マウスにおけるうつ病様行動を誘導する慢性固定化ストレスプロトコル

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Behavior

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Summary

この記事では、拘束を用いて慢性固定化されたマウスにおける抑うつ様行動の誘導のための簡略化された標準化されたプロトコルを提供する。また、うつ病の誘導を検証する行動や生理学的手法について説明する。

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Son, H., Yang, J. H., Kim, H. J., Lee, D. K. A Chronic Immobilization Stress Protocol for Inducing Depression-Like Behavior in Mice. J. Vis. Exp. (147), e59546, doi:10.3791/59546 (2019).

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Abstract

うつ病はまだ完全に理解されていないが、様々な原因要因が報告されている。最近、うつ病の有病率が増加している。しかし、うつ病の治療法やうつ病の研究は少ない。そこで本論文では、運動制限によるうつ病のマウスモデルを提案する。慢性軽度ストレス(CMS)は、うつ病のような行動を誘発するよく知られている技術です。しかし、それは様々な軽度のストレスの組み合わせからなる複雑な手順を必要とする。対照的に、慢性固定化ストレス(CIS)は、容易にアクセス可能な慢性ストレスモデルであり、一定期間の拘束を用いて動きを制限することによって抑うつ行動を誘発する拘束モデルから改変される。うつ病様挙動を評価するために、ショ糖優先試験(SPT)、テールサスペンション試験(TST)、およびストレスマーカーコルチコステロンレベルを測定するELISAアッセイを組み合わせた実験である。記載されたプロトコルは、CISの誘導およびうつ病の検証のための行動および生理学的要因の変化の評価を示す。

Introduction

大うつ病性障害(MDD)は、世界的な精神障害の主な原因であり、発生率は予想よりも速く増加しています。2001年、世界保健機関(WHO)は、MDDが2020年までに世界で2番目に一般的な疾患になると予測しました。しかし、それはすでに2013年1で2番目に一般的でした.さらに、現在の抗うつ薬には、遅延効果、薬剤耐性、再発、および様々な副作用2、3を含む多くの制限がある。したがって、研究者は、より効果的な抗うつ薬を開発する必要があります。しかし、MDDのあいまいな病態生理学は、新規抗うつ薬の開発に障害を提示する。

長期ストレスはMDDの主な危険因子です。それはまた、MDD病因4、5に関連している視床下部下垂体副腎(HPA)軸で機能不全を誘発することができます。前述したように、HPA軸は、コルチコステロンレベル6、7、8を増加させることにより、うつ病や不安障害を含むストレス誘発性精神病態生理学において重要な役割を果たしている。9.多くの動物モデルは、MDD4の患者で観察されるHPA軸の持続的な活性化に基づいている。さらに、慢性的なストレスによって誘発される高いグルココルチコイドと皮下注射されたグルココルチコイドは、神経細胞死、神経過程の萎縮、げっ歯類の脳における成人神経新生の減少と共にうつ病行動を引き起こす10,11.うつ病に関連するもう一つの重要な脳領域は、中間前頭前皮質(mPFC)である。mPFCは、視床下部や扁桃体などの脳のサブ領域を制御する上で重要な役割を果たし、感情的な行動およびストレス応答8,9を制御する。例えば、後部mPFCにおける病変は、拘束ストレス12、13に起因するHPA軸機能障害および増強コルチコステロン分泌を誘発した。最近の研究はまた、繰り返し拘束ストレスがコルチコステロンレベルを増加させ、これはmPFC9のニューロンとアストロサイト間のグルタミン-グルタミンサイクルを介してグルタミン補充によって減少させることができることを示した。

MDDの病因を研究するために使用される最初の慢性ストレスパラダイムは、Katz14によって示唆された。ウィルナーらは、カッツの所見に基づいて慢性軽度ストレス(CMS)モデルを提案した。彼らは、抗うつ薬がCMS誘発性非ヘドニック様挙動15,16を回復したことを観察することによって、モデルが予測的妥当性を持っていることを確認した。一般的に、CMSモデルは、軽度の騒音、ケージの傾き、濡れた寝具、変化した明暗サイクル、ケージの揺れ、強制水泳、社会的敗北などの様々な軽度のストレスの組み合わせで構成されています。CMSモデルは研究者によって広く利用されている;ただし、このモデルは再現性が低く、時間とエネルギー効率が低下します。したがって、うつ病を評価するためのうつ病様行動および生理学的分析の誘導のための標準化された簡素化されたプロトコルの需要が高まっています。CMSモデルと比較して、慢性固定化ストレス(CIS;慢性拘束ストレスとも呼ばれる)モデルは、より簡単かつ効率的です。したがって、CISモデルは、慢性ストレス研究17、18、19、20、21、22、23、および、 24.さらに、CISは、うつ病行動25、26を開発するために、雄と雌両方マウスで使用することができる。CISの間、動物は2または4週間9、27、28のために1日あたり1〜8時間のボディフィットサイズシリンダーに置かれる。このうち、1日2時間の拘束ストレス状態は、マウス9、28における痛みを最小限に抑えたうつ病行動を引き起こすのに十分である。拘束条件下では、血中コルチコステロンレベルは9、28、29と急速に増加した。いくつかの研究は、CISモデルが予測的な妥当性を有することを示しており、CIS誘発うつ病様症状が抗うつ薬19、20、30、31によって回復することを確認した。本明細では、CISの詳細な手順、ならびにマウスにおけるCIS後のいくつかの行動および生理学的結果を報告する。

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Protocol

すべての実験プロトコルと動物ケアは、慶南国立大学動物研究のための大学動物ケア委員会(GLA-100917-M0093)のガイドラインに従って行われました。

1. 材料

  1. マウス
    1. 出生後第7週で22-24gのC57BL/6株の背景の男性を使用してください。実験の1週間前に飼育室で習慣化する。
      注:すべてのマウスは、実験動物会社から購入しました。
    2. 12時間の光/暗いサイクル(午前6:00に点灯)の下で温度制御されたビバリウム(22〜24°C)でマウスを個別に収容し、通常の実験室のチョウと水が利用可能なアドリビタムを使用します。
  2. 拘束者
    1. 正方形の台座に固定された円筒形の透明なアクリルタンク(高さ= 8.5 cm、直径= 2.5 cm)を使用して、抑制的な動作を抑制し、抑制行動を生み出します(図1A)。このシリンダーの直径は、マウスが前後に回転したり動いたりできないように、本体にフィットするように作られました。拘束器は商業的に購入するか、または実験室で作ることができる。
  3. テールサスペンション装置
    1. 半透明のアクリル製のリーズナブルなサイズのテールサスペンションボックス(高さ=30cm、幅=20cm、長さ=20、図1B)を使用してください。動物間の相互作用を防ぐために、床と4つの壁のうちの3つがアクリル板によってブロックするように、ボックス内の長方形のパーティションを使用します。ボックスの残りの2つの側面を開いたままにして、ビデオ録画を許可し、水平バーを固定します。箱は商業的に購入するか、または実験室で作ることができる。
  4. ビデオ録画装置およびビデオトラッキングソフトウェア
    1. コンピュータに接続された白黒表示の閉回路テレビカメラ(「材料の表」を参照)と三脚(またはその他のサポート製品)を使用して、行動実験の記録を可能にします。少なくとも2匹のマウスが同時にテストされるため、ビデオ録画は、この実験で行動スコアリングを可能にするために不可欠です。
    2. カメラの解像度が十分に高く、接続されたコンピュータにインストールされているビデオトラッキング ソフトウェア (「材料の表」を参照) を使用してビデオ データを分析できるようにします。

2. CIS拘束によるうつ病の誘導

注:マウスを穏やかに扱いますが、自信を持ってしっかりと取り扱ってください。ラフと仮の取り扱いの両方が実験のもう一つのストレス要因であり、マウスが苦労、噛み付き、引っ掻く重要な理由です。

  1. デジタルルクスメーターを使用して、ルームライトをライト(200ルクス)条件に設定します。
  2. テストの少なくとも1週間前に別のケージにマウスを入れ、実験の少なくとも30分前に試験室にマウスを置きます。
    注:実験の前に少なくとも3日間、少なくとも1日1回マウスを取り扱い、実験者に慣れられるようにする。実験の前に適応期間は、マウスが試験室などの状況に順応することを保証するために必要である。
  3. マウスのしっぽをそっと持って、マウスを緊張させないようにし、荒れた面(ケージまたはケージの蓋のワイヤーバーの上)に慎重に置きます。
  4. 小さな白いタオルで拘束者を覆い、マウスが自発的に拘束者に入るように、拘束者の開口部にマウスをそっと置きます。
    注:この場合、マウスは拘束者に入る方向とは反対方向に配置されます。マウスを自発的に拘束者に入れさせるには、拘束者を小さなタオルで覆い、内側を暗くする。
  5. 閉穴を閉じ、マウスをできるだけきつく締め、尾、足、睾丸などの身体への損傷を避けるように注意してください。
  6. マウスを2時間/日(午前9:00~午前11:00)15日間連続で拘束します。
  7. 拘束(すなわち、運動拘束の開始前の48時間の間の食物摂取量)に曝露中に48時間毎に体重と食物摂取量を測定する。
    注:体重と食物摂取量を測定する場合は、CIS中に試験室にコントロールマウスを自宅のケージに置きます。他の環境要因がCISマウスと同じであることを確認してください。
  8. ショ糖プリファレンステスト(SPT)やテールサスペンションテスト(TST)などの行動試験を行うことでうつ病の誘導を確認する(手順4および5を参照)。
  9. ELISAアッセイを用いてストレスマーカーコルチコステロンを測定してうつ病の誘導を確認する(セクション6参照)。

3. ショ糖の好みテスト

  1. 試験の前に、マウスを2本の飲料ボトル(1本は0.1Mスクロースを含むもの、もう1つは普通の水を含む)の存在に慣れ、24時間後に2本のボトルの位置を切り替えて、サイドバイアスによって生み出される混乱を減らします。
  2. 3日目に、24時間の水のマウスを奪う。
  3. SPT実験の日に、マウスを6時間の飲み物ボトル2本にさらす。3時間後、水ボトルの位置を切り替えます。
  4. スクロース溶液と消費水の体積(mL)を記録し、スクロースに対する動物の親和性を計算します。
  5. 一般に、試験中の総流体消費量に対するスクロース消費量の量のパーセンテージとしてスクロースの好みを計算する。

4. テールサスペンションテスト

  1. TSTを開始する前に、少なくとも30分はCIS誘発マウスを試験室に持ち込む。
  2. 部屋のライトを薄暗い(50 ルクス)条件に設定します。
  3. 最高解像度のビデオ ファイルを取得するには、カメラをできるだけマウスの近くに配置します (マウスから約 40 cm)。
  4. セロファン粘着テープ(尾の先端からの距離は1cm)を使用して、水平バー(下線から30センチメートル)からしっかりとマウスを吊り下げます。他のストレス源を最小限に抑えるために、できるだけ早くマウスにテープを適用するプロセスを完了します。
  5. マウスがサスペンションボックスの中央に配置されたら、記録を開始し、6分間連続して動作の変化を観察します。
    注: マウスが尾を登ろうとする場合は、スティックまたはクライムストッパーを使用して、その尾を防ぎます。
  6. 実験の最後に、マウスをホームケージに移動し、テープを尾から慎重に取り外します。
  7. ビデオトラッキングソフトウェアを使用して、不動期間の累積時間を分析します。
    注: 不動の持続時間は、最も重要な CIS パラメータです。これは、ソフトウェアのレベルフィルタリングデバイス内に含まれるモーションしきい値の観点から定義される、不動期間の累積時間として計算することができる。

5. ELISAによる血液中のコルチコステロン濃度の測定

注:行動テストの翌日、マウスは採血のために犠牲になります。

  1. 麻酔まで誘導室で5%イソファルランでマウスを麻酔する。マウスが手術中に目を覚ますのを防ぐために誘導室(少なくとも2分)に十分な時間を持っていることを確認してください。
  2. 1mL注射器を用いて心臓から血液を採取し、K3 EDTAを含む血液を氷上に貯蔵する(午前9時)
  3. 1,000×gで遠心分離による別々のプラズマを4°Cで15分間。
  4. メーカーのプロトコルに従ってコルチコステロンELISAキット(材料の表を参照)を使用して血漿コルチコステロンレベルを定量します。

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Representative Results

代表的な実験では、全てのデータを1群あたり6〜8匹のマウスから得た。代表的な材料と、マウスを自発的に拘束者に挿入する方法を図1に示す。

CIS誘導後の行動試験及び採血を行うために、マウスを図2Aに要約した実験手順に供した。図2および図3に示すように、CISはうつ病様の行動をうまく誘導し、ストレスマーカーコルチコステロンを放出する。さらに、これらの指標は、図3に示すようにグルタミン補充(マウスは、実験期間中にグルタミン補充食を与えられた、150mg/kg)によって回収された。

Figure 1
図 1: 拘束のセットアップ。(A)拘束器、(B)テールサスペンションボックス、及び(C)水筒及びボールノズル。(D) CISを誘導するために拘束器にマウスを挿入するプロセス。左パネルから、小さなタオルで拘束された後、マウスは自発的に拘束者に入る。右側のパネルは、マウスが完全に拘束に入っていることを示しています。この数字はSonら9から改変されたもので、全ての再利用された数字についてジャーナルから著作権許可が得られた。この図のより大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。

Figure 2
図 2.慢性固定化ストレスの誘導とマウスにおける抑うつ様行動の評価(A) 実験的な手順。対照群(青線、n=8)およびCIS群(赤線、n=8)における体重(B)および食物摂取量(C)。(D および E)スクロースの好みおよび不動時間(両方の試験でn =8)。(F)血中コルチコステロンレベル(n=7/群)。データは、ボンフェロニポストホックテストまたは(D-F)アンペア学生のt検定で(BおよびC)双方向ANOVAによって決定された平均±SEM.*p < 0.05として示されます。 CIS=慢性固定化ストレス、SPT=ショ糖優先試験、TST=テールサスペンション試験、DC=切断。この数字はSonら9から改変されたもので、全ての再利用された数字についてジャーナルから著作権許可が得られた。この図のより大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。

Figure 3
図 3.グルタミン補充ダイエットは、うつ病のような行動を改善します。.対照群における体重(A)及び食物摂取量(B)(青線、n=7)、CIS群(赤線、n=7)及びCIS+グルタミン補充群(緑色線、n=7)。スクロースの好み(C)、不動時間(D)および血中コルチコステロンレベル(E)(n=6-7/群)。 データは、ボンフェロニポストホックテストまたは(C-E)アンペア学生のt検定で(AおよびB)双方向ANOVAによって決定された平均±SEM.*p < 0.05として示されます。 Gln = グルタミン。この数字はSonら9から改変されたもので、全ての再利用された数字についてジャーナルから著作権許可が得られた。この図のより大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。

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Discussion

脳の複雑さとMDDの不均一性は、完全に状態を再現する動物モデルを作成することは困難です。多くの研究者は、アンヘドニア(刺激に対する関心の欠如)と絶望が進化的に保存され、動物モデルで定量化可能な行動と考えられている内方線型ベースのアプローチ32を使用して、この困難を克服しました。うつ病33の患者にも見られる。本論文では,CISとMDDの翻訳的関連性を示す,アンヘドニアと絶望を誘発するのに十分な方法を提示した.さらに、多くの研究は、CISを使用して、うつ病様行動を引き起こし、正常な行動9、19、20、30を回復することができる抗うつ薬を評価するために使用されています。 31、34。したがって、CISはMDDの病因を研究するのに適し、したがって、新しい抗うつ薬の開発に有用でありよい。

いくつかの要因は、CIS中の抑うつのような行動の発症に影響を与えます.第1は、CISに対する応力応答の程度が動物株によって異なる可能性があるため、動物株である。実際に、うつ病行動試験および抗うつ薬に対する応答におけるいくつかの株関連の相違は、35、36知られている。この点に関して、特に注意を払うべきである一般的に使用されるC57BL株37、38、39尾登山行動に注意を払うべきである。第二に、光、騒音、住宅などの環境ストレス要因を最小限に抑える必要があります。社会的隔離ストレスは40,41の知見に影響を与える可能性があるが、単身マウスでは、単体マウスに対してCISを実施した。たとえば、CIS はグループで構成されたマウスが互いに攻撃し合うことが多いため、社会的敗北のストレスを最小限に抑えることができます。実際、対照マウスは同居者を攻撃し、TSTおよびSPTのベースライン挙動に影響を与える。実験を開始する前に考慮すべきもう一つの要因は、セックスです。本稿では、雌マウス42、43、44における月経周期の影響を受ける感情的および認知的行動として、雄マウスを用いてすべての実験を行った。さらに、雌のげっ歯類は、うつ病などのストレス関連障害の影響を比較的受けやすい。したがって、実験者が雌マウスを使用したい場合は、うつ病様行動誘導の時間ポイントを確認し、CISプロトコルを変更する必要があります。さらに、すべてのマウスは新しい状況に居住する期間を許可されるべきであり、実験中にマウスが新しい嗅覚と超音波の手がかりを感じるかもしれないので、実験中に実験室に新しい動物を追加することを避けるべきです。.実験者がマウスを別の床または長距離に移動する場合は、黒い布で繁殖ケージを覆う必要があります。最後に、年齢はストレス45に対する応答および回復の程度を決定する上で重要な要因である。我々は青年期のMDDの病因に焦点を当てた-8週齢のマウスは実験を通して使用された。実験者は、CISを設計する際に、上記の要因が結果に影響を与える可能性があるかどうかを検討する必要があります。

CIS誘導を検証するには、体重や食物摂取測定、TST、SPTなどのうつ病を示す検査を行い、コルチコステロンの変化などの生理的ストレス指標を調べるべきである9。46歳,47.しかし、この実験で適用されるTST法は、ラットが尾で支えられるには重すぎるため、ラットにはお勧めしません。このような場合、TSTは強制的な水泳またはオープンフィールドテスト39、48に置き換えられるべきである。この実験では、主な考慮事項は、サスペンションボックスのサイズでした。粘着セロファンテープを用いて、マウスの尾部を天井の箱の中央にある水平バーに吊り下げました。したがって、ボックスは、実験中にマウスが壁に接触するのを防ぐのに十分な大きさにする必要があります。SPTは、アンヘドニアの指標であり、うつ病などの感情障害を示唆している。本実験では、甘い飲み物中のマウスの関心をスクロースを用いて評価した。

うつ病のような行動を誘発するために、CMSモデルの拘束技術を改変し、うつ病の実験を行う簡略化された再現性の高い技術であるCISを確立しました。しかし、CISを反復的な拘束モデルとして使用する場合、実験動物がCISに適応し、それに無感覚になる可能性があります。さらに、長時間の拘束が動物の動きに影響を与える可能性があるため、移動検査は適切でない場合があります。したがって、1日と連続した日の拘束時間の設定は、うつ病を除く他の要因を最小限に抑えることが重要です。また、CISに曝露した後のうつ病の誘導を検証するために行動および生理学的試験を行う必要がある。

結論として、うつ病に対する研究者の関心が高まっているにもかかわらず、うつ病の多様で複雑な病態生理学に起因する病理学的メカニズムを体系的に定義することは困難なままである。したがって、CISのようなうつ病を誘発する単純化された動物モデルは、うつ病誘導のメカニズムを確立し、そのような複雑な精神的問題に対する治療的な答えを得るための良い実験プラットフォームを示唆する重要な証拠を提供するかもしれない。

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Disclosures

著者は何も開示していない。

Acknowledgments

本研究は、文部科学省(NRF-2015R1A5A2008833、NRF-2016R1D1D1A1B03934279)の助成を受け、韓国国立研究財団(NRF)を通じて基礎科学研究プログラム(IHS)の助成を受けました。GNU-2016-02) 慶南国立大学

Materials

Name Company Catalog Number Comments
1 ml disposable syringes Sungshim Medical P000CFDO
Balance A&D Company FX-2000i
Ball nozzle Jeung Do B&P JD-C-88
CCTV camera KOCOM KCB-381
Corticosterone ELISA kits Cayman Chemical
Digital lux meter TES TES-1330A
Ethovision XT 7.1 Noldus Information Technology
Isoflurane HANA PHARM CO., LTD. Ifran solution
Mice Koatech C57BL/6 strain
Restrainer Dae-jong Instrument Industry DJ-428
Saccharose (sucrose) DAEJUNG 7501-4400
Small animal isoflurane anaesthetic system Summit
Acrylic bar The apparatus was made in the lab for TST test
Tail suspension box The apparatus was made in the lab
Timer Electronics Tomorrow TL-2530
Water bottle Jeung Do B&P JD-C-79

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References

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