Preparação de 6-aminocyclohepta-2,4-dien-1-One derivados via Tricarbonyl (tropone) de ferro

Chemistry

Your institution must subscribe to JoVE's Chemistry section to access this content.

Fill out the form below to receive a free trial or learn more about access:

 

Summary

Os procedimentos experimentais representativos para a adição de nucleófilos da amina ao ferro do tricarbonyl (tropone) e o demetallation subseqüente dos complexos resultantes são apresentados em detalhe.

Cite this Article

Copy Citation | Download Citations

Huang, Z., Phelan, Z. K., Tritt, R. L., Valent, S. D., Guan, Z., He, Y., Weiss, P. S., Griffith, D. R. Preparation of 6-aminocyclohepta-2,4-dien-1-one Derivatives via Tricarbonyl(tropone)iron. J. Vis. Exp. (150), e60050, doi:10.3791/60050 (2019).

Please note that all translations are automatically generated.

Click here for the english version. For other languages click here.

Abstract

Os adutos de Aza-Michael do ferro do tricarbonyl (tropone) são sintetizados por dois métodos diferentes. Aminas alifáticas primárias e aminas secundárias cíclicas participam de uma reação direta de Aza-Michael com ferro tricarbonilo (tropone) condições livres de solventes. Menos derivados de anilina nucleofílicos e aminas secundárias mais impedidas adicionam eficientemente ao complexo catiônico Tropona formado por protonação de ferro tricarbonilo (Tropona). Embora o protocolo que utiliza o complexo catiônico seja menos eficiente em geral para acessar os adutos Aza-Michael do que a adição direta e sem solventes ao complexo neutro, ele permite o uso de uma gama mais ampla de nucleófilos de amina. Após a proteção da amina do adduto Aza-Michael como um carbamato de tert-butilo, o dieno é descomplexado do fragmento de tricarbonilo de ferro após o tratamento com nitrato de amônio (IV) de cério para fornecer derivados de 6- aminocyclohepta-2,4-dien-1-One. Estes produtos podem servir como precursores de diversos compostos contendo um anel carbocídrico de sete membros. Como o demetallation requer proteção da amina como um carbamato, os adutos Aza-Michael de aminas secundárias não podem ser descomplexados usando o protocolo descrito aqui.

Introduction

As aminas estruturalmente complexas que contêm um anel carbocyclic sete-membered são comuns a um número de moléculas biologicamente ativas. Exemplos notáveis incluem os alcalóides tropano1 e vários membros do Lycopodium2, daphniphyllum3, e monoterpenóide indol alcalóide4 famílias. No entanto, tais compostos são frequentemente mais difíceis de sintetizar em comparação com compostos de complexidade semelhante, contendo apenas anéis de cinco ou seis membros. Assim, procurou-se desenvolver uma nova avenida para esses compostos, anexando diversos nucleófilos amina para Tropona5. O aduto resultante contem diversos punhos funcionais para a elaboração sintética subseqüente aos andaimes decontenção complexos diferentes do sete-membered que seriam de outra maneira difíceis de alcançar.

Enquanto o trabalho anterior com Tropona6,7sugere que não seria adequado para tal transformação, o Complexo organometálico relacionado tricarbonilo (Tropona) ferro8 (1, Figura 1) provou ser um bloco de construção sintético versátil que tem sido utilizado na síntese de um número de produtos naturais e moléculas complexas9,10,11,12,13. Além disso, a ligação dupla não complexada do ferro tricarbonilo (tropone) demonstrou comportar-se semelhante a uma cetona α, β-insaturada em reações com, por exemplo, Dienes14,15,tetrazines16, óxidos de nitrilo 17, diazoalkanes8,10, e reagentes organocopper11. Assim, nós imaginou que uma reação de Aza-Michael de tricarbonyl (Tropona) de ferro forneceria uma entrada eficiente para derivados de Tropona aminados sinteticamente valiosos.

Eisenstadt tinha relatado previamente que, depois do protonação do ferro do tricarbonyl (tropone), o complexo catiônicos resultante 2 (Figura 1) poderia submeter-se ao ataque nucleofílica pela anilina ou tert-butylamine para produzir derivados aminadas de o complexo de ferro Tropona. 18 no entanto, o potencial sintético deste método continua a não ser realizado. Na verdade, não foram relatadas adições de outras aminas, e o demetallation desses produtos não foi explorado no relatório de Eisenstadt. Adaptamos este protocolo para demonstrar a adição de uma grande variedade de nucleófilos de amina.

Nós igualmente descrevemos um método para adições diretas de Aza-Michael ao ferro do tricarbonyl (tropone) (Figura 2), que não exige a síntese do complexo catiônico e prosegue geralmente em uns rendimentos mais elevados comparados ao método previamente relatado. Nós igualmente relatamos nisto um protocolo para o demetallation dos adutos resultantes. Globalmente, este protocolo fornece adutos de Aza-Michael formais de Tropona em quatro passos de Tropona (e três passos do complexo de ferro conhecido).

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Protocol

1. síntese do ferro tricarbonilo (tropone) (1)19

  1. Em um Glovebox do Argon-atmosfera, pese 4,1 g do nonacarbonyl do diferro em um frasco de 20 ml forno-secado. Tampe o frasco para injetáveis e retire-o da caixa de Glovebox.
    Cuidado: o armazenamento prolongado do nonacarbonyl do diferro conduz a alguma deterioração para dar o dodecacarbonyl do triiron e o ferro metálico finamente dividido20. Esta deterioração é evidenciada pela presença de um sólido preto dentro da laranja brilhante diferro nonacarbonyl. A impureza do ferro é pirofóricos e pode inflamar em cima da exposição ao ar. Armazenando o diferro nonacarbonyl o argônio em 2-8 ° c em um frasco selado com a fita elétrica parece minimizar esta deterioração. As impurezas pirofólica do ferro podem ser destruídas através da adição de ácido clorídrico diluído.
  2. Adicione uma barra de agitação em PTFE seca a forno, 0,5 mL de tropone e 10 mL de benzeno seco a um balão de fundo redondo de 50 mL com secagem de forno.
    Nota: um balão de fundo redondo com uma junta de vidro à terra 24/40 é preferível para que o diferro nonacarbonyl sólido pode ser adicionado rapidamente com o mínimo de derramamento (ver passo 1,5).
  3. Degas o conteúdo do balão de fundo redondo através de três ciclos Freeze-Pump-Thaw como se segue.
    1. Mergulhe o balão em um banho seco do gelo-acetona até que os índices solidificar completamente. Então, com o balão ainda submerso no banho frio, evacuar o balão vácuo por 2-3 min.
    2. Permita que o conteúdo descongele vácuo estático.
    3. Repita as etapas 1.3.1 e 1.3.2 duas vezes.
    4. Após o descongelamento final, encha o balão com argônio e cubra o balão com um septo de borracha. Mantenha o balão uma pressão positiva de Argon.
  4. Cubra o balão com folha de alumínio e comece a agitação magnética vigorosa.
  5. Retire brevemente o septo de borracha e adicione o diferro nonacarbonyl previamente pesado em uma única porção e substitua o septo.
  6. Mergulhe o balão em um banho de óleo a 55-60 ° c e mexa por 30 min.
  7. Após 30 min, retire o balão do banho de óleo e deixe arrefecer até à temperatura ambiente.
  8. Isole o complexo Tropona via cromatografia em coluna de alumina como se segue.
    1. Embalar uma coluna de cromatografia (~ 30 mm de diâmetro) com 12 cm de alumina (atividade II/III) e hexanes.
    2. Pipete a mistura de reacção bruta directamente sobre a alumina. Enxague o balão com uma pequena quantidade (1-3 ml) de hexanos e acrescente ao topo da coluna.
    3. Escorra a coluna até que o solvente esteja nivelado com a parte superior da alumina e adicione ~ 2 cm da areia.
    4. Elute com hexanos até que a faixa azul-verde (triiron dodecacarbonyl) sai da coluna.
    5. Elute com 1:1 hexanes: cloreto de metileno até que o complexo de ferro vermelho-alaranjado do Tropona elutos completamente.
    6. Retire o solvente da solução vermelho-laranja através de evaporação rotativa para obter o complexo Tropona como um óleo vermelho escuro que se solidifica em pé.
      Nota: o complexo Tropona isolado desta forma é ocasionalmente contaminado com impurezas paramagnéticas, à base de ferro, como evidenciado por picos severamente ampliados no espectro de 1H NMR. Estas impurezas podem ser removidas redissolvendo o complexo no cloreto de metileno e passando por um plugue curto de alumina, eluição com 1:1 hexanes: cloreto de metileno.

2. síntese de tricarbonilo (5-cetocicloheptadienilo) Tetrafluoroborato de ferro (2)21

  1. Adicione uma barra de agitação magnética de PTFE, 432 mg de ferro tricarbonilo (tropone) e 10 mL de cloreto de metileno a um balão de fundo redondo de 50 mL.
  2. Esfrie o balão em um banho de gelo e comece a agitação magnética vigorosa.
  3. Adicionar 3,2 mL de ácido sulfúrico concentrado Dropwise.
  4. Agitar vigorosamente a mistura a 0 ° c durante 30 min.
  5. Para um balão de fundo redondo de 100 mL separado, adicione uma barra de agitação de PTFE, 2,0 g de carbonato de sódio anidro e 10 mL de metanol.
  6. Resfrie o frasco contendo a mistura de carbonato de sódio em um banho de gelo e mexa vigorosamente magneticamente.
  7. Após a conclusão do período de 30 min (passo 2,4), cessar agitação magnética. Duas camadas devem se formar.
  8. Usando uma pipeta de Pasteur, transfira a camada mais baixa viscosa, marrom à suspensão ràpida de agitação do carbonato de sódio.
  9. Mexa para ~ 5 min, e depois cuidadosamente e lentamente adicionar 50 mL de água deionizada.
    Cuidado: borbulhagem vigorosa está envolvida nesta etapa.
  10. Despeje a mistura em um funil separatório de 250 mL e extraia com cloreto de metileno (2x 50 mL).
  11. Lave sequencialmente as camadas orgânicas combinadas com água (50 mL) e salmoura (50 mL).
  12. Seque as camadas orgânicas sobre o sulfato de magnésio anidro.
  13. Retire o sulfato de magnésio através da gravidade ou filtração a vácuo e concentrar o filtrado através de evaporação rotativa para obter um óleo castanho-avermelhado.
    Observação: o protocolo pode ser pausado neste momento.
  14. Adicione 3 mL de anidrido acético a um frasco de 25 mL de Erlenmeyer e fixe-o num banho de gelo.
  15. Adicionar 1 mL de ácido tetrafluorobórico aquoso a 48% à gota a frio de anidrido acético.
    Cuidado: a adição é altamente exotérmica. Entretanto, o Exotherm é contido prontamente controlando a temperatura e a taxa de adição.
  16. Em um balão de fundo redondo de 100 mL submerso em um banho de gelo, adicione a mistura obtida da etapa 2,15 ao óleo obtido na etapa 2,13.
  17. Agitar a mistura com uma espátula de aço inoxidável durante 5 min.
    Nota: a mistura geralmente assume uma consistência Gummy em cima da agitação e a cor torna-se mais clara.
  18. Adicionar 50 mL de éter dietílico à mistura. Colete o sólido amarelo pálido resultante através de filtração a vácuo usando um funil Buchner para obter o complexo catiônico como seu sal Tetrafluoroborato.

3. síntese de Aza-Michael aduto 4: tricarbonyl [(2-5-h)-6-((2-phenylethyl) amino) cyclohepta-2,4-dien-1-One] ferro

  1. Adicione uma barra de agitação magnética de PTFE, 150 mg de ferro tricarbonilo (tropone) (1) e 0,154 ml de fenetilamina a um frasco para injetáveis de 1 DRAM. Tampe o frasco para injetáveis uma atmosfera de ar e inicie a agitação magnética.
    Nota: Phenethylamine será oxidado pelo ar em cima do armazenamento prolongado tendo por resultado uma cor amarelo-marrom. A fenetilamina deve ser destilada antes da utilização se não for incolor.
  2. Monitore a reação periodicamente removendo uma alíquota pequena (~ 1 gota) da mistura de reação, dissolvendo-se no CDCl3e adquirindo um espectro de RMN de 1H.
    Nota: quando esta reação particular for geralmente completa dentro de 1 h, a reação pode ser deixada para agitar durante a noite.
  3. Após o desaparecimento dos sinais de ferro tricarbonilo (tropone) no espectro de 1H RMN (ver resultados representativos e Figura 3 e Figura 4), purificar a mistura de reação bruta via cromatografia em alumina básica ( Atividade II/III) da seguinte forma.
    1. Embale uma coluna de cromatografia de 30 mm de diâmetro com alumina (10-15 cm) e hexanos e aplique a mistura de reacção bruta no topo da coluna.
    2. Elute a coluna com 1:1 hexanes: diethyl ou para remover o excesso de fenetilamina da coluna. Monitore a eluição através da cromatografia da camada fina (TLC).
      Nota: a coluna foi monitorada usando placas de alumina TLC e um éter dietílico 1:1: mistura de cloreto de metileno como a fase móvel. Se as placas de alumina TLC não estiverem disponíveis, podem ser utilizadas placas de sílica gel (use 5% de metanol em cloreto de metileno como a fase móvel).
    3. Após o excesso de amina terminou eluição, alterar o solvente eluição para 1:1 éter dietílico: cloreto de metileno para Eluir o produto.
      Nota: o título composto elutos como uma faixa amarela.
    4. Combine as frações contendo produto (como julgado por cromatografia em camada fina) e retire o solvente em um evaporador rotativo para obter o produto purificado como um óleo amarelo escuro.

4. síntese de tricarbonyl [(2-5-h)-6-(2-methylanilino) cyclohepta-2,4-dien-1-One] ferro (3)

  1. Adicione uma barra de agitação de PTFE, 0, 21 mL de o-toluidina e 1,0 ml de éter dietílico a um frasco para injetáveis de 1 DRAM. Iniciar agitação magnética vigorosa.
  2. Adicione cuidadosamente 33 mg do complexo catiônico à mistura. Permitir que a suspensão mexa por 12 h.
  3. Despeje a mistura de reação em 5 mL de água desionizada em um funil separatório e extraia o Layter aquoso com 5 mL de acetato de etila três vezes.
  4. Lave as camadas orgânicas combinadas com 10 mL de salmoura antes de secar sobre o sulfato de sódio anidro.
  5. Retire o sulfato de sódio por filtração por gravidade e concentre o filtrado através da evaporação rotativa para obter o produto bruto.
  6. Purify o produto cru através da cromatografia de coluna na alumina básica usando um inclinação do éter dietílico de 30-50% em hexanos para obter o produto puro como um sólido amarelo.

5. proteção da amina 4 como um carbamato de tert-butilo

  1. Dissolva 76 mg de amina 4 em 2 ml de etanol absoluto em um balão de 25 ml de fundo redondo atmosfera de ar.
  2. Adicionar 104 mg de dicarbonato de di-tert-butilo seguido de 40 mg de bicarbonato de sódio sólido para a mistura de reacção.
  3. Tampe o balão com um septo de borracha e proceda a mistura para 1 h.
    Nota: esta reacção pode ser permitida a correr durante a noite.
  4. Filtre a mistura de reação bruta através de uma cama de terra diatomácea usando um funil de Buchner. Lave a terra diatomácea com etanol até que não mais solução de cor marrom sai do fundo do funil.
  5. Transfira o filtrado para um balão de fundo redondo e concentre-se num evaporador rotativo. Dissolver o óleo resultante em ~ 2,5 mL de cloreto de metileno.
  6. Adicionar ~ 1,3 g de gel de sílica para a solução e remover o cloreto de metileno no evaporador rotativo até que uma multa, livre-fluindo sólido é obtido.
  7. Embale o gel de sílica em um cartucho de sílica de 10 g para cromatografia flash automatizada.
    Nota: um sistema automatizado de purificação foi utilizado neste protocolo. No entanto, a cromatografia flash convencional com sílica gel também pode ser empregada.
  8. Execute a coluna usando um gradiente a partir de 90:10 hexanes: ethylacetate e terminando em 20:80 hexanes: acetato de etila ao longo de um período de 20 min. recolher as frações contendo o produto (como indicado pelo pico maior detectado na absorvência 254 nm) em uma parte inferior redonda Frasco. Evate os hexanos e acetato de etila em um evaporador rotativo para obter o produto purificado como um óleo amarelo.

6. síntese de tert-butilo (6-oxocyclohepta-2,4-dien-1-YL) (2-feniletilenilo) carbamato (6)

  1. Em um balão de fundo redondo de 10 mL, dissolva 27 mg de complexo de ferro 5 em 1 ml de metanol atmosfera de ar e mergulhe o balão em um banho de gelo.
  2. Iniciar agitação magnética e adicionar 33 mg de nitrato de cério (IV) de amônio.
  3. Após 30 min, adicione uma segunda porção de 33 mg de nitrato de amônio (IV) de cério, seguida de uma terceira porção de 33 mg após 30 min adicionais de agitação.
  4. Após a adição da terceira porção de nitrato de cério (IV), diluir a mistura de reação com acetato de etila (5 mL).
  5. Despeje a mistura em um funil separatório de 30 mL contendo 5 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado. Separe as camadas.
  6. Extraia novamente a camada aquosa com acetato de etila (2x 5 mL). Seque as camadas orgânicas combinadas sobre o sulfato de sódio anidro.
  7. Retire o sulfato de sódio através da gravidade ou filtração a vácuo e concentrar o filtrado em um evaporador rotativo.
  8. Dissolver o produto cru em ~ 2,5 mL de cloreto de metileno, adicionar ~ 1,3 g de gel de sílica, e retire o solvente em um evaporador rotativo.
  9. Embale o gel de sílica com o produto bruto adsorveado em uma coluna de gel de sílica de 10 g para cromatografia flash automatizada.
    Nota: um sistema automatizado de purificação foi utilizado neste protocolo. No entanto, a cromatografia flash convencional com sílica gel também pode ser empregada.
  10. Execute a coluna usando um gradiente a partir de 90:10 hexanes: ethylacetate e terminando em 20:80 hexanes: acetato de etila ao longo de um período de 20 min. recolher as frações contendo o produto (como indicado pelo pico maior detectado na absorvência 254 nm) em uma parte inferior redonda Frasco. Evate os hexanos e o acetato de etila em um Evaporador giratório para obter o produto purified como um óleo marrom pálido.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Representative Results

Todos os novos compostos deste estudo foram caracterizados por espectroscopia de RMN de 1H e 13C e espectrometria de massas de alta resolução. Os compostos previamente relatados foram caracterizados por uma espectroscopia de 1H RMN. Os dados de RMN para compostos representativos são descritos nesta seção.

O espectro de 1H de RMN de ferro tricarbonilo (tropone) é mostrado na Figura 3. Os prótons do ligante η4-Diene dão origem aos sinais em 6,39 ppm (2 H), 3,19 ppm e 2,75 ppm. Os prótons da ligação dupla não complexada aparecem em 6,58 e 5, 5 ppm.

O progresso da adição de Aza-Michael é monitorado através de 1H NMR observando o desaparecimento dos sinais da ligação dobro simplicidade e uma mudança característica na mudança química dos dois mais distantes η do downfield4-Diene prótons de cerca de 6,4 ppm a dois sinais bem separados que tipicamente aparecem entre 5,3 e 6,0 ppm (ver Figura 3 e Figura 4). Além disso, o aduto de Aza-Michael caracteriza os sinais que correspondem aos dois prótons diastereotopic do metileno (adjacentes ao cetona dentro do anel sete-membered), que aparecem tipicamente entre 1,5 e 2,5 ppm.

As adições diretas de Aza-Michael ao ferro do tricarbonyl (tropone) proseguiram geralmente no rendimento de 60-95%, dependendo do substrato da amina (veja a discussão). Aminas cíclicas secundárias tendem a dar rendimentos um pouco maiores do que as aminas alifáticas primárias, possivelmente devido a uma maior resistência à decomposição durante a purificação.

1. º Os dados de H NMR para o complexo catiônico (em CD3CN) são mostrados na Figura 5 e apresentam sete multiplicetos distintos. Deve-se notar que o complexo se decompõe ao longo do tempo em CD3CN. No entanto, o complexo de Tetrafluoroborato sólido seco pode ser armazenado indefinidamente em condições ambientais. A Figura 6 mostra os dados de RMN de 1H e 13C para o adduto de o-toluidina 3, preparados através do complexo catiônico 2 (Figura 1), que contém as mesmas características descritas acima para o adduto de fenetilamina a 4.

A Figura 7 mostra espectros de 1H e 13C NMR de tert-butilo carbamato 5. O espectro de RMN de 1H caracteriza-se por seus grandes picos, causados pela lenta rotação do vínculo carbamato C-N em relação à escala de tempo de RMN. Além disso, a presença do carbamato tert-butil é evidente a partir da grande singela a 1,5 ppm a partir dos prótons de tert-butilo, bem como o sinal em 154,3 ppm no espectro de 13C RMN correspondente ao carbono carbonilo do Grupo carbamato.

Após a descomplexação do dieno do ferro, o aspecto mais notável do espectro de 1H RMN (Figura 8) é a presença de quatro sinais entre 5,75 e 6,75 ppm, correspondendo aos prótons do dieno não complexado.

Figure 1
Figura 1 . Síntese de 3 de ferro tricarbonilo (tropone) via complexo catiônico 2. O ferro de tricarbonyl (tropone) é convertido ao complexo catiônico 2 em duas etapas, que foi seguida pela adição nucleofílica do Ortho-toluidine ao complexo. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 2
Figura 2 . Síntese de Tropona formal Aza-Michael aduto 6. A reação direta de Aza-Michael do ferro de tricarbonyl (tropone) e do fenetilamina foi seguida pela proteção da amina e pelo demetallation oxidativo. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 3
Figura 3 . 1. º H espectro de RMN (solvente: CDCl3) de ferro tricarbonilo (tropone) 1. Os picos em 6,59 ppm e 5, 5 ppm correspondem aos hidrogênios de alcalenos não complexados, enquanto os 6,39 ppm (2H), 3,19 ppm e 2,75 ppm surgem do dieno complexado com ferro. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 4
Figura 4 . Dados espectrais para o complexo de ferro 4. a) espectro NMRde 1H; (b) espectro de RMN 13C (solvente: CDCl3). Picos notáveis no espectro de RMN de 1H incluem os do dieno complexado por ferro (5,75, 5,48, 3,30 e 3,20 ppm) e os prótons diastereotópicos α-metileno (2,30 e 1,70 ppm). Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 5
Figura 5 . 1. º H espectro de RMN (solvente: CD3CN) do complexo de ferro catiônico 2. A diferença mais notável do espectro de 1 HNMR de 1 (o precursor a 2) é os sinais que surgem dos prótons diastereotópicos α-metileno (2,85 e 2,23 ppm). Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 6
Figura 6 . Dados espectrais para o complexo de ferro 3. a) espectro NMRde 1H; (b) espectro de RMN 13C (solvente: CDCl3). Semelhante ao espectro de 1h NMR de 4, o espectro de 1h NMR de 3 é caracterizado por sinais resultantes do dieno ferro-complexado (5,89, 5,51, 3,53 e 3,30 ppm) e os prótons diastereotópicos α-metileno (2,50 e 2, 2 ppm ). Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 7
Figura 7 . Dados espectrais para o carbamato de tert-butilo 5. a) espectro NMRde 1H; (b) espectro de RMN 13C (solvente: CDCl3). O sinal correspondente aos prótons do grupo tert-butilo do carbamato aparece em 1,52 ppm. Muitos sinais também mostram a ampliação característica. Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Figure 8
Figura 8 . Dados espectrais para dieno demetallated 6. a) espectro NMRde 1H; (b) espectro de RMN 13C (solvente: CDCl3). O aspecto mais notável do espectro de 1H em comparação com os dos complexos de ferro na Figura 4a, Figura 6a, e a Figura 7a é que todos os sinais correspondentes ao dieno prótons agora aparecem acima de 5,75 ppm (6,57, 6,34, 6,10 e 5,99 ppm). Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Discussion

Se o protocolo sem solvente que envolve a adição direta ao ferro tricarbonyl (tropone) (Figura 2) ou o método indireto que utiliza o complexo catiônico correspondente como o eletrófilo (Figura 1) deve ser empregado depende da amina substrato utilizado. Em geral, o método de adição direta é preferível, uma vez que requer menos passos para gerar os adutos Aza-Michael de Tropona e os rendimentos globais são geralmente mais elevados. Entretanto, este método mais direto é limitado geralmente às aminas alifáticas primárias razoavelmente Unhindered e às aminas secundárias cíclicas (por exemplo, piperidine). Menos substratos nucleofílicos, como arylaminas ou aminas mais estericamente impedidas, como aminas secundárias acíxicas ou tert-Butilamina, não adicionam diretamente ao ferro tricarbonilo (tropone). Por outro lado, esses substratos adicionam eficientemente ao complexo catiônico correspondente (2, Figura 1). Assim, os dois protocolos complementam um ao outro em que a reação de adição direta é geralmente mais eficiente e maior rendimento, enquanto a adição ao complexo catiônico goza de um escopo de substrato mais amplo.

Para a adição direta ao ferro de tricarbonyl (tropone), os tempos de Reação tendem a ser substrato-dependente. Algumas adições são concluídas em poucos minutos, como julgado por 1H análise de RMN (por exemplo, aminas primárias sem entraves), enquanto alguns devem ser deixados durante a noite (por exemplo, morfolinha). Após a conclusão, o excesso de amina é removido através de cromatografia sobre a atividade II/III alumina. No entanto, para substratos de amina suficientemente voláteis, o excesso de amina pode ser removido através de evaporação rotativa e o material bruto pode então ser submetido a proteção como o carbamato correspondente (se aplicável).

Adutos de aminas alifáticas primárias devem ser purificados sem demora e devem ser protegidos como carbamatos logo que seja praticável, como temos geralmente experimentado que tais adutos vai degradar ao longo do tempo. A degradação é geralmente acompanhada por uma mudança de cor de amarelo brilhante para marrom-alaranjado. A análise de RMN de tais amostras parcialmente degradadas mostrou a presença de ferro tricarbonyl (tropone), indicando que a eliminação da amina tinha ocorrido.

Nós selecionamos uma variedade de protocolos conhecidos para remover o grupo metilciclopentadienil de ferro do dieno do Aza-Michael adutos22,23,24,25,26, 27. o único protocolo bem sucedido em nossas mãos envolveu o demetallation oxidativo através do tratamento dos adutos carbamate-protegidos com o nitrato de cério (IV) de amônio28. Um resultado representativo é descrito para o demetallation de um adduct tert-butil carbamate-protegido. No entanto, os carbamatos benzílico também podem ser demetallated usando este protocolo (não outros carbamatos foram examinados). Desde que os Amines terciários não podem ser protegidos como carbamates, nós temos sido até agora incapazes de demetallate com sucesso aqueles substratos apesar da experimentação extensiva, incluindo tentativas de proteger temporariamente o nitrogênio da oxidação por quantitativamente protonar o com ácido trifluoroacético.

Este protocolo representa uma extensão de um método relatado por Eisenstadt18 para a adição de aminas ao complexo catiônico 2. Entretanto, a adição de somente duas aminas ao complexo foi relatada, e o demetallation do complexo não foi descrito. O trabalho aqui descrito explora mais plenamente o escopo de adição ao complexo catiônico. Além disso, o protocolo para a adição direta de certas aminas ao ferro tricarbonilo (tropone) constitui um método mais eficiente para sintetizar tais adutos de amina. Além disso, o demetallation bem sucedido dos complexos abre a maneira para que as reações subseqüentes diversas acessem arquiteturas moleculars mais complexas que contêm um anel carbocyclic sete-membered. Notavelmente, a adição de diversos nucleófilos de amina com diferentes cadeias laterais funcionalizadas pode potencialmente permitir um conjunto ainda mais diversificado de reações a jusante. A exploração de tais rotas sintéticas recém-abertas para arquiteturas alcalóides complexas como está atualmente investigação em nosso laboratório.

Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

Disclosures

Os autores não têm nada a revelar.

Acknowledgments

O reconhecimento é feito aos doadores do fundo americano de pesquisa de petróleo da sociedade química para o apoio desta pesquisa. Reconhecemos o Lafayette College Chemistry Department e o Lafayette College EXCEL Scholars programa de apoio financeiro.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
10 g SNAP Ultra silica gel columns Biotage for automated column chromatography
Acetic anhydride Fisher Scientific A10-500
Acetone Fisher Scientific A-16S-20 for cooling baths
Acetonitrile-D3 Sigma Aldrich 366544
Benzene, anhydrous, 99.8% Sigma Aldrich 401765
Biotage Isolera Prime Biotage ISO-PSF for automated chromatography
Celite; 545 Filter Aid Fisher Scientific C212-500 diatomaceous earth
Cerium(IV) ammonium nitrate, ACS, 99+% Alfa Aesar 33254
Chloroform-D Acros 209561000
Di-tert-butyl dicarbonate, 99% Acros 194670250
Ethyl acetate Fisher Scientific E145-4
Ethyl alcohol, absolute - 200 proof Greenfield Global 111000200PL05
Ethyl ether anhydrous Fisher Scientific E138-1
Hexanes Fisher Scientific H302-4
iron nonacarbonyl 99% Strem 26-2640 air sensitive, synonymous with diiron nonacarbonyl
Magnesium sulfate Fisher Scientific M65-500
Methanol EMD Millipore MX0475-1
Methylene chloride Fisher Scientific D37-4
MP alumina, Act. II-III acc. To Brockmann MP Biomedicals 4691 for column chromatography
o-toluidine 98% Sigma Aldrich 466190
Phenethylamine 99% Sigma Aldrich 128945 distill prior to use if not colorless
Sodium bicarbonate Fisher Scientific S233-500
Sodium carbonate anhydrous Fisher Scientific S263-500
Sodium chloride Fisher Scientific S271-500 dissolved in deionized water to perpare a saturated aqueous solution
Sodium sulfate anhydrous Fisher Scientific S415-500
Sonicator Branson model 2510
Sulfuric acid Fisher Scientific A300C-212
Tetrafluoroboric acid solution, 48 wt.% Sigma Aldrich 207934 aqueous solution
TLC Aluminium oxide 60 F254, neutral EMD Millipore 1.05581.0001 for thin layer chromatography
Tropone 97% Alfa Aesar L004730-06 Light sensitive

DOWNLOAD MATERIALS LIST

References

  1. Pollini, G. P., Benetti, S., De Risi, C., Zanirato, V. Synthetic Approaches to Enantiomerically Pure 8-Azabicyclo[3.2.1]octane Derivatives. Chemical Reviews. 106, 2434-2454 (2006).
  2. Ma, X., Gang, D. R. The Lycopodium alkaloids. Natural Product Reports. 21, (6), 752 (2004).
  3. Kobayashi, J., Kubota, T. The Daphniphyllum alkaloids. Natural Product Reports. 26, (7), 936-962 (2009).
  4. Leonard, J. Recent progress in the chemistry of monoterpenoid indole alkaloids derived from secologanin. Natural Product Reports. 16, 319-338 (1999).
  5. Huang, Z., Phelan, Z. K., Tritt, R. L., Valent, S. D., Griffith, D. R. Formal aza-Michael additions to tropone: Addition of diverse aryl- and alkylamines to tricarbonyl(tropone)iron and [(C7H7O)Fe(CO)3]BF4. Tetrahedron Letters. 59, (37), 3432-3434 (2018).
  6. Pauson, P. L. Tropones and Tropolones. Chemical Reviews. 55, (1), 9-136 (1955).
  7. Pietra, F. Seven-Membered Conjugated Carbo-and Heterocyclic Compounds and Their Homoconjugated Analogs and Metal Complexes. Synthesis, Biosynthesis, Structure, and Reactivity. Chemical Reviews. 73, (4), 293-364 (1973).
  8. Johnson, B. F. G., Lewis, J., Wege, D. Transition metal carbonyl complexes derived from cycloocta-2,4,6-trienone and cyclohepta-2,4,6-trienone. Journal of the Chemical Society, Dalton Transactions. 1976, 1874-1880 (1976).
  9. Franck-Neumann, M., Brion, F., Martina, D. Friedel-Crafts acylation of tropone-irontricarbonyl. Synthesis of β-thujaplicin and β-dolabrin. Tetrahedron Letters. 19, (50), 5033-5036 (1978).
  10. Saha, M., Bagby, B., Nicholas, K. M. Cobalt-mediated propargylation/annelation: Total synthesis of (±)-cyclocolorenone. Tetrahedron Letters. 27, (8), 915-918 (1986).
  11. Yeh, M. -C. P., Hwu, C. -C., Ueng, C. -H., Lue, H. -L. Michael Addition Reactions of the Highly Functionalized Zinc-Copper Reagents RCu(CN)ZnI to (Tropone)iron Tricarbonyl Promoted by Boron Trifluoride Etherate. Organometallics. 13, (5), 1788-1794 (1994).
  12. Pearson, A. J., Srinivasan, K. Approaches to the synthesis of heptitol derivatives via iron-mediated stereocontrolled functionalization of cycloheptatrienone. The Journal of Organic Chemistry. 57, (14), 3965-3973 (1992).
  13. Soulié, J., Betzer, J. -F., Muller, B., Lallemand, J. -Y. General access to polyhydroxylated nortropane derivatives through hetero diels -alder cycloaddition. Tetrahedron Letters. 36, (52), 9485-9488 (1995).
  14. Rigby, J. H., Ogbu, C. O. Tricarbonyl(tropone)iron as a useful functionalized enone equivalent. Tetrahedron Letters. 31, (24), 3385-3388 (1990).
  15. Franck-Neumann, M., Martina, D. Cycloadditions de la tropone avec le cyclopentadiene synthese d’un intermediaire potentiel par utilisation de complexe metallique. Tetrahedron Letters. 18, (26), 2293-2296 (1977).
  16. Ban, T., Nagai, K., Miyamoto, Y., Harano, K., Yasuda, M., Kanematsu, K. Periselective cycloaddition of tricarbonyliron complexes of seven-membered unsaturated compounds with 1,2,4,5-tetrazine. Masking and activating effects of tricarbonyliron complexes. The Journal of Organic Chemistry. 47, (1), 110-116 (1982).
  17. Bonadeo, M., Gandolfi, R., De Micheli, C. Reactions of nitrile oxides and of 2,5-dimethyl-3,4-diphenylcyclopentadienone with tricarbonyltroponeiron and oxidation of the adducts with cerium(IV). Gazzetta Chimica Italiana. 107, 577-578 (1977).
  18. Eisenstadt, A. The reactivity of cycloheptadienyl-1-one iron tricarbonyl cation towards nucleophilic attack. Journal of Organometallic Chemistry. 113, (2), 147-156 (1976).
  19. Rosenblum, M., Watkins, J. C. Cyclopentannulation reactions with organoiron reagents. Facile construction of functionalized hydroazulenes. Journal of the American Chemical Society. 112, (17), 6316-6322 (1990).
  20. Pearson, A. J. Iron Compounds in Organic Synthesis. Academic Press. San Diego. (1994).
  21. Eisenstadt, A. Fluxional behaviour of protonated substituted troponeiron tricarbonyls. Journal of Organometallic Chemistry. 97, (3), 443-451 (1975).
  22. Shvo, Y., Hazum, E. A Simple Method for the Disengagement of Organic Ligands from Iron Complexes. Journal of the Chemical Society, Chemical Communications. 336-337 (1974).
  23. Thompson, D. J. Reaction of tricarbonylcyclohexadieneiron complexes with cupric chloride. Journal of Organometallic Chemistry. 108, (3), 381-383 (1976).
  24. Franck-Neumann, M., Heitz, M. P., Martina, D. Une methode simple de liberation des ligands organiques de leurs complexes de fer carbonyle. Tetrahedron Letters. 24, (15), 1615-1616 (1983).
  25. Birch, A. J., Kelly, L. F., Liepa, A. J. Lateral control of skeletal rearrangement by complexation of thebaine with Fe(CO)3. Tetrahedron Letters. 26, (4), 501-504 (1985).
  26. Ripoche, I., Gelas, J., Grée, D., Grée, R., Troin, Y. A new stereoselective synthesis of chiral optically pure 4-piperidones. Tetrahedron Letters. 36, (37), 6675-6678 (1995).
  27. Williams, I., Kariuki, B. M., Reeves, K., Cox, L. R. Stereoselective Synthesis of 2-Dienyl-Substituted Pyrrolidines Using an η4-Dienetricarbonyliron Complex as the Stereodirecting Element: Elaboration to the Pyrrolizidine Skeleton. Organic Letters. 8, 4389-4392 (2006).
  28. Coquerel, Y., Depres, J. -P., Greene, A. E., Cividino, P., Court, J. Synthesis of Substituted Cycloheptadienes by Catalytic Hydrogenation of Cycloheptatrieneiron Complexes. Synthetic Communications. 31, 1291-1300 (2001).

Comments

0 Comments


    Post a Question / Comment / Request

    You must be signed in to post a comment. Please or create an account.

    Usage Statistics