2014).
  61. Hammes, H. P., et al. Diabetic retinopathy: targeting vasoregression. Diabetes. 60, (1), 9-16 (2011).
  62. Cheung, C. Y., et al. Microvascular network alterations in the retina of patients with Alzheimer's disease. Alzheimer's Dement. 10, (2), 135-142 (2014).
  63. Frame, M. D., Sarelius, I. H. Arteriolar bifurcation angles vary with position and when flow is changed. Microvasc Res. 46, (2), 190-205 (1993).
  64. Djonov, V., Baum, O., Burri, P. H. Vascular remodeling by intussusceptive angiogenesis. Cell Tissue Res. 314, (1), 107-117 (2003).
  65. Griffith, T. M., Edwards, D. H. Basal EDRF activity helps to keep the geometrical configuration of arterial bifurcations close to the Murray optimum. J. Theor. Biol. 146, (4), 545-573 (1990).
  66. Griffith, T. M., Edwards, D. H., Randall, M. D. Blood flow and optimal vascular topography: role of the endothelium. Basic Res. Cardiol. 86 Suppl 2, 89-96 (1991).
  67. Chapman, N., Haimes, G., Stanton, A. V., Thom, S. A. M., Hughes, A. D. Acute effects of oxygen and carbon dioxide on retinal vascular network geometry in hypertensive and normotensive subjects. Clin. Sci. 99, (6), 483-488 (2000).
  68. Heringa, S. M., Bouvy, W. H., van denBerg, E., Moll, A. C., Jaap Kappelle, L., Jan Biessels, G. Associations between retinal microvascular changes and dementia, cognitive functioning, and brain imaging abnormalities: a systematic review. J. Cereb. blood flow Metab. 33, (7), 983-995 (2013).
  69. Ding, J., et al. Diabetic retinopathy and cognitive decline in older people with type 2 diabetes: The Edinburgh type 2 diabetes study. Diabetes. 59, (11), 2883-2889 (2010).
  70. Parisi, V., Restuccia, R., Fattapposta, F., Mina, C., Bucci, M. G., Pierelli, F. Morphological and functional retinal impairment in Alzheimer's disease patients. Clin. Neurophysiol. 112, (10), 1860-1867 (2001).
  71. Paquet, C., Boissonnot, M., Roger, F., Dighiero, P., Gil, R., Hugon, J. Abnormal retinal thickness in patients with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. Neurosci. Lett. 420, (2), 97-99 (2007).
  72. Moschos, M. M., et al. Structural and functional impairment of the retina and optic nerve in Alzheimer's disease. Curr. Alzheimer Res. 9, (7), 782-788 (2012).
  73. Lu, Y., et al. Retinal nerve fiber layer structure abnormalities in early Alzheimer's disease: Evidence in optical coherence tomography. Neurosci. Lett. 480, (1), 69-72 (2010).
  74. Kesler, A., Vakhapova, V., Korczyn, A. D., Naftaliev, E., Neudorfer, M. Retinal thickness in patients with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. Clin. Neurol. Neurosurg. 113, (7), 523-526 (2011).
  75. Ascaso, F. J., et al. Retinal alterations in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease: An optical coherence tomography study. J. Neurol. 261, (8), 1522-1530 (2014).
  76. Berisha, F., Feke, G. T., Trempe, C. L., McMeel, J. W., Schepens, C. L. Retinal abnormalities in early Alzheimer's disease. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 48, (5), 2285-2289 (2007).
  77. Iseri, P. K., Altinaş, O., Tokay, T., Yüksel, N. Relationship between Cognitive Impairment and Retinal Morphological and Visual Functional Abnormalities in Alzheimer Disease. J. Neuro-Ophthalmology. 26, (1), 18-24 (2006).
  78. Garcia-Martin, E. S., et al. Macular thickness as a potential biomarker of mild Alzheimer's disease. Ophthalmology. 121, (5), 1149-1151 (2014).
  79. Ko, F., et al. Retinal Nerve Fiber Layer Thinning Associated With Poor Cognitive Function Among A Large Cohort, The Uk Biobank. Alzheimer's Dement. 12, (7), P317-P318 (2016).
  80. Moreno-Ramos, T., Benito-Leon, J., Villarejo, A., Bermejo-Pareja, F. Retinal nerve fiber layer thinning in dementia associated with Parkinson's disease, dementia with Lewy bodies, and Alzheimer's disease. J. Alzheimers. Dis. 34, (3), 659-664 (2013).
  81. Moschos, M. M., et al. Morphologic changes and functional retinal impairment in patients with Parkinson disease without visual loss. Eur. J. Ophthalmol. 21, (1), 24-29 (2011).
  82. Garcia-Martin, E., et al. Ability and reproducibility of Fourier-domain optical coherence tomography to detect retinal nerve fiber layer atrophy in Parkinson's disease. Ophthalmology. 119, (10), 2161-2167 (2012).
  83. Yip, W., et al. Comparison of Common Retinal Vessel Caliber Measurement Software and a Conversion Algorithm. Transl. Vis. Sci. Technol. 5, (5), 11 (2016).
  84. Gorelick, P. B., et al. Vascular contributions to cognitive impairment and dementia: a statement for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association. Stroke. 42, (9), 2672-2713 (2011).
  85. Brown, W. R., Thore, C. R. Review: Cerebral microvascular pathology in ageing and neurodegeneration. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 37, (1), 56-74 (2011).
  86. DeSilva, T. M., Faraci, F. M. Microvascular Dysfunction and Cognitive Impairment. Cell. Mol. Neurobiol. 36, (2), 241-258 (2016).
  87. Kalaria, R. N., Akinyemi, R., Ihara, M. Does vascular pathology contribute to Alzheimer changes? J. Neurol. Sci. 322, (1-2), 141-147 (2012).
  88. Kling, M. A., Trojanowski, J. Q., Wolk, D. A., Lee, V. M. Y., Arnold, S. E. Vascular disease and dementias: paradigm shifts to drive research in new directions. Alzheimers. Dement. 9, (1), 76-92 (2013).
  89. O'Brien, J. T., et al. Vascular cognitive impairment. Lancet Neurol. 2, (2), 89-98 (2003).
  90. Chen, C., et al. Alzheimer's disease with cerebrovascular disease: current status in the Asia-Pacific region. J. Intern. Med. 280, (4), 359-374 (2016).
  91. Pérez, M. A., Bruce, B. B., Newman, N. J., Biousse, V. The use of retinal photography in nonophthalmic settings and its potential for neurology. Neurologist. 18, (6), 350-355 (2012).
  92. Boppart, S. A. Optical coherence tomography: Technology and applications for neuroimaging. Psychophysiology. 40, (4), 529-541 (2003).
  93. Hee, M. R., et al. Optical coherence tomography of the human retina. Arch. Ophthalmol. 113, (3), 325-332 (1995).
  94. Huang, D., et al. Optical coherence tomography. Science (80-.). 254, (5035), 1178-1181 (1991).
  95. vanVelthoven, M. E. J., Verbraak, F. D., Yannuzzi, L., Rosen, R. B., Podoleanu, A. G. H., deSmet, M. D. Imaging the retina by en face optical coherence tomography. Retina. 26, (2), 129-136 (2006).
  96. Costa, R. A., et al. Retinal assessment using optical coherence tomography. Prog. Retin. Eye Res. 25, (3), 325-353 (2006).
  97. DeBuc, D. C., Somfai, G. M., Ranganathan, S., Tátrai, E., Ferencz, M., Puliafito, C. A. Reliability and reproducibility of macular segmentation using a custom-built optical coherence tomography retinal image analysis software. J. Biomed. Opt. 14, (6), 64023 (2009).
  98. Budenz, D. L., et al. Determinants of Normal Retinal Nerve Fiber Layer Thickness Measured by Stratus OCT. Ophthalmology. 114, (6), 1046-1052 (2007).
  99. Leung, C. K. S., et al. Retinal Nerve Fiber Layer Imaging with Spectral-Domain Optical Coherence Tomography: A Prospective Analysis of Age-Related Loss. Ophthalmology. 119, (4), 731-737 (2012).
  100. Cettomai, D., et al. Reproducibility of optical coherence tomography in multiple sclerosis. Arch. Neurol. 65, (9), 1218-1222 (2008).
  101. Garcia-Martin, E., Pinilla, I., Idoipe, M., Fuertes, I., Pueyo, V. Intra and interoperator reproducibility of retinal nerve fibre and macular thickness measurements using Cirrus Fourier-domain OCT. Acta Ophthalmol. 89, (1), (2011).
  102. Garcia-Martin, E., Pueyo, V., Pinilla, I., Ara, J. R., Martin, J., Fernandez, J. Fourier-domain OCT in multiple sclerosis patients: reproducibility and ability to detect retinal nerve fiber layer atrophy. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 52, (7), 4124-4131 (2011).
  103. Menke, M. N., Knecht, P., Sturm, V., Dabov, S., Funk, J. Reproducibility of nerve fiber layer thickness measurements using 3D fourier-domain OCT. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 49, (12), 5386-5391 (2008).
  104. Mwanza, J. C., et al. Reproducibility of peripapillary retinal nerve fiber layer thickness and optic nerve head parameters measured with cirrus HD-OCT in glaucomatous eyes. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 51, (11), 5724-5730 (2010).
  105. Syc, S. B., et al. Reproducibility of high-resolution optical coherence tomography in multiple sclerosis. Mult Scler. 16, (7), 829-839 (2010).
  106. Ikram, M. K., Cheung, C. Y., Wong, T. Y., Chen, C. P. L. H. Retinal pathology as biomarker for cognitive impairment and Alzheimer's disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 83, (9), 917-922 (2012).
  107. MacGillivray, T. J., Trucco, E., Cameron, J. R., Dhillon, B., Houston, J. G., vanBeek, E. J. R. Retinal imaging as a source of biomarkers for diagnosis, characterization and prognosis of chronic illness or long-term conditions. Br. J. Radiol. 87, (1040), 20130832 (2014).
  108. Patton, N., et al. Retinal image analysis: Concepts, applications and potential. Prog. Retin. Eye Res. 25, (1), 99-127 (2006).
  109. McGrory, S., et al. The application of retinal fundus camera imaging in dementia: A systematic review. Alzheimer's Dement. Diagnosis, Assess. Dis. Monit. 6, 91-107 (2017).
  110. Wong, T. Y., Knudtson, M. D., Klein, R., Klein, B. E. K., Meuer, S. M., Hubbard, L. D. Computer-assisted measurement of retinal vessel diameters in the Beaver Dam Eye Study: methodology, correlation between eyes, and effect of refractive errors. Ophthalmology. 111, (6), 1183-1190 (2004).
  111. Hardin, J. S., Taibbi, G., Nelson, S. C., Chao, D., Vizzeri, G. Factors Affecting Cirrus-HD OCT Optic Disc Scan Quality: A Review with Case Examples. J. Ophthalmol. 2015, 1-16 (2015).
  112. Kim, N. R., et al. Influence of Cataract on Time Domain and Spectral Domain Optical Coherence Tomography Retinal Nerve Fiber Layer Measurements. J. Glaucoma. 1, (2010).
  113. Li, H., et al. Lens opacity and refractive influences on the measurement of retinal vascular fractal dimension. Acta Ophthalmol. 88, (6), e234-e240 (2010).
  114. Maberley, D., Morris, A., Hay, D., Chang, A., Hall, L., Mandava, N. A comparison of digital retinal image quality among photographers with different levels of training using a non-mydriatic fundus camera. Ophthalmic Epidemiol. 11, (3), 191-197 (2004).
  115. Rochtchina, E., Wang, J. J., Taylor, B., Wong, T. Y., Mitchell, P. Ethnic variability in retinal vessel caliber: A potential source of measurement error from ocular pigmentation?-The Sydney childhood eye study. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 49, (4), 1362-1366 (2008).
  116. Wainwright, A., et al. Effect of image quality, color, and format on the measurement of retinal vascular fractal dimension. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 51, (11), 5525-5529 (2010).
  117. Nguyen, T. T., Wong, T. Y. Retinal vascular manifestations of metabolic disorders. Trends Endocrinol. Metab. 17, (7), 262-268 (2006).
  118. Ding, J., et al. Retinal vascular caliber and the development of hypertension: a meta-analysis of individual participant data. J. Hypertens. 32, (2), 207-215 (2014).
  119. Nguyen, T. T., Wong, T. Y. Retinal vascular changes and diabetic retinopathy. Curr. Diab. Rep. 9, (4), 277-283 (2009).
  120. Leung, C. K. S., Ye, C., Weinreb, R. N., Yu, M., Lai, G., Lam, D. S. Impact of Age-related Change of Retinal Nerve Fiber Layer and Macular Thicknesses on Evaluation of Glaucoma Progression. Ophthalmology. 120, (12), 2485-2492 (2013).
  121. Sherry, L. M., et al. Reliability of computer-assisted retinal vessel measurement in a population. Clin. Experiment. Ophthalmol. 30, (3), 179-182 (2002).
  122. Wardlaw, J. M., et al. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration. Lancet Neurol. 12, (8), 822-838 (2013).
  123. Patton, N., Aslam, T., MacGillivray, T., Pattie, A., Deary, I. J., Dhillon, B. Retinal vascular image analysis as a potential screening tool for cerebrovascular disease: A rationale based on homology between cerebral and retinal microvasculatures. J. Anat. 206, (4), 319-348 (2005).
  124. Ferri, C. P., et al. Global prevalence of dementia: A Delphi consensus study. Lancet. 366, (9503), 2112-2117 (2005).
  125. Sahadevan, S., et al. Ethnic differences in Singapore's dementia prevalence: The stroke, Parkinson's disease, epilepsy, and dementia in Singapore study. J. Am. Geriatr. Soc. 56, (11), 2061-2068 (2008).
  126. Kernt, M., et al. Assessment of diabetic retinopathy using nonmydriatic ultra-widefield scanning laser ophthalmoscopy (Optomap) compared with ETDRS 7-field stereo photography. Diabetes Care. 35, (12), 2459-2463 (2012).
  127. Manivannan, A., Plskova, J., Farrow, A., Mckay, S., Sharp, P. F., Forrester, J. V. Ultra-wide-field fluorescein angiography of the ocular fundus. Am. J. Ophthalmol. 140, (3), 525-527 (2005).
  128. Pellegrini, E., et al. Blood vessel segmentation and width estimation in ultra-wide field scanning laser ophthalmoscopy. Biomed. Opt. Express. 5, (12), 4329 (2014).
  129. Estrada, R., Tomasi, C., Schmidler, S. C., Farsiu, S. Tree topology estimation. IEEE Trans. Pattern Anal. Mach. Intell. 37, (8), 1688-1701 (2015).

Comments

0 Comments


    Post a Question / Comment / Request

    You must be signed in to post a comment. Please or create an account.

    Usage Statistics