Summary
Modifications histologiques et biochimiques après anévrisme exclusion d'endoprothèse sont encore mal connues. Nous décrivons un nouveau modèle d'implantation d'une endoprothèse anévrisme murin. Grâce à l'analyse thrombus avec et sans circulation persistante interface de flux sanguin, et nouvelle évaluation des biomatériaux endovasculaire, ce modèle permettra de mieux comprendre endovasculaire anévrisme exclusion pathobiology.
Abstract
Exclusion d'anévrisme endovasculaire est une technique validée pour éviter une rupture d'anévrisme. Les résultats à long terme mettent en évidence les limites de la technique et de nouveaux aspects de l'aorte abdominale anévrisme (AAA) physiopathologie. Il n'y a pas anévrisme de l'aorte endograft modèle d'exclusion abdominale pas cher et reproductible, ce qui permettrait investigations profondes de AAA avant et après traitement. Nous décrivons par la présente comment provoquer, pour ensuite exclure avec une endoprothèse coronaire couverte d'un anévrisme de l'aorte abdominale chez un rat. Le modèle AAA induite par l'élastase bien connu a été signalé en 1990 1 chez le rat, puis décrit chez la souris 2. L'élastine dégradation conduit à une dilatation de l'aorte à l'infiltration inflammatoire de la paroi abdominale et le thrombus luminal intra, correspondant à AAA humain. Exclusion endovasculaire avec petit endoprothèse couverte est ensuite réalisée, à l'exclusion des interactions entre le sang circulant et les thrombus d'anévrisme. Exclusion appropriée et la perméabilité de endoprothèse estconfirmé avant l'euthanasie par une angiographie pensée de l'artère carotide gauche. Le contrôle de la diffusion partielle élastase rend la forme d'un anévrisme différente pour chaque animal. Il est difficile de créer une rupture d'anévrisme, ce qui permettra une longueur appropriée de l'aorte au-dessous de l'anévrisme pour une introduction d'endoprothèse facile, et avec collet proximal et distal suffisant pour empêcher endofuites. Beaucoup de défaillance peut entraîner l'introduction endoprothèse qui conduisent parfois à la déchirure de l'aorte avec la douleur et les troubles à point, et des lésions endothéliales avec le post op aorte thrombose. Donner l'aspirine à des rats avant l'implantation endoprothèse diminue le taux d'échec sans hémorragie majeure. Temps de serrage active neutrophiles, l'endothélium et les plaquettes, et peut interférer avec l'analyse biologique.
Introduction
Compétences endovasculaires ont progressé depuis le premier traitement endovasculaire de l'anévrisme aortique (EVAR) par Parodi en 1991 3, près de la moitié de tous les anévrismes abdominaux sont maintenant traités par EVAR 4. Contrairement à la chirurgie, EVAR quitte le thrombus, excluant de circulation sanguine systémique. Les anévrismes sont caractérisées par un taux d'hémoglobine riches thrombus multicouche, des médias minces, et une adventice fibrosées et enflammées. Le rôle crucial de la protéolyse 5 dans la progression de l'anévrisme a été démontrée il ya trente ans 6, 7: anévrisme sac thrombus est associée à une paroi mince de l'aorte, la lyse de l'élastine, la faible densité de cellules musculaires lisses dans les médias, et un niveau élevé de l'immuno -inflammatoire réaction adventitielle 8,9. Ces modifications montrent que l'activité enzymatique protéolytique se produit dans le thrombus, et non pas directement dans la paroi de l'aorte.
En outre, la couche luminale du thrombus est riche en rouge sang agglutiné CElls libération de l'hémoglobine. Ils sont principalement impliquées dans la formation de fibrine, l'activation des plaquettes et induire la formation de thrombine. Enfin, thrombus induit également du t-PA et du plasminogène rétention, qui sont impliqués dans la fibrinolyse et le recrutement des leucocytes, principalement des neutrophiles. Ce sont 12 fois plus importantes dans les thrombus que dans le sang 10. Leur présence est associée à un taux élevé de matrice métalloprotéinase de type 8 (MMP-8), MMP-9 et l'élastase: ils libèrent des sérine-protéases granulaires et des agents pro oxydatif conduisant à la dégradation de la matrice fibrillaire, et la paroi aortique rupture finalement 9,11 -13.
Intervention élective de l'anévrisme vise à prévenir la rupture. EVAR quitte la fois paroi de l'anévrisme et thrombus intact. Ainsi, les anévrismes aortiques perfusion par des collatéraux (artères lombaires, l'artère mésentérique inférieure ...), est nommé endofuite, et est une complication spécifique du traitement endovasculaire 14,15, ce qui conduit parfois à la rupture veilleN avec endoleaks basse pression. En outre, chez certains patients, il n'existe aucune augmentation du diamètre de l'anévrisme 16. Interaction entre le sang circulant et la paroi anévrismale maintient l'activité biologique thrombus luminal intra-dessus. Par conséquent, endofuites de type V, définie comme l'expansion du sac de l'anévrisme sans endofuite identifiés, pourraient s'expliquer par l'activité enzymatique dans les thrombus d'anévrisme.
Imagerie ni radiologique (18 FDG-TEP, scintigraphie activation plaquettaire, oxyde de fer contraste MRI17) ni prélèvement de sang périphérique (MMP-9, des microparticules dérivées de plaquettes, la plasmine / anti-plasmine) utilisés pour explorer l'impact endovasculaire sur anévrismes de l'aorte chez les humains directement évaluer les voies biochimiques.
A notre connaissance, il n'existe pas de modèles animaux exclusion anévrisme expérimentales reproductibles et pas cher. Celui-ci permet anévrisme exclusion modifications pré et post biologiques et histologiques à être explorées.
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Protocol
Méthodes
Le protocole a été approuvé par le comité d'éthique Bichat-Debré (N ° 2012-15/698-0074).
Le modèle de perfusion élastase a été d'abord décrit par Anidjar en 1990 1: anévrisme de l'aorte abdominale est induite par la perfusion d'élastase chez les rats mâles Wistar, âgés de 8 à 9 semaines, 250-300 g. Deux à 4 semaines plus tard, une nouvelle laparotomie est effectuée, et un diamètre de 3 mm recouvert endoprothèse coronaire est utilisée pour exclure l'anévrisme. Le greffon, inséré dans un aortotomie distale, est déployée dans la vision magnifiée. Deux semaines plus tard, endoprothèse perméabilité est confirmée avec une aortographie par l'artère carotide commune gauche avant le sacrifice. L'ensemble aorte stent et les tissus environnants sont ensuite récoltées et conditionnées pour l'analyse.
Protocole
1. Étape 1: l'aorte abdominale anévrisme induction (jour 0)
- Anesthésier l'animal à l'isoflurane et performancem une injection intra-péritonéale penthobarbital. 0.1 ml/100 g de penthobarbitol est dilué dans 0,1 ml de saline/100 g de poids de l'animal. L'anesthésie est suffisante pour la procédure.
- Raser l'abdomen, et nettoyer la peau avec de l'alcool.
- Faire xypho incision de la peau du pubis avec une lame. Abdominale couche puis péritoine des muscles, en évitant les organes internes, sont ouverts avec des ciseaux. Placez les écarteurs et enveloppez-les intestins dans une compresse humide sur le côté gauche de l'animal.
- Ouvrez le péritoine postérieur directement au-dessus de l'aorte, sans les déchirer. L'objectif est de prévenir de futures adhésions de l'intestin par dissection économique.
- Ligaturer toutes les collatérales de la veine rénale gauche à la bifurcation iliaque avec seulement une ligature, à l'origine de l'aorte. Si l'aorte est coincé dans les entrailles ou la veine cave, il ya un risque élevé de saignements durant la deuxième intervention, ce qui est souvent fatale chez le rat.
- Passez une soie 4-0 deux fois autour de l'aorte, 15 mm en dessous de la left veine rénale. Il est important de disséquer entièrement l'aorte, env. 15 mm sous la veine rénale gauche et juste en amont de la bifurcation iliaque pour permettre l'insertion des pinces d'approximation Gilbert.
- Après serrage de l'aorte proximale juste en dessous de la veine rénale gauche, et de manière distale au-dessus de la bifurcation iliaque, retirer l'adventice, et effectuer un petit aortotomie comme proximale que possible de la pince distale. L'aorte doit être soigneusement rincé avec une solution saline et une canule coudé et tout le sang restant lavé pour éviter embolisation caillot lors de desserrage.
- Introduire des tuyaux en polyéthylène chaleur conique (PE 10) en douceur à l'intérieur de l'aorte, et passer le soie 4-0 autour de l'aorte (à l'étape 1.6) et ficeler pour fixer le tube et éviter l'expulsion de pression.
- Injecter élastase dans une longueur de 10 à 13 mm de l'aorte (à partir de la pince à proximité de la soie).
- Infuser 725 pi de la solution d'élastase est d à une vitesse constante de taux en 30 min. Il est important de bien survey l'injection: pendant la perfusion, l'aorte devrait augmenter de 140-150% de son diamètre normal.
- A la fin de la perfusion, retirer le cathéter, rincer le élastase avec une solution saline, couper la soie et fermer la aortotomie avec environ 3 points de 10-0 Prolene. Retirer les pinces: distal puis proximal. Des précautions doivent être prises pour éviter suture trans-aortique. Avec un peu de pratique et compte tenu de la faible longueur de la aortotomie, la thrombose de l'aorte est extrêmement rare.
- Fermer paroi abdominale avec une suture absorbable continue, et la peau avec interrompues sutures absorbables non. Injecter une dose de 5 mg / kg de Carprofen voie sous-cutanée pour prévenir la douleur. Retour aux rats dans leur cage et donner le rat de laboratoire standard et ad libitum chow eau.
2. Étape 2: l'aorte abdominale anévrisme Exclusion d'un PTFE coronaire (polytétrafluoroéthylène) endoprothèse couverte (Day 15-30)
- Avant l'opération, diluer l'aspirine 1,000 mg dans 1 litre d'eau. Daily water apport a été estimé de 10-12 ml/100 g / de poids corporel par jour.
- Après l'anesthésie, comme décrit précédemment, effectuer une re-laparotomie, en évitant soigneusement les organes internes potentiels adhérentes à la paroi abdominale. Anévrisme a été définie par une augmentation de 50% au moins de l'aorte par rapport au diamètre de l'aorte proximale mesurée sous vision directe. Basé sur notre expérience, le taux de réussite est de 90%, y compris les décès prématurés, principalement en raison de éclatement de l'aorte (données non publiées)
- Disséquer l'aorte à la bifurcation aortique, et également au niveau du col proximale. L'anévrisme devait survenir quelques millimètres au-dessous de la veine rénale gauche, ce qui permet une longueur satisfaisante entre le col distal et la pince distale à insérer le cathéter, et suturer l'aorte.
Longueur endoprothèse dépend de la taille de l'anévrisme. Cous à la fois proximale et distale devraient être couverts par au moins 2 millimètres. - Enroulez une soie double boucle autour du cou proximal. Fixer l'aorte proximale au-dessus de l'anévrisme et below l'artère rénale gauche, et distal au-dessus de la bifurcation aortique.
- Effectuez une grande aortotomie juste au-dessus de la aortotomie précédent pour éviter de déchirer la paroi aortique lors de l'introduction de la endoprothèse. Ne pas rincer l'aorte afin de préserver l'intégrité du thrombus. Poussez le endoprothèse vers la pince proximale. Retirer la pince est et à contrôler la tension de la soie pour permettre la progression du greffon. Adapter la tension à travers le cathéter délivrant pour permettre la progression endoprothèse jusqu'à ce que le bord proximal de l'endoprothèse atteint le collet proximal, mais aussi afin de prévenir toute hémorragie massive après le retrait de la pince proximale. Le ballon et l'extrémité proximale du cathéter délivrant peuvent couvrir les artères rénales, mais pas l'endoprothèse qui doit être déployé au-dessous des artères rénales.
- Déployez l'endoprothèse sous contrôle visuel direct à l'aide d'une seringue de gonflage à une pression de 8 atm. Dégonfler le ballon tout en serrant la soie et retirer l'arbre de ballon.
- Laver le stentgraft avec une solution saline. Placez un collier juste en dessous de la partie distale de l'anévrisme, et près aorte avec interrompues 10-0 sutures Prolène.
- Fermer la plaie, injection sous-cutanée Carprofène et laissez les animaux retournent dans leur cage. Donnez le chow laboratoire standard et ad libitum eau.
3. Étape 3: Contrôle de la perméabilité endoprothèse (Jour 30)
15 jours après l'insertion endoprothèse, effectuer une artériographie pour contrôler la perméabilité des pontages
- Après l'anesthésie, effectuer un coude transversal à l'incision du coude. L'artère carotide commune gauche se trouve sous les glandes sous-maxillaires et sublinguales et sous le muscle sterno. 2 cm de longueur exposition est recommandée.
- Ligaturer l'artère distale avec une soie 4-0. Après avoir fixé proximal, insérer un cathéter 18G rétrograde et le fixer avec une soie 4-0 passée deux fois autour de l'artère carotide et attaché. Une longueur suffisante permet l'insertion et la fixation du cathéter soitavant serrage proximal est retiré. Si c'est difficile à exposer 2cm de l'artère, le tube, serré après remplie de sérum physiologique peut être poussée proximale, tout en démontant la pince proximale.
- Injecter contraste à travers le cathéter sous fluoroscopie direct. Effectuer un contrôle angiographique endoprothèse à la fois confirmer l'absence d'endofuite qui pourraient résulter d'une mauvaise répartition de l'endoprothèse, et confirmer la perméabilité endoprothèse. Cette étape est importante parce que le nombre élevé de vaisseaux collatéraux permettent de perfusion pour les jambes, même avec une endoprothèse thrombose. Nous n'avons pas essayé d'effectuer une échographie Duplex: nous postulons que la structure d'acier endoprothèse empêche une évaluation correcte de la perméabilité et endoleaks endoprothèse.
- Sacrifier le rat par saignée selon les recommandations 18 et l'anévrisme, endoprothèse, thrombus et la paroi aortique sont récoltés pour des études histologiques ou biochimiques.
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Representative Results
Anévrisme est fixé dans une solution de paraformaldéhyde 4% pendant 24 heures, puis dans une solution saline tamponnée phosphate jusqu'à fixation dans un bloc de résine. Nous utilisons une HPS (hématoxyline Phloxine Safran) (Figure 1), montrant la coloration des cellules prolifératives de guérison à travers le PTFE (figure 2). Les cellules mésenchymateuses sont ensuite caractérisés par une coloration α-actine (Figure 3).
Figure 1. HPS coloration de l'anévrisme après exclusion d'une endoprothèse couverte diamètre de 3 mm.
Figure 2. Zoom sur la figure 1 montrant un processus de guérison.
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Figure 3. Caractérisation histologique du processus de guérison. Des cellules mésenchymateuses sont de couleur brune par α-actine coloration. PTFE est délimité par la ligne rouge A:. X40, B: x20.
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Discussion
Deux modèles de AAA ont déjà été décrits dans notre laboratoire: xénogreffe 19 et modèles induits par l'élastase 1 modèle de l'élastase est le plus semblable à anévrismes aortiques humaines:. Une grande thrombus intraluminal périphérique est alors exclue par la réparation endovasculaire de l'anévrisme.
Endofuites sont une complication habituelle de EVAR 14,15. Beaucoup de questions demeurent non résolus: rupture de l'AAA ont été décrits avec de faibles endoleaks, et parfois sans anévrisme sac élargissement 16. Endofuite est une complication très habituel après EVAR, le maintien d'une interface entre les cellules circulantes du sang et de thrombus d'anévrisme. Type V endoleaks, endotension également nommé, peut non seulement expliquer la croissance de l'anévrisme par eux-mêmes 20. L'activité enzymatique pourrait faire partie de cette complication. expérimentations animales, avec endoprothèse couverte et découverte: le maintien d'une interface entre thrombus et le sang circulant, est nécessaire pour élucider le pathobiolgie de ces complications.
En fait, seuls stentgrafts couverts ont été déployés sur notre modèle. De nombreuses voies de recherche sont prévus pour être explorés: l'implantation d'endoprothèses non couvertes, tester les matériaux de divertion de flux, d'enrichir l'activité thrombus par Porphyromonas gingivalis injections 21. Ce modèle d'exclusion endovasculaire d'un anévrysme de l'aorte est la première décrits dans la littérature dans le petit animal. Nous pensons qu'il est d'une grande aide pour une meilleure compréhension de l'anévrisme exclu remodelage 22. exclusions endoprothèse d'anévrisme ont déjà être publié sur des animaux plus gros, mais avec une faible reproductibilité, difficile à réaliser, et de temps 4,5. Rat modèle d'anévrisme de l'élastase n'est pas cher et réalisable avec un peu de pratique, et avec un faible taux de mortalité 23.
La principale limite de ce modèle est la fréquence élevée de l'occlusion du vaisseau. L'endoprothèse, ou l'aorte facilement thrombose, en raison de possibLE intima blessures lors de l'insertion et de caillots à l'intérieur de l'endoprothèse après le déploiement endoprothèse. Laver soigneusement l'endoprothèse est vraiment important avant de piquer l'aorte. Administration d'aspirine par voie orale préventive, démarré il ya 5 jours avant la deuxième opération à la fin du protocole considérablement diminué le taux de thrombose, sans hémorragies opératoires significativement per et post.
Serrage stase sanguine induite active les plaquettes, les activateurs de l'endothélium et des neutrophiles 24. Après 30 minutes 25, les neutrophiles et les monocytes sont déjà activés, l'exploration et la liaison à l'endothélium normal, ce qui à son tour provoque des blessures de l'endothélium. Pour un opérateur expérimenté, de bridage totale fourchette de sensibilité du 15 au 20 min. Nous n'avons pas exploré les conséquences de l'ischémie sur les thrombus. Toutefois, il est impossible de déployer l'endoprothèse aortique sans serrage. Neutrophiles et des plaquettes activation induit des modifications systémiques, mais palourdes de courte duréeping limitée, et malheureusement impossible à éviter. Néanmoins, nous croyons que ces modifications ayant un impact limité sur l'analyse biologique. Compte tenu de tous les modèles et leurs limites 26, 27, celui-ci est le premier à ouvrir les expérimentations animales après exclusion AAA par stentgrafts.
Des études récentes montrent qu'un pourcentage important de la croissance de l'anévrisme après traitement endovasculaire chez l'homme 28. Une analyse précise des différentes étapes de rétraction thrombus, validations d'hypothèses et d'évaluation des matériaux endoprothèse peut être réalisée sur ce modèle.
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Disclosures
Je n'ai rien à révéler.
Acknowledgments
Les auteurs tiennent à remercier Christine Guesdon (Abbott) pour les dons des Stentgrafts.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Animals | |||
| Wistar rats | aged from 8 to 9 weeks. Weight range from 350 to 400 g | ||
| Instruments | |||
| Isoflurane anesthesic system | 4,5% at the beginning, then 2% | ||
| Penthobarbital | Ceva sante animale, Libourne, France | ||
| Dissection stereomicroscope | |||
| Steriles gloves | |||
| Microsurgical Steriles instruments | Moria, Antony, France | Needle holder, Forceps, Scissors,Gilbert approximator o 3 Micro clamps | |
| N °40 Silk string | |||
| Prolen 9-0 and 10-0 | Ethicon, Johnson Johnson, Auneau, France | ||
| Heat-tapered polyethylene tubing | PE 10 | ||
| Syringe infusion pump | |||
| Porcine pancreatic elastase | Sigma, St. Louis, Mo., USA | 550 μl of salin is mixed with 175 μl of elastase | |
| Indeflator | |||
| 9 to 16 mm length, 3 mm diameter coronary PTFE covered stentgraft | Abbott, Abbott Park, Illinois, USA | ||
| C-Arm –C 9800 | GE Medical Systems, Milwaukee, WI | ||
| Aspegic 1000 mg | Aspirin, Sanofi-Aventis, Paris, France | ||
| Reagent | |||
| Aerane isoflurane 100ML | Baxter | Aerane | |
| Penthobarbital | Centravet | 053pen203 | |
| Silk Suture 4-0 | Fine Science | 18020-40 | |
| Microsurgical steriles instruments | Moria | 9980-9983-9987-204/A-204/D-8148-4877A-4878A | |
| Prolen 9-0 and 10-0 | Ethicon | W2829 – NS2850 | |
| Heat tapered Polyethylene tubing : PE 10 | Bioseb | MRE-010 | |
| Infusion pump | World precision instrument | AL-1000 | |
| Porcine pancreatic elastase | Sigma | E1250-100MG | |
| Indeflator | Longreal | KY025 25 100 | |
| Aspegic 1000mg (Aspirin) | Sanofi-Aventis | 3400931898191 | |
| C-Arm –C 9800 | General electric. | OEC 9800 | |
| Stentgraft : Jostent | Abbott | 210CG1230 210CG1630 |
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References
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