Summary
본 프로토콜은 이부프로펜의 독특한 보릴화 유도체를 생성하는 상세한 벤치탑 촉매 방법을 설명합니다.
Abstract
비스테로이드성 항염증제(NSAID)는 통증과 염증을 관리하고 치료하는 데 사용되는 가장 일반적인 약물 중 하나입니다. 2016 년에 새로운 종류의 붕소 기능화 된 NSAIDs (bora-NSAIDs)는 이산화탄소 (CO2 풍선)와 실온에서 디 보론 환원제를 사용하여 비닐 아렌의 구리 촉매 위치 선택적 보라 카르 복 실화를 통해 온화한 조건에서 합성되었습니다. 이 독창적인 방법은 주로 글로브박스 또는 진공 가스 매니폴드(Schlenk 라인)를 사용하여 엄격한 공기 및 습기가 없는 조건에서 수행되었으며, 이는 종종 미량의 불순물로 인해 재현할 수 없는 반응 결과를 초래했습니다. 본 프로토콜은 대표적인 보라-NSAID, 보라-이부프로펜을 합성하기 위한 보다 간단하고 편리한 벤치탑 방법을 기술한다. 1-브로모-4-i소부틸벤젠과 비닐보론산 피나콜 에스테르 사이의 스즈키-미야우라 교차 결합 반응은 4-이소부틸스티렌을 생성합니다. 스티렌은 이후 보라카르복실화되어 α-아릴-β-보릴-프로피온산인 보라-이부프로펜을 멀티그램 규모로 우수한 수율로 제공합니다. 이 절차를 통해 합성 실험실에서 구리 촉매 보라카르복실화의 광범위한 활용이 가능하여 보라-NSAID 및 기타 고유한 붕소 기능화 약물 유사 분자에 대한 추가 연구가 가능합니다.
Introduction
유기 보론 화합물은 50 년 이상 화학 합성에 전략적으로 사용되어 왔습니다 1,2,3,4,5,6. 하이드로보레이션-산화 7,8,9,10, 할로겐화 11,12, 아민화 13,14 및 스즈키-미야우라 교차 커플링15,16,17과 같은 반응은 화학 및 관련 분야에서 상당한 다학문적 혁신을 가져왔습니다. 예를 들어, 스즈키-미야우라 반응은 제약 약물 후보18을 추구하는 모든 탄소-탄소 결합 형성 반응의 40%를 차지한다. 스즈키-미야우라 교차 커플링 반응은 할로겐화 아렌 전구체19로부터 한 단계로 비닐 아렌을 생성한다. 이 친환경 촉매 전략은 원자 경제성이 좋지 않고 화학량론적 트리페닐포스핀 산화물 부산물을 생성하는 알데히드의 전통적인 Wittig 합성에 비해 가치가 있습니다.
비닐 아렌의 위치 선택적 헤테로(요소) 카르복실화는 합성에 CO2를 직접 활용하여 새로운 헤테로(요소) 함유 비스테로이드성 항염증제(NSAID)에 직접 접근할 수 있을 것으로 예측되었습니다. 그러나 헤테로(원소)카르복실화 반응은 매우 드물었고 2016년 이전에는 알키닐 및 알레닐 기질로 제한되었습니다20,21,22. 비닐 아렌에 대한 보라카르복실화 반응의 확장은 붕소 기능화된 NSAID를 제공할 것이며, 화학 요법 보르테조밉, 항진균 타바보롤 및 항염증 크리사보롤을 승인하기로 한 FDA의 최근 결정에서 알 수 있듯이 붕소 기반 제약 후보(그림 1)가 인기를 얻고 있습니다. 붕소의 루이스 산도는 디올, 탄수화물의 하이드록실기 또는 RNA 및 DNA의 질소 염기와 같은 루이스 염기에 쉽게 결합할 수 있는 능력으로 인해 약물 설계 관점에서 흥미롭습니다.
보라카르복실화에 대한 이러한 촉매적 접근은 Cu-보릴 중간체에 의한 알켄의 보릴컵화에 의존하고, 이어서 생성된 Cu-알킬 중간체로의CO2 삽입에 의존합니다. Laitar et al. (NHC)Cu-boryl24의 사용을 통한 스티렌 유도체의 보릴컵화(borylcupration)를 보고했으며, Cu-알킬 종의 카르복실화(carboxylation)도 입증되었다25. 2016 년 Popp 연구소는 (NHC) Cu- 보릴 촉매와 단 1 기압의 기체 CO226을 사용하여 비닐 아렌의 온화한 기능 분해를 달성하기위한 새로운 합성 접근법을 개발했습니다. 이 방법을 사용하면 α-아릴 프로피온산 약전단을 단일 단계로 액세스할 수 있으며 새로운 미개척 부류의 붕소 변형 NSAID를 우수한 수율로 제조할 수 있습니다. 2019년에 촉매 첨가제는 촉매 효율을 개선하고 추가로 두 개의 새로운 붕화 NSAIDs27 의 제조를 포함하여 기질 범위를 넓혔습니다(그림 1).
알켄의 이전 보라카르복실화 반응은 분리된 N-헤테로사이클릭-카르벤-결찰 구리(I) 전촉매(NHC-Cu; NHC = 1,3-비스(시클로헥실)-1,3-디히드로-2H-이미다졸-2-일리덴, ICy). 보릴화 이부프로펜이 간단한 시약을 사용하여 합성될 수 있는 벤치탑 방법은 합성 커뮤니티에 더 바람직할 것이며, 이는 비닐 아렌, 특히 4-이소부틸스티렌의 보라카르복실화를 허용하는 반응 조건을 개발하도록 촉구하며, 글로브박스가 필요 없이 NHC-Cu 예비촉매의 현장 생성에서 진행됩니다. 최근에, 이미다졸륨 염 및 구리(I)-염화를 사용하여 활성 NHC-결찰 구리(I) 촉매28을 현장에서 생성하는 보라카르복실화 프로토콜이 보고되었습니다. 이 방법을 사용하여 α-메틸 스티렌을 보라카르복실화하여 글로브박스를 사용했음에도 불구하고 원하는 제품의 71% 분리 수율을 얻었습니다. 이 결과에서 영감을 받아 질소로 채워진 글로브 박스를 사용하지 않고 boracarboxylate tert-butylstyrene에 대한 수정 된 절차가 고안되었습니다. 원하는 보라카르복실화 tert-부틸스티렌 생성물을 1.5g 규모에서 90% 수율로 생산하였다. 다행스럽게도 이 방법을 4-이소부틸스티렌에 적용하여 적당한 수율의 보라-이부프로펜 NSAID 유도체를 생산할 수 있습니다. α-아릴 프로피온산 약전단은 NSAIDs의 핵심 모티프입니다. 따라서 이 모티프에 직접 접근할 수 있는 합성 전략은 매우 바람직한 화학적 변형입니다. 여기에서는 글로브박스 없이 2단계로 적당한 수율로 풍부하고 저렴한 1-브로모-4-이소부틸벤젠 출발 물질(~$2.50/1g)로부터 독특한 보라-이부프로펜 NSAID 유도체에 접근할 수 있는 합성 경로가 제시됩니다.
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Protocol
1. 1-브로모-4-이소부틸벤젠과 비닐보론산 피나콜 에스테르의 스즈키 교차 결합을 통한 4-이소부틸스티렌의 합성
- 팔라듐(0) 테트라키스 트리 페닐 포스 핀 144 mg (5 mol %, 재료 표 참조), 무수 탄산 칼륨 (2 eq) 1.04 g 및 마그네틱 교반 막대 (0.5 in x 0.125 in)를 40 mL 섬광 바이알에 넣은 다음 압력 릴리프 캡으로 밀봉하십시오. 전기 테이프로 바이알 씰을 완전히 캡슐화합니다.
- 반응 혼합물을 아르곤으로 2분 동안 퍼지합니다. 2분 후, 1.07g의 1-브로모-4-이소부틸벤젠(1eq, 재료 표 참조)을 넣은 다음, 용매 정제 시스템(또는 스틸 포트)에서 얻은 무수 테트라히드로푸란(THF) 13mL를 연속 아르곤 흐름으로 넣은 다음 자기 교반을 시작합니다.
알림: 아르곤 가스는 건조 질소 가스로 대체할 수 있습니다. - 1.5 mL의 아르곤 살포 탈이온수를 용액에 첨가하고, 이어서 0.72 mL의 비닐보론산 피나콜 에스테르 (1.5 eq, 물질 표 참조)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 아르곤으로 추가로 5분 동안 퍼지한다.
- 아르곤 퍼지가 끝나면 교반 핫 플레이트에서 85 °C에서 24 시간 동안 반응 혼합물을 가열합니다 ( 재료 표 참조).
- 24시간 후, 반응 혼합물로부터 소량의 분취량을 제거하고, 이를 디클로로메탄 2 mL로 희석한 후, 헥산을 이용하여 박층 크로마토그래피 (TLC, UV 시각화)를 수행하여 반응 완료를 확인하였다 (Rf = 0.9 반응물,Rf = 0.91 생성물).
- 반응 혼합물을 아르곤으로 2분 동안 퍼지합니다. 2분 후, 1.07g의 1-브로모-4-이소부틸벤젠(1eq, 재료 표 참조)을 넣은 다음, 용매 정제 시스템(또는 스틸 포트)에서 얻은 무수 테트라히드로푸란(THF) 13mL를 연속 아르곤 흐름으로 넣은 다음 자기 교반을 시작합니다.
- 1-브로모-4-이소부틸벤젠 소비량이 확인되면 반응 혼합물을 125mL 분액 깔때기에 넣은 다음 30mL의 탈이온수를 추가합니다.
- 5 mL의 디클로로메탄으로 3x를 추출하고, 유기 추출물을 125 mL 삼각 플라스크에 첨가하고( 재료 표 참조), 수성 층을 버린다.
- 유기 추출물을 125mL 분액 깔때기로 옮기고 30mL의 염수(포화 염화나트륨 수용액)로 세척한 다음 염수를 버립니다.
- 유기층을 125mL 삼각 플라스크에 옮긴 다음 5g의 황산나트륨을 넣고 플라스크를 최소 20초 동안 휘젓습니다.
- Buchner 깔때기( 재료 표 참조)를 사용하여 용액을 125mL 필터 플라스크로 진공 여과합니다.
- 유기층을 100 mL 둥근바닥 플라스크로 옮긴 다음, (진공 강도에 따라) 15-30분 동안 진공에서 반응을 농축하여 담황색 점성 오일을 제공하였다.
- 미정제 반응 혼합물을 SilicaFlash P60 실리카겔 50g( 재료 표 참조)과 순수 헥산을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 순수한 4-이소부틸스티렌(1)을 얻었습니다(그림 2).
참고: 본 연구의 경우, 수율은 89%(3회 반응의 평균)였다. 4-이소부틸스티렌은 빛의 밑에 실온에 중합을 거치기 때문에, 일단 고립되면, 제품은 필요할 때까지 -20 °C의 또는 그 이하의 암실에서 저장되어야 합니다. 필요한 경우 중합을 억제하기 위해 소량의 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT)을 첨가할 수 있습니다. BHT는 구리 촉매 보라카르복실화의 효율에 영향을 미치지 않습니다.
2. 글로브 박스에서 보라-이부프로펜의 대규모 합성
참고: 이 반응은 질소로 채워진 글로브박스 내부에서 준비되었습니다( 재료 표 참조). 모든 화학 물질은 상자로 이동하기 전에 건조 또는 정제되었습니다. 4-이소부틸스티렌을 사용 전에 동결-펌프-해동시켰다. 모든 바이알 및 유리 제품을 건조시키고, 사용 전에 적어도 24시간 동안 오븐(180°C)에서 가열하였다. 구리 예비촉매(ICyCuCl)는 이전에 발표된 보고서29에 따라 제조되었다.
- 160 mg의 ICyCuCl (5 mol%), 131 mg의 트리페닐포스핀 (5 mol%), 1.92 g의 나트륨 tert-부톡시드 (2 eq), 20 mL의 무수, 탈기된 THF, 및 0.5 in x 0.125 in 자기 교반 막대를 20 mL 섬광 바이알에 넣은 다음, 기밀 격막으로 밀봉하고, 생성된 용액을 20분 동안 교반한다.
- 20분 후 촉매 용액을 60mL 주사기로 옮기고 바늘을 격막에 꽂습니다.
- 비스(피나콜라토)디보론(1.1eq) 2.79g, 4-이소부틸스티렌(1eq) 1.87mL, THF 140mL 및 마그네틱 교반 막대에 2 in x 0.3125를 500mL 둥근 바닥 플라스크에 넣고 격막으로 밀봉한 다음 밀봉이 캡슐화될 때까지 격막 주위에 테이프를 붙입니다.
- 스티렌 용액이 들어 있는 500 mL 둥근 바닥 플라스크와 촉매 용액이 들어 있는 60 mL 주사기를 글로브박스로부터 제거하고, 흄 후드로 이동한다.
알림: 준비 후 500mL 둥근 바닥 플라스크와 촉매 용액 주사기를 글로브박스에서 즉시 제거해야 합니다. 스티렌 기재는 THF에서 중합되며, 촉매 용액은 장기간 방치하거나 공기에 노출되면 분해됩니다.- 500mL 둥근 바닥 플라스크를 이산화탄소(뼈 건조)로 퍼징을 시작합니다(재료 표 참조). 5분 후, 촉매 용액을 30초에 걸쳐 첨가하고, 추가로 10분 동안 퍼지한 다음, 상온에서 3시간 동안 반응을 교반한다.
- 3시간 후, 다시 둥근 바닥 플라스크를 이산화탄소(뼈 건조)( 재료 표 참조)로 15분 동안 퍼지한 다음 상온에서 33시간 동안 교반합니다.
- 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 진공에서 농축한 다음, 30 mL의 수성 HCl(1.0 M)로 산성화시킨다.
- 산성화된 반응 용액이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 디에틸 에테르 50mL를 넣고, 용액을 최소 10초 동안 소용돌이치고, 용액을 500mL 분별 깔때기로 옮기고, 수성 층을 1,000mL 삼각 플라스크에 첨가하여 유기 및 수성 층을 분리합니다.
- 유기층(8x)을 50 mL의 포화 NaHCO3로 추출하고, 수성 추출물을 1,000 mL 삼각 플라스크에 옮긴다.
- 1,000 mL 삼각 플라스크에서 합한 수성 층을 12 M HCl(리트머스 종이로 pH ≤ 1.0까지)로 산성화하고, 용액을 깨끗한 1,000 mL 분별 깔때기로 옮깁니다.
- 수용액(8x)을 50 mL의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 추출물을 깨끗한 1,000 mL 삼각 플라스크에 옮긴다.
- 유기 추출 용액에 황산나트륨 50g을 넣고 플라스크를 최소 20초 동안 휘젓습니다.
- Buchner 깔때기를 통해 유기 추출 용액을 여과하고 깨끗한 1,000mL 여과 플라스크에 수집합니다.
- 반응을 진공에서 15-30분 동안 농축하여(진공 강도에 따라 다름) 담황색 점성 오일을 제공합니다.
- 잔류물을 HPLC 등급 헵탄 10mL에 녹인 다음 냉동고(-20°C)에 밤새 보관하여 순수한 재결정화된 보라-이부프로펜을 생성합니다(그림 1).
참고: 본 연구에서 보라-이부프로펜 수율은 62%(2회 반응의 평균)였습니다.
3. 보라-이부프로펜의 벤치탑 대규모 합성
참고: 이 반응 절차는 질소로 채워진 글로브박스를 사용하지 않고 수행되었습니다. 모든 화학물질은 추가 정제(건조, 증류 등) 없이 수용 또는 합성된 그대로 사용하였다. 모든 바이알 및 유리 제품을 건조시키고, 사용 전에 적어도 24시간 동안 오븐(180°C)에서 가열하고, 반응 설정 직전에 아르곤 하에서 실온으로 냉각시켰다.
- 334mg의 ICyH•Cl(13mol%), 2.92g의 나트륨 tert-부톡사이드(3eq) 및 0.5인치 x 0.125의 마그네틱 교반 막대를 20mL 섬광 바이알에 넣은 다음 기밀 격막으로 밀봉하고 즉시 아르곤으로 5분 동안 퍼지합니다.
- 주사기를 통해 20 mL의 무수, 탈기된 THF를 리간드 및 염기 혼합물이 들어 있는 20 mL 섬광 바이알에 넣고, 생성된 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼지한 다음, 추가로 30분 동안 교반한다.
- 119mg의 CuCl(12mol%)과 0.5인치 x 0.125인치 마그네틱 교반 막대를 20mL 섬광 바이알에 넣은 다음 기밀 격막으로 밀봉하고 즉시 아르곤으로 5분 동안 퍼지합니다. 리간드 용액(단계 3.1.1로부터)을 30분 동안 교반한 후, 이를 양의 아르곤 흐름 하에서 CuCl 섬광 바이알에 첨가한 다음, 생성된 용액을 1시간 동안 교반합니다.
알림: CuCl의 무게를 잴 때 바이알의 안쪽 모서리 가장자리에 달라붙어 리간드 용액에서 잘 용해되지 않는 경향이 있으므로 섬광 바이알 바닥 중앙에 직접 놓도록 주의하십시오.
- 5.08g의 비스(피나콜라토)디보론(2eq)과 2 x 0.3125인치를 추가합니다. 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 자석 교반 막대를 넣고 격막으로 밀봉한 다음, 격막 밀봉을 검은색 전기 테이프로 캡슐화합니다. 밀봉되면 THF 140mL와 4-이소부틸스티렌(1eq) 1.78mL를 플라스크에 넣은 다음 아르곤으로 5분 동안 퍼지합니다.
- 아르곤 퍼지 직후 건조 이산화탄소로 500mL 둥근 바닥 플라스크를 퍼지합니다. 그런 다음 촉매 용액 (단계 3.1.2)을 30 초 동안 첨가하고 15 분 동안 건조 이산화탄소로 퍼지 한 다음 상온에서 16 시간 동안 반응을 저어줍니다.
- 반응 완료 시 진공에서 15-30분 동안 반응 혼합물을 농축한 다음, 30 mL의 수성 HCl(1.0 M)로 산성화시킨다.
- 산성화된 반응 용액이 들어 있는 둥근 바닥 플라스크에 디에틸 에테르 50mL를 넣고, 용액을 최소 10초 동안 소용돌이치고, 용액을 500mL 분별 깔때기로 옮기고, 유기 및 수성 층을 분리하고, 수성 층을 1,000mL 삼각 플라스크에 추가합니다.
- 유기층(8x)을 50 mL의 포화 NaHCO3로 추출하고, 수성 추출물을 1,000 mL 삼각 플라스크에 옮긴다.
- 12M HCl(리트머스 종이로 pH ≤ 1.0까지)으로 삼각 플라스크의 1,000mL 삼각 플라스크에 결합된 수성 층을 산성화하고 용액을 깨끗한 1,000mL 분별 깔때기로 옮깁니다.
- 수용액(8x)을 디클로로메탄 50 mL로 추출하고, 유기 추출물을 깨끗한 1,000 mL 삼각 플라스크에 옮긴다.
- 유기 추출 용액에 황산나트륨 50g을 넣고 플라스크를 최소 20초 동안 휘젓습니다.
- Buchner 깔때기를 통해 유기 추출 용액을 여과하고 깨끗한 1,000mL 여과 플라스크에 수집합니다. 여과액을 둥근 바닥 플라스크로 옮깁니다.
- 반응을 진공에서 15-30분 동안 농축하여(진공 강도에 따라 다름) 담황색 점성 오일을 제공합니다.
- 잔류물을 HPLC 등급 헵탄 10mL에 녹인 다음 냉동고(-20°C)에 밤새 보관하여 순수한 재결정화된 보라-이부프로펜을 생성합니다(그림 1).
참고: 본 연구에서 보라-이부프로펜의 수율은 59%였습니다.
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Representative Results
4-이소부틸스티렌을 1H 및 13CNMR 분광법으로 특성화하였다. 보라-이부프로펜을 1H, 13C및 11BNMR 분광법으로 특성화하여 생성물 구조를 확인하고 순도를 평가하였다. 이러한 화합물에 대한 주요 데이터는 이 섹션에 설명되어 있습니다.
스펙트럼 데이터는 4-이소부틸스티렌(1)의 구조와 잘 일치합니다(그림 2). CDCl 3에서 얻은 1HNMR 스펙트럼(그림 3)은 단일 치환된 스티렌 유도체에 대해 관찰된 특징적인 AMX 분할 패턴을 보여줍니다. 이러한 공진은 5.17 (d, J = 10.9 Hz, 1H)에서 이중선으로, 5.69에서 이중항 (d, J = 17.6Hz, 1H), 6.62-6.78 (dd, J = 10.9, 17.6 Hz, 1H)에서 이중선으로 관찰됩니다. 두 번째 특징은 이소 부틸 메틴 양성자로, 2.37-2.52 (m, 2H)에서 노넷으로 나타나고 0.89 (d, J = 6.6Hz, 6H)30에서 해당 메틸기가 나타납니다. 13CNMR 스펙트럼에서 관찰된 9개의 공명은 문헌 값30과 일치합니다(그림 4).
이 프로토콜을 통한 4- 이소 부틸 스티렌의 합성은 89 %의 수율 (3 회 반응의 평균, 5 mmol 스케일)의 생성물을 안정적으로 생성합니다. 그러나 온도 및 시간과 같은 주요 반응 조건과의 편차는 반응 효율에 큰 영향을 미칩니다. 반응물은 85°C 이상에서 가열되어야 합니다. 반응 완료는 24시간 또는 그 이후에 TLC에 의해 검증되어야 합니다.
스펙트럼 데이터는 보라카르복실화된 생성물(2)의 구조와 잘 일치합니다(그림 5). 이전 기질과 마찬가지로 CDCl3에서 얻은 1HNMR 스펙트럼(그림 6)은 ABX 분할 패턴을 나타내지만 이 패턴은 새로 생성된 벤질산 입체원성 중심에서 발생하는 부분입체성 메틸렌 양성자로 인해 발생합니다. AB 공명은 1.53 (dd, J = 16.0, 9.1 Hz, 1H) 및 1.29 (dd, J = 16.0, 7.6 Hz, 1H)에서 이중 항 으로 관찰되는 반면, X 공진은 3.82 (dd, J = 9.1, 7.6 Hz, 1H)에서 관찰됩니다. 후자의 공명은 탈차폐되며, 이는 2개의sp2 탄소에 대한 메틴 양성자 알파와 일치한다. 또 다른 세트의 유의한 공명은 1.12 (s, 6H) 및 1.11 (s, 6H)에 있으며, 이는 피나콜라토 붕소 부분(26)의 양면에 있는 자기적으로 동등하지 않은 메틸기에 해당한다.
보라카르복실화된 생성물 2의 13CNMR 스펙트럼(그림 7)은 16ppm에서 매우 넓은 신호를 보여주며, 이는 붕소에 결합된 사중극자 확장 탄소의 특징입니다. 또 다른 중요한 공명은 180.8ppm이며, 이는 유리 카르복실산기의 카르보닐 탄소에 해당합니다.
11BNMR 스펙트럼(그림 8)은 33.0ppm에서 단일 넓은 공명을 나타내며, 이는 3가 붕소 에스테르의 특징입니다.
이 프로토콜을 통한 보라-이부프로펜의 합성은 62 %의 수율 (2 회 반응의 평균, 2.05g 분리)의 생성물을 안정적으로 생산합니다. 그러나 이 반응은 이전 스즈키 교차 결합 반응보다 훨씬 더 민감합니다. 보고된 프로토콜에서 벗어나면 수율이 크게 감소합니다. 이 반응의 공기에 민감한 특성에 특별한 주의를 기울여야 합니다. 벤치 탑 프로토콜을 사용하여 보라-이부프로펜의 대규모 합성은 글로브 박스 방법에 필적하는 59 % 수율 (1.95g 분리)로 원하는 제품을 제공합니다.
그림 1 : 유기 보론 화합물의 의약 적 관련성. (A) 카르복실산기는 비스테로이드성 항염증제를 함유한다. (B) FDA 승인 붕소 함유 의약품. (C) 붕소 함유 NSAID 유사체(bora-NSAIDs). 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 2: 스즈키 교차 결합 반응을 통한 4-이소부틸스티렌(1)의 합성. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 3: 4-이소부틸스티렌 e(1)의 1H NMR 스펙트럼. 1HNMR 스펙트럼을 CDCl3에서 얻었다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 4: 4-이소부틸스티렌 e(1)의 13C NMR 스펙트럼. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 5: 글로브박스 및 벤치탑 보라카르복실화 방법을 통한 보라-이부프로펜(2)의 합성. 보라-이부프로펜의 수율은 글로브박스 및 보라카르복실화 방법에 의해 각각 62% 및 59%였다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 6: 보라-이부프로펜의 1HNMR 스펙트럼(2). 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 7: 보라-이부프로펜의 13CNMR 스펙트럼 (2). 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 8: 보라-이부프로펜의 11BNMR 스펙트럼(2). 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 9: 보라-이부프로펜의 유도체화. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
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Discussion
상기 4-이소부틸스티렌(1)은 저렴하고 시판되는 1-브로모-4-이소부틸벤젠 및 비닐보론산 피나콜 에스테르로부터 스즈키 교차 결합 반응을 통해 효율적으로 얻어졌다. Wittig 접근법과 비교하여, 이 반응은 보다 환경 친화적인 방식과 더 나은 원자 경제성으로 원하는 스티렌을 생산할 수 있게 해줍니다. TLC를 통한 반응 모니터링은 1-브로모-4-이소부틸벤젠 기질의 완전한 전환을 보장하는 데 중요했는데, 이는 반응이 완전 전환으로 진행되지 않아 기질과 생성물의 플래시 크로마토그래피 분리가 어렵기 때문입니다.
기체CO2 분위기 하에서 피나콜라토 디붕소 환원제를 사용하여 상온에서 NHC-구리(I) 촉매로 4-이소부틸스티렌을 보라카르복실화하면 높은 수율로 보라-이부프로펜(2)이 생성되었습니다. 용액 내에 이산소가 잔류하지 않도록 하기 위해 스티렌을 엄격하게 동결-펌프-해동시켜야 하며(31), 이는 아마도 구리(I)-호기성 분해(32)로 인해 반응성이 감소하고 스티렌의 형식적인 하이드로보레이션과 같은 원치 않는 부산물을 초래한다는 점에 유의하는 것이 중요하다. 촉매는 공기에 민감한 촉매 특성으로 인해 반응 혼합물에 신속하게 첨가되어야 합니다. dioxygen이 반응을 오염 시켰다는 명백한 신호는 하늘색 반응 색상의 진화입니다. 높은 수율로 적절하게 진행되는 반응은 촉매 용액을 첨가한 후 약간의 분홍색 색조와 함께 흐린 흰색으로 나타나고 반응이 3시간 이상CO2에 노출된 후 궁극적으로 밝은 녹색으로 변합니다. 보라카르복실화 반응은 최대 45°C의 온화한 가열에도 견딜 수 있지만, 온도가 높을수록 수율이 감소한다27.
반응물은 일정 시간 동안 보관할 수 없으며 즉시 정제해야 합니다. 성공적인 보라카르복실화 반응의 결과 최종 색상은 갈색 또는 연한 녹색입니다. 즉시 정제되지 않은 반응은 수반되는 생성물 분해와 함께 구리 산화로 인해 하늘색으로 변합니다. 제품 분리는 여전히 가능하지만 수율 감소가 발생합니다. 보라-이부프로펜은 모든 유형의 컬럼 크로마토그래피(예: 실리카겔, Florisil)로 분리할 수 없으며 위에서 설명한 산-염기 정밀 검사 프로토콜에 따라 분리해야 합니다. 일단 분리되면, 보 라-이부프로펜은 지금까지 연구된 다른 많은 유사한 α-아릴-β-보릴 프로프리온산 유도체와 마찬가지로 공기 안정한 백색 고체입니다. 미량의 디붕소 환원제는 종종 첫 번째 산-염기 정밀 검사 후에 남아 있습니다. 헵탄에서 두 번째 산-염기 정밀 검사에 이어 두 번째 재결정은 종종 미량의 불순물을 제거하여 분석적으로 순수한 제품을 제공합니다.
탁상형 보라카르복실화 분석법은 글로브박스 분석법보다 더 편리하고 실행하기 쉬우면서도 유사한 반응 결과를 생성합니다. 그럼에도 불구하고 벤치탑 방법과 관련된 몇 가지 알려진 제한 사항이 있습니다. 반응은 무수분 및 무공기 조건에서 수행되어야 합니다. 수분 민감도를 더 이해하기 위해, 현장 촉매 준비 및 반응 단계 모두에 대해 "습식" THF(이전에 개봉한 고순도 4L 병)를 사용한 벤치탑 방법을 사용하여 보라카르복실화 반응을 수행했습니다. 이 경우, 목적하는 생성물의 단지 2% NMR 수율만이 얻어졌다. 다음으로, 무수 THF(용매계 건조)를 사용하여 촉매 용액을 제조하고, 반응에 사용된 나머지 THF는 "습식"으로 하는 반응을 수행하였다. 보라카르복실화된 생성물의 13% NMR 수율로의 완만한 증가가 관찰되었다. 미량의 우발적인 물이 특히 사전/활성 촉매 형성 중에 반응에 부정적인 영향을 미친다는 것은 분명합니다. CO2 가스의 도입 이전에 반응 용액의 Ar 퍼지 (또는N2 퍼지) 없이 벤치탑 프로토콜을 사용하여, 46% (대 Ar 퍼지로 66%)의 NMR 수율이 얻어졌다. 그러나 두 번째 동일한 반응 설정은 NMR 수율이 17%에 불과하여 우발적인 산소/공기가 다양한 재현 불가능한 방식으로 반응에 영향을 미친다는 것을 시사합니다.
앞으로 Popp Group은 보라-이부프로펜 및 기타 보라카르복실화 화합물이 다른 기능화된 이부프로펜 유도체(그림 9)에 대한 접근을 제공하여 통증 관리 33,34,35,36,37 또는 기타 제약 응용 분야를 위한 잠재적 치료제로서의 연구를 가능하게 할 것으로 기대합니다.
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Disclosures
저자는 경쟁하는 재정적 이익을 선언하지 않습니다.
Acknowledgments
이 연구에 대한 아낌없는 지원에 대해 National Science Foundation CAREER 및 MRI 프로그램 (CHE-1752986 및 CHE-1228336), West Virginia University Honors EXCEL 논문 프로그램 (ASS & ACR), West Virginia University Research Apprenticeship (RAP) 및 Summer Undergraduate Research Experience (SURE) 프로그램 (ACR), Brodie 가족 (Don and Linda Brodie Resource Fund for Innovation)에 감사드립니다.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| 125 mL filtration flask | ChemGlass | ||
| 20 mL vial with pressure relief cap | ChemGlass | ||
| 4-isobutylbromobenzene | Matrix scientific | 8824 | |
| Anhydrous potassium carbonate | Beantown chemicals | 124060 | |
| Anhydrous sodium sulfate | Oakwood | 44702 | |
| Bis(pinacolato)diboron | Boron Molecular chemicals | BM002 | |
| Buchner funnel with rubber adaptor | ChemGlass | ||
| Carbon dioxide gas (Bone dry) | Mateson | Tygon tubing connects cylinder regulator to needle used for reaction purging | |
| COPPER(I) CHLORIDE, REAGENT GRADE, 97% | Aldrich | 212946 | |
| Dichloromthane - high purity | Fisher | D37-20 | |
| Diethyl ether - high purity | Fisher | E138-20 | |
| Erlenmyer Flask, 125 mL | ChemGlass | CG-8496-125 | |
| filter paper | Fisher | ||
| Heptane | Fisher | H360-4 | |
| Hydrochloric acid | Fisher | AC124635001 | |
| IKA stirring hot plate | Fisher | 3810001 RCT Basic MAG | |
| Nitrogen filled glove box | MBRAUN | ||
| Palladium(0) tetrakistriphenylphosine | Ark Pharm | ||
| SilicaFlash P60 silica gel | SiliCycle | R12030B | |
| Sodium bicarbonate | Fisher | S233-3 | |
| Sodium tert-butoxide | Fisher | A1994222 | |
| Tetrahydrofuran - high purity | Fisher | T425SK-4 | Dried on a GlassContours Solvent Purification System |
| Triphenylphosphine | Sigma | T84409 | |
| Vacuum/gas manifold | Used for glovebox boracarboxyaltion reaction setup | ||
| Vinylboronic acid pinacol ester | Oxchem |
References
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