Summary
림프부종은 림프 기능 장애로 인한 사지 부종입니다. 우리는 림프부종의 만성 뮤린 꼬리 모델과 꼬리에 유전화물 전달을위한 조직 나노 트랜스펙션 기술 (TNT)의 새로운 사용을 설명합니다.
Abstract
림프부종은 림프 기능 장애로 인한 사지 부종입니다. 영향 받은 사지는 액체의 축적 때문에 확대합니다, 지방, 및 섬유증. 이 질병에 대한 치료법은 없습니다. 꼬리 의 밑면 근처에서 초점 전체 두께 피부 절제를 사용하는 마우스 꼬리 모델은 꼬리 부종을 초래하여 림프부종을 연구하는 데 사용되었습니다. 그러나, 이 모형은 혈관 포함 및 결과적인 꼬리 괴사 및 초기 꼬리 팽윤 해상도 귀착될 수 있습니다, 그것의 임상 번역성을 제한하. 만성 뮤린 꼬리 림프부종 모델은 15 주 이상 지속적인 림프부종과 꼬리에 신뢰할 수있는 관류를 유도합니다. 전통적인 뮤린 꼬리 림프부종 모델의 개선은 1) 정밀한 전체 두께 절제 및 림프 클리핑 을 포함 수술 현미경을 사용하여, 2) 고해상도 레이저 반글을 사용하여 수술 후 동맥 및 정맥 관류의 확인, 3) 적외선 레이저 림프 촬영 근처 indocyanine 녹색을 사용하여 기능 평가. 우리는 또한 마우스 꼬리 혈관에 유전화물의 새로운 비 바이러스, 경피, 초점 전달을 위한 조직 나노 트랜스페션 기술 (TNT)를 사용합니다.
Introduction
림프부종은 림프 기능 장애로 인한 사지 부종입니다. 영향 받은 사지는 액체의 축적 때문에 확대합니다, 지방, 및 섬유증1. 림프부종은 전 세계적으로2억5천만 명에게 영향을 미치며2,3,4. 유방암, 흑색종, 부인과/비뇨기과 종양, 또는 육종과 같은 고체 악성 종양치료를 받는 환자의 20~40%가 림프부종2,4,5를개발하는 것으로 추정된다. 림프부종으로부터의 이환율은 재발성 감염, 통증 및 기형6을포함한다. 이 점진적인 평생 질병에 대한 치료법은 없습니다. 현재 치료법은 variaby 효과적인7및 물리 치료사에 의한 압축, 완전한 충혈 치료, 절제 절차 및 혈관 성 림프 우회7,8,9,10,11,12,13,14를포함하는 미세 수술 수술을 포함한다. 림프부종에 대한 이상적인 치료는 아직 발견되지 않았습니다.
림프부종의 메커니즘과 치료를 공부하는 것은 제한되어 있습니다. 림프손상(15,16)에 이어 1년 동안 평균 지연개시가 발생하고 방사선 및 수술로 이단성 모욕을 경험하는 대부분의 개인은 림프부종4,6,17을개발하지 않는다. 개, 양, 돼지 를 포함한 대형 동물 모델이18,19,20으로설명되었지만 마우스 꼬리 모델은 용이성, 비용 및 재현성으로 인해 가장 널리 적용되었습니다. 림프부종을 조사하기 위한 마우스 모델은 꼬리 모델, 디프테리아 독소 매개 림프절 제절, 및 축액 또는 포플라이트 림프절 해부21,22,23,24,25,26을포함한다. 대부분의꼬리 모델은꼬리(22)의기저 부근에서 수행되는 림프채널 클리핑으로 초점, 전체 두께 피부 절제를 사용하며, 이로 인해 사람의 림프부종(24,27,28,29)과유사한 꼬리 부종 및 조직학적 특징이 생긴다. 그러나, 표준 뮤린 테일 모델은 전형적으로 20일 이내에 자발적으로 해결되며 주기적인 꼬리괴사(30)를동반한다. 림프부종 마우스 꼬리 모델은 15주 이상 지속적인 림프부종을 연장하고, 확인된 동맥 및 정맥 안식처를 보여주며, 기능성 림프 기능 장애 평가를 허용합니다.
림프부종의 뮤린 테일 모델은 림프부종을 치료하는 새로운 치료법의 평가를 허용합니다. 유전자 기반 전략은 바이러스벡터(31)및32에의해 중재된 마우스 모델에서 사용되어 왔다. 우리는 또한 림프부종 마우스 꼬리에 유전화물 전달을 위한 새로운 조직 나노 트랜스페션 기술 (TNT)를 사용합니다. TNT는 급속집중전기장33,34,35,36에서나노채널을 이용한 칩을 이용한 직접, 경피유전자전달을용이하게 한다. 본 모델은 TNT2.0을 사용하여 마우스꼬리(35)의림프 손상 부위에 잠재적인 유전자 기반 치료제의 초점 전달을 허용하는 것을 포함한다.
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Protocol
이 프로토콜은 기관의 동물 연구 윤리 위원회의 지침을 따릅니다. 모든 동물 실험은 인디애나 대학 의과 대학 기관 동물 관리 및 사용 위원회에 의해 승인되었습니다. 동물들은 음식과 물 광고 리비툼으로 12시간 밝은 어두운 주기 아래에 보관되었습니다.
1. 마우스 꼬리 림프제의 외과 중단
- 동등한 성별 분포의 8 주 된 C57BL/6 마우스를 사용 하십시오.
- 전신 마취 하에 마우스를 100% 산소로 3-4% 이소플루란으로 유도 챔버에 놓고 시술 중에 1-3%의 유지 보수 체이션을 유지합니다.
- 통증 조절을 위해 0.5 mg/kg 지속 방출(SR) 부프레노르핀을 피하로 투여하십시오.
참고: 추가 진통제 투여 후 투여: 카프로펜 은 적어도 48 h에 대 한 매 24 시간 및 부피바카인 한 번 절개가 만들어진 후 또는 절개를 닫기 전에, 피부 가장자리에 떨어지는 에 의해 적용 (4 – 6 시간까지 지속). - 마우스를 등쪽으로 배치하고 70 %의 이소 프로필 알코올로 꼬리를 준비합니다.
- 캘리퍼를 사용하여 꼬리의 기지에서 20mm부터 시작하는 5mm 증분에서 절차 전에 꼬리 직경을 측정합니다. 이러한 측정은 잘린 콘방정식(37)을사용하여 볼륨을 계산하는 데 사용됩니다.
- 베이스에서 20mm 떨어진 꼬리에 3mm 할례 절개를 표시합니다.
- 멸균 수술 블레이드 (크기 15)로 세심한 3mm 전체 두께 의 피부 절개를 수행하여 모든 근본적인 혈관을 수술 미세 배율하에서 그대로 유지합니다. 우수한 할례 마크(꼬리 베이스로부터 20mm)를 먼저 진피를 통과한 다음, 일주 전체 두께 절개 3mm 단장절에 첫 번째 절개한다.
- 수직 전체 두께의 수직 절개를 사용하여 두 절개를 연결합니다. 이쑤시개 미세 픽업을 사용하여 최첨단을 파악하고 현미경을 사용하여 혈관 평면 깊숙한 곳까지 진피와 피상적 인 정맥 내림탈을 조심스럽게 해부하십시오.
- 0.1 mL의 이소술판 블루(1%)를 꼬리 끝에 피하한다.
- 수술 현미경의 밑에 측면 꼬리 정맥에 인접한 2개의 림프 채널을 확인합니다. 림프제 는 이소술판 주입 때문에 파란색으로 나타납니다. 직선 미세 수술 가위를 사용하여 림프액을 트랜스캐트합니다. 가위를 사용하여 측면 정맥과 림프절 사이의 평면을 조심스럽게 해부합니다. 그런 다음 림프 용기와 측면 정맥 사이에 한 가위 블레이드의 끝을 통과하고 림프혈관을 트랜스포우기 위해 블레이드를 닫습니다.
- 무균 부착 투명 드레싱으로 꼬리 상처를 입습니다. 매일 수술 후 절개를 확인하여 감염되거나 출혈이 발생하지 않도록 하고 2주 동안 상처 치료를 제공합니다.
- 꼬리에 더 이상의 부상을 방지하고 수술 합병증으로 이어질 것 서로를 물에서 동물을 방지하기 위해 동물을 노래하는 집.
2. 레이저 반점 대비 이미징을 갖춘 꼬리 혈관 평가
- 1.2 단계에서와 같이 마우스를 마취합니다.
- 꼬리 혈관을 시각화하는 레이저 반점 대비 이미징을 사용하려면 폭을 0.8cm로 설정하고 높이는 1.8cm로, 포인트 밀도를 높고, 프레임 속도는 44개의 이미지/초로, 30초로, 색상 사진을 10초당 1로 설정합니다.
- 간부와 동맥 관류를 평가하여 가부장제에 대해 평가합니다. 질적으로 흐름의 연속성을 시각화해야 합니다.
3. 근적외선 레이저 혈관 조영술 기능 성 림프 평가
- 1.2 단계와 같이 동물을 마취
- 내도시닌 그린(ICG)(ICG)(25 mg/10 mL)을 재구성하고 팁 근처의 탈산 마우스 꼬리에 피하로 0.1mL을 투여한다.
- 방 조명을 어둡게 합니다. 근거리 레이저 혈관 조영술을 버퍼링 설정에 놓고 라이브 캡처를 배치합니다.
4. TNT를 사용하여 마우스 꼬리에 핵산화물의 초점 전달
- 1.2 단계에서와 같이 동물을 마취합니다.
- 국소 피부 각질 제거 크림을 사용하여 마우스 꼬리를 각질 제거합니다.
- 마우스 꼬리를 콜라게나제 용액(10 mg/mL)에 37°C에서 5분간 담급니다.
- TNT2.0 칩저장소(35)에DNA를 적재한다.
- TNT2.0 실리콘 칩 장치를 꼬리와 접촉하는 나노니들로 꼬리에 전달되는 원하는 초점 부위위에 놓습니다.
- 저수지에 양수 전기 프로브를 배치합니다. 음의 프로브를 30G 바늘에 부착하고 바늘을 꼬리에 피하하여 전달 부위에 삽입합니다.
- 정사각형 파 펄스 전기 자극 (10 x 10 ms 펄스, 250 V, 10 mA)를 적용합니다.
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Representative Results
지속적인 림프부종에 대한 마우스 꼬리 모델에 대한 기술은 도 1에도시된다. 그림은 마우스 꼬리 모델의 관련 해부학을 나타낸다. 도 2는 림프부종 유도 후 마우스 꼬리에서 점진적인 붓기와 지속성 림프부종을 보여줍니다. 잘린 원뿔 방정식에 의해 계산된 마우스 꼬리 부피는 주 4에서 피크를 6주차로 정점에 그었으며, 그 다음으로 15주차까지 지속되는 점진적인 개선이 뒤따릅니다. 꼬리 부피는 모델에서 림프부종에 대한 치료 적 개입의 효과를 평가하기 위한 결과 변수로 사용될 수 있다. 도 3에서,꼬리 혈관 의 자식의 평가를 위한 고해상도 레이저 반점이 관찰될 수 있다. 이것은 웰빙이 정맥 부상보다는 림프 기능 장애에 이차적임을 보장하기 위해 모델에 엄격함을 추가합니다. 내정간섭의 효력은 그 때 잠재적으로 더 중대한 신뢰를 가진 림프부종 처리로 번역할 수 있습니다. 도 4는 근적외선 레이저 림프항법을 통해 수행된 기능성 림프평가를 나타낸다. 이 추가 결과 변수는 내정간섭의 기능적인 림프 효과를 허용합니다. 도 5는 조직 나노트랜스포션 기술(TNT2.0)을이용하여 수술 현장에서 유전적 화물의 초점 전달을 입증한다. TNT2.0은 이 림프부종 모형에 있는 잠재적인 후보 유전자 기지를 둔 치료의 배려 납품의 지점을 촉진합니다.
도 1: 지속적인 림프부종을 위한 마우스 꼬리 모델. (A)3mm 너비의 풀 두께 피부 절제는 수술 미저스코프 하에서 기지에서 20mm 의 뮤린 꼬리에 수행된다. 혈관을 보존하기 위해 주의를 기울입니다. (B)마우스 꼬리의 단면의 회로도. DV=등쪽 정맥, LV=측면 정맥, A=복부 소달 동맥, CV=caudal vertebra, T=힘줄 및 근육, 노란색 화살표는 림프를 보여줍니다. (C)림프제를 국소화하기 위해 꼬리 끝에 이소술판 블루를 투여한 후 림프(yellow arrow)는 청색을 나타낸다. 림프는 인접한 측면 정맥 (흰색 화살표)을 보존하면서 중단됩니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
도 2: 마우스 꼬리 림프부종 모델의 점진적 붓기. (A)전체 두께 피부 절제 및 림프 성 편절에 따라 마우스 꼬리는 15 주 이상 지속되는 진보적 인 붓기를 나타낸다. 브래킷은 꼬리 의 기지에서 수술 전체 두께 피부 절제의 시작까지 20mm를 나타냅니다. (B-C) (B)막대 그래프로 표현된 15주 이상 꼬리 부피의 변화를 정량화하고, 동물을 나타내는 각 점, n=15 또는(C)선 그래프로 표현된다. ± SEM으로 표시된 데이터는 여기를 클릭하여 이 그림의 더 큰 버전을 확인하십시오.
그림 3: 림프부종 마우스 꼬리 모델에서 마우스 꼬리 관류를 확인하기 위해 고해상도 레이저 반점 대비 이미징. 레이저 반점은 림프병의 붓기를 확인하고 꼬리 괴사를 최소화하기 위해 수술 후 마우스 꼬리 혈관을 평가하는 데 사용됩니다. (A)레이저 반점에 의해 검출된 부상당한 측면 정맥(검은 화살)을 가진 마우스 꼬리. (B)레이저 반점에 의해 검출된 림프부종 수술 후 측면 꼬리 정맥(검은 화살) (n=5) 해상도 0.02 mm; 색상 코딩 된 막대는 임의의 상대 단위로 측정된 관류 (파란색 : 낮음, 빨간색 : 높음)를 나타냅니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
도 4: 마우스 꼬리 모델에서 근적외선 레이저 림프절을 이용한 림프 기능 평가. 마우스 꼬리의 끝에 주입된 Indocyanine 녹색(ICG)은 림프학에 국한된다. 수술 전, 림프는 마우스 꼬리를 따라 그대로. 수술 후, 수술 부위 를 넘어 ICG 전송이 없다, 붓기가 림프 기능 장애에 의해 발생한다는 것을 확인. 노란색 화살표는 꼬리의 베이스를 나타냅니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 5: 조직 나노 트랜스펙션 기술 (TNT)을 사용하여 유전화물의 초점 전달. (A)TNT 납품의 일러스트레이션. (B)플라스미드는 TNT2.0 저수지에 적재된다. 양성 및 음의 전기 프로브가 부착되고 짧은 사각 파 펄스 전기 자극이 전달됩니다 (10 x 10 ms 펄스, 250 V, 10 mA), 초점, 비 바이러스, 경피 성 트랜스페션을 용이하게합니다. (C)TNT를 이용한 유전화물 전달의 효율은 플루오레스세인 아미디테(FAM)를 통해 관찰된 바와 같이 뮤린 꼬리에 DNA 전달을 표시하였다. 마우스 꼬리는 TNT 처리 후에 2 일 단면되고 형광 현미경 검사를 통해 평가되었습니다. 흰색 점선은 뮤린 꼬리 피부의 상형을 나타냅니다. 백색 화살표는 FAM 표시 DNA를 나타냅니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
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Discussion
림프부종은 1 차 (선천성) 또는 이차 (iatrogenic 림프) 상해38,39로분류된다. 이차 림프부종은케이스 39의 99%를포함합니다. 이차 림프부종은 가장 일반적으로 감염에 의해 발생 (filariasis) 또는 림프절절제술 또는방사선을가진 사후 종양학 치료4,39. 림프절및 방사선으로 치료된 동물의 70%가 림프부종2,16을획득하지 않기 때문에 번역 동물 모델은 이차 림프부종에 도전적이다. 또한, 황체형 림프부종은 림프 후 지연 된 발병 (1 년)을 나타낸다. 림프부종의 마우스 꼬리 모델은 이러한 장애물을 극복, 초점 꼬리 림프 절제를 겪고 모든 마우스는 절차 후 일 이내에 림프 부종을전시로 21,23. 전체 두께 초점 피하 절개는 외과 현미경으로 시각화하에 수행되어 꼬리 정맥과 피하 조직 사이의 조직 평면을 확실하게 식별하고 혈관 보존을 촉진합니다. 우리는 이전에 나일론 봉합사와 림프 관채널을 결집했지만, 지속적인 림프부종은 림프채널의 트랜섹션으로만 유도될 수 있으므로 결찰은 불필요한 것으로 간주되어야 합니다. 마우스 꼬리에 있는 2개의 측면 림프 채널은 측면 꼬리 정맥과 가깝습니다. 조직학적으로, 부은 꼬리는 염증, 간액 보존, 지방 침착 및 섬유증을 표시하며, 이는 임상 림프부종24,27,28,40과유사하다.
이 모델의 한 함정은 측면 정맥과 혈관에 부상의 위험입니다. 루페 배율을 사용하여 전체 두께 피부 절제시 절차를 수행하면 해부 중에 의도하지 않은 정맥 출혈로 이어질 수 있습니다. 높은 입체 배율 하에서 신중한 절제는 선박 출현과 피하 층 사이의 혈관 평면 내에 머무르는 데 더 큰 정밀도를 용이하게합니다. 또 다른 어려움은 꼬리 괴사가 30 %의 높은 주파수로 발생한다는 것입니다30% 30,선박 부상이 크게 꼬리 괴사 위험을 증가으로. 이 모델은 (1) 세심한 해부에 대한 수술 현미경의 사용과 (2) 레이저 반점이미징에의한 혈관 가부장제의 확인을 통해 꼬리 괴사를 소외시한다. 혈관 손상이 확인되면 동물은 연구에서 제거해야합니다. 그밖 조사원은 동맥관류22를평가하기 위하여 심내 현미경 구체 주입을 이용했습니다. 레이저 반점 이미징은동맥(41)이외에정맥의 혈류 운동학을 정량화할 수 있게 한다. 이 최소 침습 기술은 정확한 미세 관전 데이터를 제공 할 수 있습니다. 41
꼬리 볼륨은 모델의 현상 결과 변수로 사용됩니다. 모델에서 꼬리의 림프 기능을 평가하는 것도 실험 효과를 평가하는 데 사용됩니다. 우리는 마우스 꼬리에서 림프 기능을 평가하기 위해 근적외선 레이저 림프법을 사용합니다. 이것은 살아있는 동물의 실시간 림프 흐름을 직접 시각화합니다. ICG 레이저 림프항술은 림프항 성 해부학과 같은 림프 미세 수술 두환술 시술 중에 임상적으로 일반적으로 사용되므로10을잘 번역합니다. 임상적으로, 이것은 림프부종7,10을취급하기 위하여 림프성 해부학에 있는 정맥으로 연결하는 본질적인 림프절 매핑 및 표적 림프혈관의 식별을 용이하게 합니다. ICG 레이저 림프법을 사용하는 한 가지 함정은 마우스 꼬리와 다른 물질이 ICG로 코팅될 수 있는 용이성으로, 비스펙트럼 형광을 초래하고 림프의 적절한 시각화를 방해합니다. 따라서 ICG 취급 및 관리 후 즉시 장갑을 교체하여 이러한 위험을 최소화합니다.
TNT는 생체 내 조직재프로그래밍(33)을위해 처음에 개발되었다. 그것은 유전자 전달 플랫폼으로 사용되며, 당뇨병 말초 신경병증의 구조 및 분쇄 된 신경의 수리를 포함하는34,36 및 3 가지 필수 구성 요소를 사용합니다 : (1) 나노 니들 기반 유전자 전달을위한 실리콘 나노 칩; (2) 핵산화물(ORF 또는 siRNA를 가진 플라스미드); 및 (3) 표준 전원 공급 장치. TNT는 신속한 집중 전기장을 통해 직접, 경피, 비바이러스 유전자 전달을 용이하게 합니다. 마우스모델(33)에서신생혈관화를 증가시킴으로써 사지 허혈을 감소시키기 위해 사용되어 왔다. 최근에는 TNT2.0이 상처 부위엑소좀(35)을라벨에 붙이는 데 사용되었습니다. 마우스 꼬리 림프부종 모델에서 TNT를 사용하면 유전자 기반 치료법을 전달하는 흥미로운 미래를 제공합니다.
마우스 꼬리 림프부종 모델의 번역적 한계는 일부 실험모델(21)에서20-30일 후에 꼬리 부종이 해결됨에 따라 림프부종(21,22)의자발적인 분해능이다. 모델에서, 일반적으로 사용되는 잘린 콘방정식(37)에의해 측정된 꼬리 팽창 부피는 해상도를 나타내지 않고 15주 동안 유지되었다. 아마도 기술 향상 은 림프 부 종의 지속성을 극대화 했다. 기술 수정은 미세 배율하에서 완전한 해부, 림프부종의 림프원 기원에 대한 엄격을 보장하기 위해 꼬리 혈관의 레이저 반점 평가, ICG 레이저 림프학을 사용한 기능 성 평가 및 치료 유전자 전달을위한 TNT2.0을 포함한다. 림프부종의 수정된 마우스 꼬리 모델은 림프부종의 재현 가능하고 임상적으로 번역 가능한 동물 모델입니다.
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Disclosures
저자는 경쟁적인 이해 상충이 없습니다.
Acknowledgments
이 작품은 미국 성형 외과 의사 학술 장학금 협회와 국방부 W81XWH2110135가 AHH에 제공하는 보조금 기금에 의해 지원되었습니다. 미적 수술 교육 및 연구 재단은 CKS에 NIH U01DK11909, R01NS042617 및 R01DK125835에 보조금을 지급합니다.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Tegaderm Film | 1626W | ||
| Surgical Microscope | Leica, Wetzlar, Germany | MSV266 | |
| Adherent Dressing (Tegaderm) | 3M, St. Paul, Minn. | 1626W | |
| Laser speckle (Pericam PSI System ) | Perimed AB, Stockholm, Sweden) | PSIZ | |
| Near-infrared laser (LUNA) | Stryker (Formerly Novadaq Technologies, Toronto, Canada) | LU3000 | |
| C57BL/6 mice | Jackson Laboratories | 000664 | |
| Micro-Adson Forceps - 1x2 Teeth | Fine Science Tools (USA) Inc. | 11019-12 | |
| V-Hook | Fine Science Tools (USA) Inc. | 18052-12 | |
| Scalpel SS NO15 | Fischer Scientific | 29556 | |
| Disposable Needle 30GX1 | Fischer Scientific | 305128 | |
| Operating Scissors | Fischer Scientific | 12-460-796 | |
| Surgi-Or Jeweler's Forceps, Sklar 4-1/2 in | Fischer Scientific | 50-118-4255 | |
| Spring Scissors - Straight/Sharp-Sharp/8mm Cutting Edge | Fine Science Tools (USA) Inc. | 15024-10 | |
| Cardiogreen | Sigma | I2633-25MG | |
| IsosulfanBlue (Lymphazurin) 50 mg/5ml | Mylan | 67457-220-05 |
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