超声引导下A型肉毒毒素注射：一种治疗流涎症的方法

摘要

肉毒毒素被注射至唾液腺以治疗流涎症。在腮腺和下颌下腺中进行超声引导下的肉毒毒素注射，显示出持续的疗效且无严重不良反应。

摘要

神经性疾病可能并发流涎症，即唾液过度分泌。患有中重度流涎症的患者生活质量受到明显影响，常因相关并发症而加重病情，如吸入性肺炎、口腔感染、龋齿以及皮肤浸渍等。针对流涎症已提出多种治疗方法，包括手术和使用抗胆碱能药物，但疗效有限，且可能发生严重不良事件。近年来，对于抗胆碱能治疗无效的患者，已提出向主要唾液腺内注射肉毒毒素（BoNT），以抑制局部乙酰胆碱的释放及腺体活性。

为了在减少唾液分泌、疗效、作用持续时间以及避免严重不良事件方面获得更佳的效果，我们开发了一种超声引导下A型肉毒毒素注射技术，并在文中对其进行了准确描述。本文介绍了一种在超声引导下对双侧腮腺和下颌下腺进行A型肉毒毒素注射治疗流涎症的方法。通过两种入路分别对腮腺的四个象限和下颌下腺的两个象限进行可视化观察并实施注射，其中腮腺采用两种入路，下颌下腺采用一种入路。

超声引导下的操作可对肌肉和腺体组织及其周围结构进行简单、无创、实时的可视化观察，从而优化治疗效果与安全性。

引言

流涎症是一种唾液过度分泌的病症，是多种神经系统疾病（包括脑卒中、脑性瘫痪、多发性硬化以及神经退行性疾病）常见的致残性并发症¹。中重度流涎症患者的生活质量受到显著影响，常因相关并发症而进一步恶化，这些并发症包括吸入性肺炎、口腔感染、龋齿以及皮肤浸渍²。目前已有多种治疗流涎症的方法可供选择，从手术治疗到药物治疗不等，其共同目标均为减少唾液分泌。

手术治疗方案包括去神经术、唾液腺切除术以及唾液腺导管转位或结扎术^3,4。然而，尽管手术有效，但其本质上属于侵入性操作，可能引发严重的不良事件，例如唾液瘘和囊肿形成、感染、味觉丧失、听力下降、构音障碍以及对唾液腺分泌功能的不可逆影响³。此外，已有观察表明，由于手术后两年或更长时间唾液腺可能发生再神经支配，手术治疗的效果可能仅为暂时性^2,5。对于重度流涎症，更为常见且侵入性较小的治疗方法是使用具有抗胆碱能特性的全身性药物。然而，长期使用抗胆碱能药物常伴随全身性副作用，如意识混乱、记忆障碍、嗜睡、尿潴留和麻痹性肠梗阻^2,5。

肉毒毒素（BoNT）唾液腺注射是一种治疗流涎症的新兴治疗选择。BoNT是一类由梭状芽孢杆菌Clostridium botulinum产生的蛋白酶，共有七种血清型（A至G），能够阻断神经肌肉接头处突触前神经末梢乙酰胆碱的释放，从而抑制肌肉收缩以及交感和副交感神经节后突触的腺体分泌活动。A型肉毒毒素（BoNT-A）和B型肉毒毒素（BoNT-B）常用于治疗肌张力障碍和痉挛状态⁶。近年来，在主要唾液腺内注射BoNT已被证实是中重度流涎症的有效治疗手段，尤其适用于对其他药物治疗反应不佳（因疗效不足或存在明显不良反应）的患者^2,7,8。

人类唾液腺分为两大类：大唾液腺和小唾液腺。大唾液腺包括一对腮腺、一对下颌下腺和一对舌下腺；小唾液腺则由约1000个散布于口腔黏膜下层的小腺体组成⁹。每天大约分泌0.5升唾液。三对大唾液腺负责超过90%的唾液分泌，其分泌量大致分配如下：腮腺约占20%，下颌下腺约占65%，舌下腺约占5%⁹。腮腺是最大的一对唾液腺，位于外耳道下方，下颌骨与胸锁乳突肌之间，并向前延伸至咬肌表面¹⁰。有重要结构穿过该腺体，如面神经、颈外动脉和下颌后静脉，此外还有多个重要的神经血管结构邻近该腺体。下颌下腺为混合性浆液黏液腺，位于下颌支后下方的下颌下三角区域，处于二腹肌前、后腹之间，并环绕下颌舌骨肌后缘¹¹。

肉毒杆菌毒素（BoNT）唾液腺注射是一种局部治疗方法，有可能避免与其他疗法（如口服、透皮和手术治疗）相关的不适和/或全身性副作用。本文介绍一种可靠且易于重复的方法，即在超声（US）引导下对腮腺和下颌下腺进行BoNT-A注射，以实现对流涎症状令人满意的长期缓解，同时显著减少严重不良事件的发生。文献中已有报道在无超声引导的情况下使用BoNT-A注射治疗流涎的有效性¹²；然而，通过超声引导可准确定位唾液腺及其周围组织，并实时观察针头位置，从而减少不良事件，提高注射准确性，增强疗效并提升结果的可重复性^7,13。

方案

本文从技术层面描述了用于治疗神经源性吞咽障碍患者流涎症的方法。我们不会重点关注此前已发表的疗效结果⁷。在本文的结果部分，我们展示了2014年至2016年间接受治疗的5例连续患者的数据，这些患者均接受了长期随访（共3次治疗疗程）。这些患者可代表圣路易吉·贡扎加医院肉毒毒素门诊服务所覆盖的全部人群。该研究方案已获得当地人体实验伦理标准委员会的批准，并遵循其指导方针。

1. 患者招募

注意：适用于此方法的患者为患有中重度流涎症的成年人，其流涎症继发于神经源性吞咽困难，且既往使用抗胆碱能药物等药物治疗无效或存在禁忌证。

1. 在注射肉毒毒素（BoNT）前，应由经验丰富的神经科医生对患者进行评估，并使用流涎频率与严重程度量表（Drooling Frequency and Severity Scale, DFSS）¹⁴评估流涎的严重程度和发生频率。
   注：DFSS评分由频率（1 = 从不，2 = 偶尔/非每日，3 = 频繁/每日部分时间，4 = 持续）和严重程度（1 = 从不流涎，2 = 轻度或仅嘴唇湿润，3 = 中度或嘴唇及下巴湿润，4 = 重度或唾液浸湿衣物，5 = 大量流涎导致衣物、手、托盘及物品湿润）两个子评分相加而成¹⁴。两个子评分均大于>2分作为纳入治疗的阈值标准。
   注：神经科医生根据患者和/或照护者提供的客观资料及病史信息进行量表评分。此外，必须使用视觉模拟评分（Visual Analogue Scale, VAS）评估患者因流涎所致的主观不适感。VAS为一种自评量表，表现为一条10厘米长的水平直线，两端分别标注代表患者不适程度的极端描述（从100 = "无不适"到0 = "极度不适"）。
2. 在注射BoNT前，收集患者每日使用唾液吸引器进行唾液抽吸的次数（如适用），作为评估治疗效果的有用工具（图1）。
3. 在治疗后1个月、3个月和6个月的随访期间，或根据流涎复发情况，重复进行神经系统评估、DFSS评分以及每日唾液抽吸次数的记录。特别是当每日抽吸次数较1个月随访时增加超过50%时，应考虑再次治疗。
4. 注射后立即记录操作相关不良事件（局部疼痛、局部出血、面瘫）。在随访评估期间记录治疗相关不良事件（局部疼痛、面瘫、咀嚼无力、黏稠唾液、口干）。

2. 实验步骤

1. BoNT-A 制备
   注意：abobotulinumtoxinA 是一种来自 Clostridium botulinum 复合血凝素复合物的 A 型肉毒毒素。它是一种用于肌肉内或皮下注射的注射用溶液粉末。
   1. 为治疗成人流涎症，使用 2 mL 0.9% 氯化钠注射液重新配制 500 IU abobotulinumtoxinA，以获得含 250 IU/mL abobotulinumtoxinA 的溶液。
   2. 每位患者总剂量为 250 IU abobotulinumtoxinA，具体分配如下：每侧下颌下腺注射 50 IU，每侧腮腺注射 75 IU。通过单瓶药物治疗两位患者，以避免药物浪费。
2. 患者准备
   1. 在充分解释操作过程以及治疗可能带来的风险和益处后，获取患者的书面知情同意书。
   2. 将患者仰卧位置于超声检查床上，尽可能使颈部伸展。
      注意：并非所有导致流涎的神经系统疾病都允许颈部完全伸展。
   3. 使用消毒剂对腮腺和下颌下腺区域的皮肤进行消毒。使用氯乙烷喷雾对每个皮肤穿刺点进行局部麻醉。
3. 超声引导
   注意：采用线性探头（5 - 10 MHz）进行超声引导，以定位腺体，实现实时可视化观察肌肉、腺体、较大血管或唾液导管及其他周围结构，并确保针头准确位于腺体组织内。
   1. 打开超声系统，按下 "开始-结束" 按钮以启动检查。
   2. 按下 "探头" 按钮，选择高频探头（5 - 10 MHz）。
   3. 按下 "患者" 按钮，输入患者的姓名和姓氏。
   4. 按下 "方案" 按钮，选择合适的主方案和子方案（即，主方案："浅表组织"，子方案："常规"）。
   5. 按下 "深度" 按钮，设定观察深度为 5 cm。
   6. 按下 "聚焦" 按钮，将最大细节聚焦设置为 2 cm。
   7. 将探头置于下颌骨下方，位于二腹肌前腹与后腹之间，以观察下颌下腺，其表现为与周围组织相比呈均质回声纹理的低回声区域。
      注意：理想情况下将下颌下腺分为两个象限，一个头侧和一个尾侧。确定腺体最宽直径，用于侧方进针。
   8. 将探头置于外耳道下方，以观察腮腺，其表现为与周围组织相比呈均质回声纹理的低回声区域。
      注意：理想情况下将腮腺分为四个象限，两个头侧和两个尾侧。确定两个注射穿刺点，位于外耳道与下颌角之间的中点处，一个在腺体头侧部分，另一个在尾侧部分（补充图）。
4. BoNT-A 注射
   注意：使用 22 G 针头进行注射，针头穿刺点应距离探头至少 0.5 cm。探头必须沿针头方向纵向放置，使针头在图像中显示为一条明亮的强回声线。这样可在操作过程中实时监测针头进入软组织的情况，随着针尖向目标推进，避免损伤神经血管结构。
   1. 采用侧方短路径进针法，在腺体最宽处进入下颌下腺。
   2. 向上方下颌下腺象限注射 25 IU BoNT-A。注射后轻微回撤针头，并改变针尖方向至下方下颌下腺象限，再注射 25 IU BoNT-A，使每侧下颌下腺总量达到 50 IU。
      注意：通过此方法对两个下颌下腺区域（头侧和尾侧）进行注射，使药物在腺体组织内广泛扩散。
   3. 腮腺注射采用两个穿刺点。确定两个穿刺点位于外耳道与下颌角之间的中点处，一个在腺体头侧部分，另一个在尾侧部分。
   4. 使用上方穿刺点（位于腺体头侧部分），向内侧头侧象限注射 18 - 19 IU BoNT-A。注射后轻微回撤针头，不离开腺体头侧部位，改变针尖方向至外侧头侧象限，再注射 18 - 19 IU BoNT-A。
   5. 使用下方穿刺点（位于腺体尾侧部分），向内侧尾侧象限注射 18 - 19 IU BoNT-A。注射后轻微回撤针头，不离开腺体尾侧部位，改变针尖方向至外侧尾侧象限，再注射 18 - 19 IU BoNT-A。
      注意：通过此方法对四个腮腺区域（内侧头侧、外侧头侧、内侧尾侧和外侧尾侧）进行注射，总计 75 IU BoNT-A，使药物在腺体组织内广泛扩散。
   6. 每次注射后，用无菌纱布按压出血部位 1 - 2 分钟。操作后一小时重新评估患者是否存在潜在不良事件。如持续疼痛，给予非甾体抗炎药。安排患者一个月后复诊。

结果

超声引导注射是一种有效的技术，可实时精确显示唾液腺内肉毒毒素（BoNT）注射针头的位置。该方法可提供可靠的流涎症治疗，疗效持久且无严重不良事件。实际上，本方案所采用的超声引导方法能够清晰显示腺体结构及针头穿刺过程，从而在主要唾液腺内广泛分布地注射A型肉毒毒素（BoNT-A），获得显著且持久的治疗效果。治疗后1周即可通过Dutch流涎严重程度量表（DFSS）和视觉模拟评分（VAS）以及每日使用吸痰器吸出唾液的次数（如适用）来轻松评估流涎减轻情况。这些数据有助于快速随访评估，并可用于判断是否需要再次治疗。当患者每日吸痰次数增加至前次注射后最佳疗效时的50%以上（通常出现在治疗后约1个月），建议进行下一次BoNT-A注射。该技术通常可使治疗间隔延长至6个月，并显著降低流涎的严重程度和发生频率，DFSS评分平均降低约50%。具体而言，DFSS严重程度评分从治疗前平均4.06 ± 0.81显著下降至治疗后1个月平均1.73 ± 1.65；DFSS频率评分从治疗前平均3.46 ± 0.75下降至治疗后1个月平均1.82 ± 0.56。VAS评分从治疗前平均3.01 ± 1.21上升至...

讨论

本方案描述了在腮腺和下颌下腺进行超声引导下A型肉毒毒素（BoNT-A）注射以治疗中重度流涎症的方法。由吞咽困难引起的流涎症是多种神经系统疾病晚期阶段的常见并发症；当抗胆碱能药物治疗效果不佳或耐受性差时，唾液腺注射BoNT成为一种有效的治疗选择^2,7。然而，仅依靠解剖标志引导的唾液腺BoNT注射可能疗效较低，且存在发生严重不良事件的风险，因为无法确保准确地将药物注入腺体内部¹³。根据文献数据，用于治疗流涎症的唾液腺BoNT注射成功率差异较大，范围在30%至70%之间。这种差异可能归因于已发表研究在研究设计（前瞻性^17,18或回顾性^19,20）、样本量、注射部位和技术方面的不同。另一方面，Lakray及其同事²最近报道了采用超声引导下BoNT注射治疗流涎症的并发症发生率极低，表明与解剖标志定位法相比，超声引导注射技术具有更优的治疗效果。此外，该综述未发现任何一种BoNT制剂在疗效上优于其他品牌。

正如我们最近报道的那样⁷，超声引导下对腮腺和下颌下腺的注射被...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
abobotulinumtoxinA (Dysport)	IpsenBiopharm, Wrexham, UK		递送药物
MyLab Twice	Esaote		超声成像仪
LA523 5–10 MHz	Esaote		线阵探头