Summary
在这里，我们在 体外测试了红景天颗粒（RG）的溶解度，绘制了红景天苷，没食子酸和没食子酸乙酯在超纯水中的溶解曲线，并将曲线拟合到不同的数学模型中。该协议为RG的 体内 生物等效性和体内外体 外 相关性研究提供了信息和指导。
Abstract
藏药红景天颗粒（RG）成分复杂，RG的整体质量难以确定。因此，建立一种测定RG多组分 体外 溶出度的方法对质量控制具有重要意义。本研究采用中国药典（2020年版）第四通则0931的第二桨法，符合美国药典（USP）的器具2。将溶解装置设置为100 rpm的转速，以超纯水为溶解介质。在每个时间点收集1 mL的样品体积。采用高效液相色谱法测定没食子酸、红景天苷和没食子酸乙酯在不同时间点的累积溶出量。最后，绘制了溶解曲线，并将曲线拟合到GompertzMod，Gompertz，Logistic和Weibull方程。结果表明：没食子酸在RG中的累积溶出度在1 min时大于80%，红景天苷和没食子酸乙基在5 min时的累积溶出度超过65%，30 min后各指标组分的累积溶出度下降。曲线拟合表明，GompertzMod方程是RG每个指数分量的最佳拟合模型。总之，本协议中描述的溶出度测试方法简单，准确且可靠。它可以表征RG中指标组分的体 外溶出行为，为RG的质量控制和其他民族化合物的质量评价提供方法学参考。
Introduction
在中国，心血管疾病患病率持续上升，心血管疾病发病率和死亡率居中国居民首位1。冠心病的心绞痛是由冠状动脉粥样硬化引起的管腔狭窄引起的，导致冠状动脉血液供应相对不足和心肌缺血缺氧2。近年来，中医药治疗冠心病的疗效得到了众多医生的认可3。
中医药在缓解临床症状和提高患者生活质量方面发挥着重要作用4.红景天颗粒（RG）是从青藏高原药用植物红 景天L 中提取和精制的。RG的主要成分是红景天苷、红景天和类黄酮5，6。RG具有补气7 ，活化和促进血液循环缓解疼痛的作用。临床上用于治疗气虚血瘀引起的胸梗阻、冠心病、心绞痛8.仅含量测定并不能完全反映药物的内在质量，因为 体外崩 解和溶出都会影响药物的生物利用度和功效9，10。中药溶出的检验方法有旋转篮法、桨法、小杯法等。旋转篮法的缺点是旋转过程中只有旋转篮的外部与溶解介质接触，这并不能反映现实世界的溶解行为。桨法可以克服上述缺点，使其比篮子法更适合一些固体中药制剂11。目前尚无RG体 外 溶出分析的报道。为了更全面地控制RG的质量，研究了RG中3种指标成分（没食子酸、红景天苷和没食子酸乙酯）的溶出行为。本研究为RG的质量控制提供了数据，为其他民族化合物制剂的质量评价提供了方法学参考。
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Protocol
1. 溶液制备
- 制备对照物质储备溶液：在电子分析天平上分别称取10.6 mg红景天苷、5.24 mg没食子酸和5.21 mg没食子酸乙酯，并将它们单独加入5 mL容量瓶中。然后，加入HPLC级甲醇溶解并稀释至5 mL。最后摇匀，得到质量浓度分别为2.120 mg/mL、1.048 mg/mL和1.042 mg/mL的对照品储备溶液。
注意：对照物质储备溶液含有2.120 mg / mL红景天苷，1.048 mg / mL没食子酸和1.042mg / mL没食子酸乙酯作为随后标准曲线中每种溶液的储备溶液。 - 准备测试样品溶液。使用超声波清洁机（功率：200 W，频率：40 kHz）提取 2.8 g RG（材料表）和 10 mL HPLC 级甲醇 30 分钟，然后用 0.22 μm 过滤器过滤以进行系统适应性测试。
- 制备含有0.590 mg/mL红景天苷、2.030 mg/mL没食子酸和1.930 mg/mL没食子酸乙酯的混合参比溶液。
注意：将每种标准品（2.950 mg红景天苷，10.150 mg没食子酸和9.650 mg乙基没食子酸）溶解在HPLC级甲醇中的5 mL容量瓶中作为溶解介质。 - 获得RG各特征组分的理论含量，用于超纯水提取。
- 将 2.8 g RG 放入 500 mL 锥形烧瓶中，加入 200 mL 超纯水，超声提取（功率：200 W，频率：40 kHz）60 分钟。然后，用0.22μm过滤器过滤。
- 根据以下实验中获得的线性方程确定供试品溶液的含量。
2. 色谱条件
- 如 表1 所示设置色谱条件，以进行高效液相色谱。有关所用仪器的详细信息，请参阅 材料表。
3. 系统适应性测试
- 研究线性关系。
- 将没食子酸和没食子酸乙酯对照储备溶液稀释5倍、10倍、25倍、50倍、125倍，将红景天苷对照储备溶液稀释2倍、4倍、8倍、16倍、32倍，即得绘制标准曲线的梯度浓缩溶液。
注意：根据样品处理的初步实验调整标准曲线的稀释比例。在初步实验中，先稀释3种标准品的储备溶液5倍、10倍、25倍、50倍和125倍，然后绘制第一条标准曲线。然而，当检测到测试样品的浓度时，发现红景天苷的浓度不在该标准曲线的线性范围内，因此，调整浓度以将它们包含在曲线中。综上所述，利用上述初步实验确定三种测试样品的最终稀释浓度，用于后续实验研究。
- 将没食子酸和没食子酸乙酯对照储备溶液稀释5倍、10倍、25倍、50倍、125倍，将红景天苷对照储备溶液稀释2倍、4倍、8倍、16倍、32倍，即得绘制标准曲线的梯度浓缩溶液。
- 精密检测：将 10 μL 混合参比溶液注入 HPLC 系统，每日 6 次，并以步骤 2.1 中所述的相同 HPLC 条件运行样品。记录每个特征分量的峰面积。
- 稳定性测试实验：分别在0 h、6 h、10 h、12 h、14 h、16 h、18 h、20 h和24 h后，注入10 μL制备的样品溶液，并根据色谱条件测定HPLC的峰面积。
注意：峰面积由HPLC系统自动记录。 - 重现性测试：取同批RG的6个样品，按步骤1.2中的方法制备供试样品溶液。将每个样品 10 μL 注入 HPLC 系统。按照步骤2.1中所述运行样品并确定重现性。
注意：通过比较六个样品之间的浓度差异来评估重复性。 - 恢复实验
- 为测试溶液准备同一批次RG的六份。然后，在供试品溶液中加入各指标组分的对照品约50%，以计算回收率。在HPLC系统中以步骤2.1中所述的相同条件运行这些样品。
- 计算恢复率。
注：回收率=（C-A）/B x 100，其中A为供试品溶液中待测组分的量，B为对照品的添加量，C为含有对照品和RG样品的溶液的测定值。有关执行上述步骤的色谱条件，请参阅步骤2.1（即步骤3.1-3.5）。
4. 体外 溶出度试验
- 使用中国药典（2020年版）通则0931第二种方法的桨法进行溶出度试验12。
注：取样技术和设备：药物溶出装置（材料表）具有溶出度杯，桨，温度控制系统和速度调节系统。在开始溶解实验之前，将水预热到设定的温度，然后设定相应的速度。添加RG后立即开始记录时间。 - 向药物溶出装置的溶出杯中加入100mL超纯水，并保持温度在37°C±0.5°C。 将转速设置为 100 rpm。
注意：溶解装置有一个加热装置，允许在系统内设置温度。红景天苷在水中的溶解速率无显著差异，人工胃液（16.4 mL稀盐酸[234 mL浓盐酸用水稀释至1000 mL]与约800 mL水和10 g胃蛋白酶，摇匀，用水稀释至1，000 mL）和人工肠液（含胰蛋白酶的磷酸盐缓冲液[pH 6.8]）13。选择最容易获得的水（超纯水）作为溶解介质。 - 将2.8gRG加入溶出杯中，并立即开始记录溶出持续时间。用进样器（参见 材料表）在 1 分钟、5 分钟、10 分钟、20 分钟、30 分钟和 60 分钟收集总共 1 mL 的样品，并立即在相同温度下用溶解介质补足溶出杯中的体积。
注意：溶出杯中的采样管无法收集小体积的样品，因此使用进样器收集样品。必须快速采集样本，以免错过指定的采集时间点。 - 立即通过0.22μm微孔膜过滤收集的样品，并取后续滤液。通过HPLC确定每个时间点每种组分的含量（按步骤2.1）并计算累积溶解度。
- 要计算累积溶出度，请计算每个时间点的溶出度（Xn）：
Xn = A / B x 100，其中A是每个时间点测量的成分数量，B是每个组件的理论含量。 - 然后，计算累积溶解度（Y）：
Y = X n + （X 1 + ... + X n-1） x V 2 / V 1，其中V1是溶出介质的总体积，V 2是每次采样后加入的溶质体积。
注意：由于色谱图中红景天苷和没食子酸的响应值较低，因此在溶出曲线中未绘制1分钟时间点红景天苷和没食子酸乙酯的累积溶出度。
- 要计算累积溶出度，请计算每个时间点的溶出度（Xn）：
5. 拟合溶出度模型
- 将每个时间点的累积溶出度数据导入数据分析软件。
- 使用数据分析软件中的药物溶出度分析插件拟合龚珀茨模组、龚珀茨方程、逻辑方程和威布尔方程14。 R2 的值越大，曲线拟合效果越好。
- 启动软件，选择 Book1 窗口进入 原始数据编辑 窗口。
- 在第一列 A（X）-Long Name 中输入时间，将时间定义为时间，并输入每个溶出度测定时间。在第二列B（Y）-Long Name中输入数据，将数据定义为累积溶出度，输入每个溶出度测定时间的累计溶出度百分比。
- 数据输入后，选择A（ X ）和 B（Y）列，然后在软件菜单栏中选择 药物溶出分析 插件，然后单击 拟合溶出度数据>连接拟合>确定”。该软件生成每个模型的拟合结果。
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Representative Results
本研究显示，RG的精密度、稳定性、重复性和样品回收率均在中国药典（2020年第4卷）12规定的方法学范围内，表明该方法是可行的。经过反复调试，确定本研究中使用的洗脱梯度对RG中的三种指标组分具有良好的分辨率（图1）。RG中的3种指标组分在特定浓度范围内具有良好的线性关系（表2）。精密度测试结果（表3）显示，红景天苷、没食子酸和没食子酸乙酯峰面积的相对标准偏差（RSD）分别为1.95%、2.83%和1.42%，表明仪器精密度良好。稳定性测试结果（表4）显示，红景天苷、没食子酸和没食子酸乙酯峰面积的RSD分别为2.37%、2.47%和2.82%，表明样品溶液在24 h内稳定。重复性测试结果（表5）显示，红景天苷、没食子酸和没食子酸乙酯峰面积的RSD分别为2.79%、2.67%和1.55%，表明该方法的重复性良好。回收率实验结果表明，红景天苷、没食子酸和没食子酸乙酯的平均回收率分别为99.91%、100.40%和102.80%（表6）。
本研究的 体外 溶出度实验是采用HPLC法测定RG样品各时间点3种特征成分（红景天苷、没食子酸和没食子酸乙酯）的含量，然后计算累积溶出度。各组分的溶出曲线如图 2所示。将样品放入溶出杯后，1分钟后没食子酸在RG中的累积溶出度超过80%。红景天苷和没食子酸乙酯在5 min后累积溶解度超过65%，数据反映在5 min后各指标组分可溶解60%以上。然而，各指标成分的累积溶解度在30 min后下降。此外，将溶解曲线拟合到龚珀茨莫德方程、龚珀茨方程、逻辑方程和威布尔方程。结果表明，GompertzMod方程是RG中3种指标成分（红景天苷、没食子酸和没食子酸乙酯）的最佳拟合模型。RG中3个指标分量的溶出度模型拟合结果如 表7所示。
图1：设定步骤2.1中提到的色谱条件（n = 1）后三种特征组分的代表性色谱图。 （A）供试品溶液的色谱图。峰1是没食子酸，峰2是红景天苷，峰3是没食子酸乙酯。（二）对照品溶液的色谱图。峰1是没食子酸，峰2是红景天苷，峰3是没食子酸乙酯。请点击此处查看此图的大图。
图2：特征组分的溶解曲线（n = 4）。 （A）给药后1分钟，5分钟，10分钟，20分钟，30分钟和60分钟没食子酸的累积溶解。（B）给药后5分钟，10分钟，20分钟，30分钟和60分钟红景天苷的累积溶解。（C）没食子酸乙酯在给药后5分钟，10分钟，20分钟，30分钟和60分钟累积溶解。 请点击此处查看此图的大图。
| 条件 | 参数 |
| 色谱柱 | C18 （4.6 毫米 x 250 毫米， 5 微米） |
| 流动相 | 乙腈（A）-0.2%乙酸（B） |
| 梯度洗脱 | 0–5分钟， 0%–4%A;5–15分钟， 4%–5%A;15–20分钟， 5%–7%A;20–30分钟， 7%–14%A;30–40分钟， 14%–13%A;40–45分钟， 13%–4%A |
| 流量 | 1.0 毫升/分钟 |
| 柱温 | 30 °C |
| 检测波长 | 275 纳米 |
| 样品体积 | 10 微升 |
表1：本实验中设置的色谱条件。 下表列出了色谱柱、流动相、梯度洗脱、流速、柱温、检测波长和样品体积的详细信息。
| 索引组件 | 一次方程 | R2 | 线性范围（毫克/毫升） |
| 红景天苷 | Y = 2221X - 19.742 | 0.9996 | 0.06625–2.12 |
| 没食子酸 | Y = 29497X - 224 | 0.9997 | 0.008384–1.048 |
| 没食子酸乙酯 | Y = 28902X - 86.171 | 0.9999 | 0.008336–1.042 |
表 2：RG 中索引分量的线性关系。 RG中的3种指标组分在特定浓度范围内具有良好的线性关系。
| 指数成分的峰面积 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 固定期限 % |
| 红景天苷 | 900.6 | 917.4 | 899.8 | 917.4 | 940.1 | 890.5 | 1.95 |
| 没食子酸 | 6430.2 | 6544.2 | 6281.2 | 6327.7 | 6142.5 | 6636.9 | 2.83 |
| 没食子酸乙酯 | 12748.9 | 12833.1 | 13190.4 | 13152.3 | 13128.3 | 13090.5 | 1.42 |
表 3：精密测量的结果。 红景天苷、没食子酸和没食子酸乙酯峰面积的RSD分别为1.95%、2.83%和1.42%（n = 6）。
| 指数成分的峰面积 | 0 小时 | 6小时 | 12小时 | 18小时 | 21小时 | 24小时 | 固定期限 % |
| 红景天苷 | 486.6 | 509 | 479 | 505.1 | 502.8 | 492 | 2.37 |
| 没食子酸 | 3236.5 | 3359.8 | 3152.2 | 3347.6 | 3337 | 3319.9 | 2.47 |
| 没食子酸乙酯 | 442 | 413 | 421 | 429 | 443.8 | 436 | 2.82 |
表 4：稳定性测试结果。 红景天苷、没食子酸和没食子酸乙酯峰面积的RSD分别为2.37%、2.47%和2.82%（n = 6）。
| 指数成分的峰面积 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 固定期限 % |
| 红景天苷 | 1337.3 | 1276.5 | 1283.7 | 1286.8 | 1242.6 | 1237.2 | 2.83 |
| 没食子酸 | 8432.1 | 8976.1 | 8792 | 9083.1 | 9040.2 | 8751.4 | 2.74 |
| 没食子酸乙酯 | 422.8 | 415.3 | 421.9 | 416.3 | 428.9 | 406.1 | 1.87 |
表5：重现性测试结果。 红景天苷、没食子酸和没食子酸乙酯峰面积的RSD分别为2.83%、2.74%和1.87%（n = 6）。
| 已知含量（毫克） | 添加量（毫克） | 测量量（毫克） | 回收率 （%） | 平均回收率（%） | 固定期限 （%） |
| 0.5838 | 0.406 | 0.9783 | 97.18 | 99.91 | 2.70 |
| 0.5743 | 0.406 | 0.9984 | 104.47 | ||
| 0.5751 | 0.406 | 0.9755 | 98.63 | ||
| 0.5764 | 0.406 | 0.9776 | 98.81 | ||
| 0.5906 | 0.406 | 0.991 | 98.6 | ||
| 0.5802 | 0.406 | 0.9934 | 101.77 | ||
| 0.1234 | 0.118 | 0.2424 | 100.87 | 100.4 | 1.67 |
| 0.1214 | 0.118 | 0.2428 | 102.85 | ||
| 0.1216 | 0.118 | 0.2396 | 100 | ||
| 0.1218 | 0.118 | 0.2389 | 99.19 | ||
| 0.1249 | 0.118 | 0.2406 | 98.09 | ||
| 0.1226 | 0.118 | 0.2423 | 101.4 | ||
| 0.0221 | 0.386 | 0.4232 | 103.91 | 103.8 | 2.02 |
| 0.0218 | 0.386 | 0.4115 | 100.97 | ||
| 0.0218 | 0.386 | 0.4176 | 102.55 | ||
| 0.0218 | 0.386 | 0.4337 | 106.7 | ||
| 0.0224 | 0.386 | 0.4302 | 105.65 | ||
| 0.022 | 0.386 | 0.4198 | 103.05 |
表6：样品回收率测量结果。 红景天苷、没食子酸和没食子酸乙酯回收率的RSD分别为2.70%、1.67%和2.02%。
| 索引组件 | 溶出度方程 | R2 |
| 没食子酸 | 冈珀茨模组 | 0.4978 |
| 冈珀茨 | 0.3740 | |
| 物流 | 0.3739 | |
| 威布尔 | 0.3739 | |
| 红景天苷 | 冈珀茨模组 | 0.9894 |
| 冈珀茨 | 0.9783 | |
| 物流 | 0.9781 | |
| 威布尔 | 0.9781 | |
| 没食子酸乙酯 | 冈珀茨模组 | 0.9895 |
| 冈珀茨 | 0.9852 | |
| 物流 | 0.9853 | |
| 威布尔 | 0.9853 |
表7：三种指标组分在超纯水中溶解模型的曲线拟合结果。 RG的每个指数分量的拟合结果与GompertzMod方程是最好的。
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Discussion
溶出度试验是模拟固体口服制剂在胃肠道15中崩解和溶出的理想体外方法。是评价和控制固体口服制剂质量的重要指标。因此，溶出度试验在固体药物口服制剂的开发中起着至关重要的作用16。特别是随着中药（TCM）质量控制技术的发展，溶出度测定已逐步应用于中药和民族药复方制剂的筛选研究17，18。
目前，中医药和民族医药体 外 溶出度的测定主要基于单一指标成分的检测。然而，中药和民族药的固体制剂是复杂的，它们的溶解受许多因素（如温度、溶出介质等）的影响，其复杂的化学成分19，20。因此，多指标组分的检测可以更好地反映不同组分的相互影响和溶出差异。本文对RG中3种指标组分（没食子酸、红花苷和没食子酸乙酯）进行了 体外 溶出试验，绘制了这3种特征组分的溶出曲线，为RG的质量控制提供了参考。
在实验过程中，应特别注意以下两点。首先，根据中国药典2020年第12版进行溶出度试验取样时，应在取样后立即补充37°C±0.5°C温度的等体积溶出介质，这是实验过程中的关键步骤。其次，样品应从刀片顶部和溶解介质表面之间的中间区域收集，距离溶解杯内壁~10毫米。这是因为从药物开始溶解到完全溶解之间存在浓度梯度。浓度梯度与搅拌速度成反比，因此溶解药物浓度在未溶解药物附近最高，在搅拌弱的地方最低。因此，应避免在这两个极端进行采样21.
虽然多指标成分的检测与单指标成分的检测相比，能更好地反映中药/民族医学复方制剂不同成分的溶出度变化，但存在一定的局限性。使用注射器收集样品时，可能存在人为错误。如果能够实现自动药物溶出度测量，则可以提高测量的精度和准确性22。
综上所述，我们建立了一种测定RG中多指标组分的 体外 溶出度方法，为RG的进一步研究提供了依据。本实验可为其他民族药物的 体内 生物等效性研究和体内 外 相关性研究提供信息和指导23.
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Disclosures
作者没有什么可透露的。
Acknowledgments
这项工作由国家重点研发计划（2017YFC1703904）、成都中医药大学-企业（西藏红景天制药控股有限公司）合作项目（1052022040101）;四川省科技厅区域创新合作项目（2020YFQ0032）;青海省科技厅重点研发转化计划（2020-SF-C33）。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Chromatographic column | ZORBAX Eclipse | XDB-C18 | 4.6 mm x 250 mm, 5 µm |
| Drug dissolution tester | Shanghai Huanghai Pharmaceutical Inspection Instrument Co., Ltd. | RCZ-6B3 | |
| Electronic analytical balance | Shanghai Liangping Instruments Co., Ltd. | FA1004 | |
| Ethyl gallate (HPLC, ≥98%) | Chengdu Desite Biotechnology Co., Ltd. | DSTDM006301 | |
| Function drawing software | OriginLab Corporation, Northampton, MA, USA | 2022 | |
| Gallic acid (HPLC, ≥98%) | Chengdu Desite Biotechnology Co., Ltd. | DSTDM000802 | |
| High performance liquid chromatography | Agilent Technologies Singapore (International) Pte. Ltd. | Agilent 1260 Infinity  |
|
| HPLC grade methanol | Thermo Fisher Scientific (China) Co., Ltd. | 216565 | |
| Injector | Chengdu Xinjin Shifeng Medical Apparatus & Instrument Co., Ltd. | 0.7 (22 G) | |
| Millipore filter | Tianjin Jinteng Experimental Equipment Co., Ltd | φ13 0.22 Nylon66 | |
| Rhodiola granules | Tibet Nodikang Pharmaceutical Co., Ltd. | 210501 | |
| Salidroside (HPLC, ≥98%) | Chengdu Desite Biotechnology Co., Ltd. | DST200425-037 | |
| Ultra pure water systemic | Merck Millipore Ltd. | Milli-Q | |
| Ultrasonic cleansing machine | Ningbo Xinyi Ultrasonic Equipment Co., Ltd | SB-8200 DTS |
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