Summary
Microbubble की मध्यस्थता ध्यान केंद्रित रक्त मस्तिष्क बाधा (BBB) के अल्ट्रासाउंड विघटन गैर इनवेसिव दिमाग में लक्षित दवा वितरण के लिए एक आशाजनक तकनीक है
Abstract
ध्यान केंद्रित अल्ट्रासाउंड रक्त मस्तिष्क बाधा (BBB) के विघटन (fus) BBB 1-5 को धोखा देने के लिए एक तेजी से जांच की तकनीक है. BBB मस्तिष्क विकारों के दवा उपचार के लिए एक महत्वपूर्ण बाधा के रूप में यह वाहिका संरचना से मस्तिष्क अणुओं 6 आकार में लगभग 500 दा से कम ऊतक में अणुओं के पारित होने की सीमा. Fus प्रेरित बीबीबी विघटन (BBBD) के अस्थायी और प्रतिवर्ती 4 और है रासायनिक एक से अधिक लाभ अत्यधिक स्थानीयकृत किया जा रहा द्वारा BBBD उत्प्रेरण का मतलब है. Fus प्रेरित BBBD चिकित्सीय एजेंटों के मस्तिष्क है, जो अन्यथा पर्याप्त एकाग्रता में ऊतकों को में वितरणयोग्य नहीं होगा पर एक विस्तृत श्रृंखला के प्रभाव की जांच के लिए एक साधन प्रदान करता है. जबकि अल्ट्रासाउंड मापदंडों की एक विस्तृत श्रृंखला 2,5,7 बीबीबी में खलल न डालें में सफल सिद्ध कर दिया है, वहाँ कई प्रयोगात्मक प्रक्रिया में महत्वपूर्ण कदम सटीक लक्ष्यीकरण के साथ सफल विघटन को सुनिश्चित कर रहे हैं. यह protocराजभाषा रूपरेखा एमआरआई निर्देशित एक चूहे मॉडल में BBBD प्रेरित fus कैसे प्राप्त करने के लिए महत्वपूर्ण पशु तैयारी और प्रयोग के microbubble से निपटने के कदम पर एक ध्यान के साथ.
Protocol
1. अल्ट्रासाउंड और एमआरआई सेटअप
एक एमआरआई संगत तीन अक्ष ध्यान केंद्रित अल्ट्रासाउंड प्रणाली इस अध्ययन में इस्तेमाल किया गया था (fus उपकरण, Inc, टोरंटो, ओंटारियो, कनाडा). दो transducers के विभिन्न अल्ट्रासाउंड का इस्तेमाल किया गया: एक घर में निर्माण 551.5 kHz के स्फेरिकली केंद्रित ट्रांसड्यूसर (वक्रता की त्रिज्या = 60 मिमी, बाहरी व्यास 75 मिमी, आंतरिक व्यास = 20 मिमी), और एक 1.503 मेगाहर्ट्ज के साथ एकीकृत सरणी 8 क्षेत्र पीजेडटी हाइड्रोफ़ोन (Imasonic इंक, Voray-sur-L'Orgnon, फ्रांस) एक ही तत्व स्फेरिकली ध्यान केंद्रित ट्रांसड्यूसर (FN = 0.8, एपर्चर = 10 सेमी) के रूप में संचालित है. एक एमआरआई संगत PVDF 8 रिसीवर के लिए ध्वनिक उत्सर्जन रिकॉर्ड जब 551.5 kHz के transducer का इस्तेमाल किया गया था इस्तेमाल किया गया था. यदि विभिन्न उपकरणों का इस्तेमाल किया जाता है, निम्नलिखित सुझाव दिया है:
- एक उपयुक्त, calibrated सीमा 0.25 मेगाहर्ट्ज -1.5 मेगाहर्ट्ज में एक केंद्र आवृत्ति और 1 या उससे कम के च - संख्या (वक्रता / एपर्चर की त्रिज्या) के साथ अल्ट्रासाउंड transducer का चयन करें.
- एक पानी स्नान फाई रखेंlled गर्म है, degassed, 1.5 टी या 3 टी एमआरआई के बिस्तर पर पानी डे आयनित के साथ. पानी स्नान एक थाली ऊपर है जो पशुओं को पकड़ कर सकते हैं होना चाहिए. एक एमआरआई संगत स्थिति तीन अक्ष चरण या 9 प्रणाली पर माउंट टैंक में अल्ट्रासाउंड transducer, पानी की सतह का सामना करना पड़ रहा है.
- अल्ट्रासाउंड ड्राइविंग उपकरण एक पैठ पैनल के माध्यम से transducer केबल चलाएँ.
- Transducer ड्राइविंग संकेत एक समारोह जनरेटर और शक्ति एम्पलीफायर का उपयोग उत्पन्न करते हैं. एक बाहरी मिलान सर्किट का उपयोग करने के लिए बिजली परिलक्षित कम से कम.
- Transducer का नाभीय लंबाई जानने के बाद, पानी की सतह पर transducer ध्यान जगह है और एक दृश्य पानी के फव्वारे उत्पन्न पानी की सतह sonicate. चरण 1.6 और 1.7 वर्णन कैसे उत्पन्न पानी के फव्वारे का उपयोग कर रजिस्टर करने के लिए ध्यान केंद्रित. ध्यान केंद्रित है, जो एक जेल और इमेजिंग एमआरआई के साथ ध्यान केंद्रित पर जिसके परिणामस्वरूप तापमान ऊंचाई को अवशोषित गर्मी sonicating शामिल है पता लगाने के लिए एक और अधिक सटीक पद्धति, 9 में पाया जा सकता है </> समर्थन.
- मार्क एक मार्कर है कि एमआर छवियों पर दिखाई जाएगी का उपयोग कर ध्यान के स्थान. यह है कि पानी से भरने जब ध्यान केंद्रित पर रखा एक केंद्र छेद के साथ एक प्लेट का उपयोग किया जा सकता है. पानी से भरे छेद एमआरआई पर दिखाई हो सकता है और दो विमानों में केन्द्र निर्देशांक प्रदान करेगा, जबकि transducer के axial दिशा में समन्वय पानी की सतह से निर्धारित किया जा सकता है.
- Localizer 3 विमान अनुक्रम का प्रयोग, फोकस मार्कर छवि और एमआरआई समन्वय प्रणाली में ध्यान केंद्रित करने के स्थान रिकॉर्ड.
- ध्वनिक उत्सर्जन की निगरानी के लिए, हाइड्रोफ़ोन एमआर संगत 8 कि transducer ध्यान केंद्रित पर पानी स्नान में एक निष्क्रिय गुहिकायन है डिटेक्टर (PCD) के रूप में इस्तेमाल किया जाता है माउंट या एकीकृत हाइड्रोफ़ोन के साथ एक transducer का उपयोग करें.
- गुंजाइश कार्ड है कि पर्याप्त रूप के लिए PRFs में 10 एमएस तक के फटने 2 हर्ट्ज (ATS460 जैसे, AlazarTech, Pointe-Claire, क्यूबेक, कनाडा) पर कब्जा करने के लिए तेजी से है, PCD केबल चलाएँ. केबल्स pene पर आधारित होना चाहिएtration पैनल या आरएफ ढाल शोर को कम करने के लिए.
2. पशु तैयारी
- Isofluorane गैस का उपयोग पशुओं चतनाशून्य करना. चूंकि isofluorane BBB 10 विघटन पर एक प्रभाव है, जानवरों से दूर ले जाया जाना चाहिए गैस 10 मिनट का प्रयोग शुरू करने के लिए पहले. संज्ञाहरण सुखाना या अन्य चोट से कॉर्निया की रक्षा के शुरू में जगह हर आंख में आंख का चिकनाई मरहम.
- एक बिजली के रेजर का उपयोग पशु के सिर और गर्दन के ऊपर से फर दाढ़ी, तो शेष फर (जैसे नायर, चर्च और ड्वाइट कं, प्रिंसटन, न्यू जर्सी, संयुक्त राज्य अमरीका) एक लोमनाशक क्रीम का उपयोग हटाने और हल्के साबुन के साथ खोपड़ी कुल्ला और पानी.
- एक betadine त्वचा bridine धोने के बाद हाथ धोने के साथ पूंछ तैयार करते हैं. शराब के साथ एक अंतिम wipedown के क्रम में पूंछ नस कल्पना करने के लिए.
- 3 तरह से पानी निकलने की टोंटी के साथ पूंछ नस में एक 22 गेज कैथेटर डालें और एक हेपरिन / खारा (33 यू / एमएल) का मिश्रण करने के लिए थक्का बनने से रोकने से भराकैथेटर में.
- Intramuscular इंजेक्शन के माध्यम से इंजेक्शन anesthetics (40-50 मिलीग्राम / किग्रा ketamine, 10 मिलीग्राम / किलो xylazine) उद्धार, और isofluorane से पशु हटा दें.
- सिर के ऊपर के साथ थाली शीर्ष (Fig.1) में एक छेद के माध्यम से संपर्क waterbath अल्ट्रासाउंड पोजीशनिंग सिस्टम पर संवेदनाहृत पशु लापरवाह रखें. अल्ट्रासाउंड की एक छोटी राशि शायद पशु के सिर के ऊपर लिए फंस airbubbles का मौका कम से कम करने के लिए लागू जेल.
- पोजीशनिंग सिस्टम पैर टेप. सिर जगह में आयोजित किया जा सकता है या तो एक काटने पट्टी का उपयोग कर, यदि उपलब्ध हो, या टेप ठोड़ी भर में मजबूती से रखा.
- कवर एक तौलिया और पानी कंबल परिसंचारी के क्रम में यह गर्म रखने के साथ पशु.
3. लक्ष्य चयन
आधारभूत अक्षीय 2 भारित और टी 1 भारित मस्तिष्क एमआर छवियों टी मोल. यदि एक 1.5 एमआरआई और समर्पित सिर आकार सतह कुंडल आरएफ प्राप्त करने के लिए, उपयुक्त सुप्रीम कोर्ट टी का उपयोगएक पैरामीटर हो सकता है:
भारित 2 टी: FSE, ते = 60 एमएस टी.आर. = 2000 एमएस
1 टी भारित: FSE, ते = 10 एमएस टी.आर., = 500 एमएस- टी से लक्ष्य का चयन करें 2 भारित स्कैन, निलय और मस्तिष्क के midline से बचने, और मध्य मस्तिष्क गहराई का चयन.
- लक्ष्य स्थान पर transducer का फ़ोकस.
4. Microbubble तैयारी
Definity microbubbles (Lantheus मेडिकल इमेजिंग, MA, संयुक्त राज्य अमेरिका) microbubble मध्यस्थता 2,5,7 BBBD प्रेरित fus के लिए कई समूहों द्वारा उपयोग किया जाता है. अन्य microbubble प्रकार के लिए उचित dosages 11,12 साहित्य में पाया जा सकता है.
- Definity microbubbles सक्रिय और धीरे से एक 1 एमएल सिरिंज का उपयोग कर एक 18 गेज सुई में एक छोटी मात्रा आकर्षित.
- धीरे सवार आगे और पीछे जाने से सिरिंज से फंस हवा निकालें. नल के रूप में इस बुलबुले को तोड़ सकते हैं नहीं सिरिंज.
- सामान्य में Definity पतला 10:01 खारा धीरे खारा की एक सिरिंज में Definity की आवश्यक मात्रा में इंजेक्शन द्वारा Definty के अनुपात में खारा. यदि एक प्रेरणा वितरण का प्रयोग किया जाता है, आगे पतला Definity 50:1 या 100:1 करने के लिए, हो सकता है.
- धीरे सिरिंज पलटना अच्छी तरह से Definity और खारा मिश्रण जब तक एक भी उपस्थिति हासिल की है. सिरिंज का कोमल तुरंत इंजेक्शन के लिए पहले उलटा भी आवश्यक हो सकता है अगर बुलबुले के निलंबन की नाव शुरू कर दिया है हो सकता है.
- अपेक्षित मात्रा मात्रा 0.02 एमएल / Definity किलो, या 0.2 एमएल / समाधान के kg (10:01 मन्दन में) के आधार पर की गणना.
5. अल्ट्रासाउंड डिलिवरी
- Sonication पैरामीटर सेट, कम शुल्क चक्र, निरंतर तरंग sonications नहीं फटने का उपयोग कर. 0.5 मेगाहर्ट्ज पर उचित sonication मानकों सीटू दबाव में 0.23 MPa, 1 हर्ट्ज PRF, 2 मिनट में 10 एमएस फटने हैं. कुल sonication समय. पर 1.5 सीटू के दबाव में उचित मेगाहर्ट्ज 0.45-0.5 MPa के आसपास गिर जाते हैं.
- जाँच करें कि पशु के सिर अभी भी पानी के लिए युग्मित है.
- Microbubbles धीरे पूंछ नस कैथेटर में इंजेक्षन और 0.5 एमएल सामान्य नमक के साथ फ्लश. इंजेक्शन की शुरुआत के साथ sonication एक साथ शुरू करो.
6. उपचार परिणाम की एमआरआई मूल्यांकन
- Sonication के बाद, पूंछ नस कैथेटर के माध्यम से एक 0.5 एमएल खारा फ्लश के बाद एक एमआरआई इसके विपरीत एजेंट (जैसे 0.2 मिलीग्राम / किलो Omniscan, जीई हेल्थकेयर) इंजेक्षन.
- 1 भारित टी इमेजिंग प्रदर्शन तक विपरीत शिखर पारित किया है. Sonication साइटों जो सफलतापूर्वक किया गया बाधित है आसपास के ऊतकों की तुलना में अधिक से अधिक वृद्धि दिखाएगा.
- शोफ की जांच करने के लिए टी 2 भारित इमेजिंग प्रदर्शन करना. Sonication स्थलों पर उच्च संकेत edema के संकेत है.
7. प्रतिनिधिपरिणाम
एमआरआई इसके विपरीत एजेंटों को सफलतापूर्वक BBB के माध्यम से दिया जा सकता है केंद्रित अल्ट्रासाउंड का उपयोग और microbubbles परिसंचारी. चित्रा 2 ठेठ पूर्व और पोस्ट-fus 1 डब्ल्यू टी छवियों से पता चलता है. चित्रा 2B विपरीत बढ़ाया (CE) 1-W टी चार sonicated स्थानों में अलग केन्द्र के उद्घाटन के साथ छवि को दर्शाता है. Sonication 1 और 2 स्थानों में विशेष रूप से उज्ज्वल वृद्धि दिखा. 1 और 2 Fig.3 स्थानों में भी 2-W उच्च संकेत टी के साथ अनुरूप करने के लिए, सूजन का संकेत देखा जा सकता है.
टी हद 2 - w edema के बाण के समान स्लाइस पर कभी कभी कल्पना आसानी से किया जा सकता है. चित्रा 4 CE-टी 1-w और 2-W, टी बाण के समान स्लाइस sonication स्थानों के माध्यम से 1 और 3 से पता चलता है. Edema 1 स्थान पर नहीं 3 स्थान पर दिखाई देता है.
ध्वनिक उत्सर्जन पर कब्जा कर लिया डेटा (Fig.5) के वर्णक्रमीय विश्लेषण हार्मोनिक उत्सर्जन और / या / उप अति हार्मोनिक उत्सर्जन जब स्थिर गुहिकायन होने वाली है दिखा सकते हैं. Harmonआईसीएस भी गैर linearities ऊतक से उत्पन्न कर सकते हैं, जबकि उप और ultraharmonic उत्सर्जन केवल बुलबुला 14 गतिविधि का एक परिणाम के रूप में हो सकता है. उच्च दबाव पर wideband जड़त्वीय cavitation का संकेत उत्सर्जन भी पता लगाया जा सकता है. हालांकि इन जड़त्वीय 11 cavitation के बिना sonications से अधिक से अधिक लाल रक्त कोशिका extravasations और microdamage की मात्रा के साथ संबद्ध किया गया है.
अधिक स्थानीयकृत छोटे फोकल स्थान आकार के कारण उद्घाटन में उच्च sonication आवृत्तियों परिणाम का उपयोग. चित्रा 6 से पता चलता है कि उच्च आवृत्तियों के लिए खोलने के छोटे क्षेत्रों को बनाने के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है. यह कम पास खोपड़ी प्रभाव के साथ मध्य मस्तिष्क के प्रभाव की जांच की अनुमति देता है.
चित्रा 1 प्रायोगिक सेटअप.
2. (बाएं) पहले और बाद उपचार (दाएं) 1-W टी एक चूहा चार sonication स्थानों पर वृद्धि दिखा मस्तिष्क की छवियों आंकड़ा.
3. (बाएं) पहले और बाद उपचार (दाएं) 2 - डब्ल्यू टी एक चूहे (Fig.2 के रूप में वही जानवर) मस्तिष्क sonication 1 और 2 स्थानों पर edema 2-W टी दिखा छवियों आंकड़ा.
चित्रा 4 पोस्ट उपचार बाण के समान (बाएं) 1-W और टी 2 डब्ल्यू टी (दाएं) एक ही चूहे के मस्तिष्क से छवियों के रूप में अंजीर. 2 और 3. 1 स्थान पर खोलने (बाएं) 2 टी डब्ल्यू शोफ (दाएं) के साथ संबद्ध है. 3 स्थान (बाएं) खोलने लेकिन कोई 2 डब्ल्यू टी शोफ से पता चलता है. 
चित्रा 5 आवृत्ति स्पेक्ट्रम से 551.5 kHz के एक एकल 10 एमएस फट के दौरान डेटा पर कब्जा कर लिया. मौलिक आवृत्ति (एफ 0) के रूप में के रूप में अच्छी तरह से (च 2 0) harmonics और उप / ultraharmonics के (च 0.5 0 1.5 च 0) दिखाई दे रहे हैं.
चित्रा 6. पोस्ट उपचार CE-टी 1-w (बाएं) axial और बाण के समान एक चूहे 1.503 मेगाहर्टज पर चार स्थानों में sonicated मस्तिष्क से छवियाँ (दाएं). इस आवृत्ति पर BBB के उद्घाटन के लिए अधिक स्थानीयकृत देखा जाता है.
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Discussion
जानवरों और microbubbles की तैयारी इस प्रक्रिया का सबसे महत्वपूर्ण पहलू हैं. पशु के सिर पर बाल पूरी तरह अल्ट्रासाउंड बीम attenuating से बचने के लिए हटाया जाना चाहिए. BBB isofluorane चतनाशून्य करनेवाली औषधि के तहत बाधित किया जा सकता है, तथापि, यह और अधिक कठिन हो जाता है संगत खोलने को प्राप्त करने.
microbubbles हमेशा देखभाल और छोटे गेज के साथ संभाला जाना चाहिए, बड़े व्यास सुई जब तक ड्राइंग, क्रम में उन्हें तोड़ने से बचने के इस्तेमाल किया जाना चाहिए. इसी तरह, छोटी गेज कैथेटर जो यथोचित पूंछ नस में इस्तेमाल किया जा सकता है नियोजित किया जाना चाहिए (22 गेज की सिफारिश की है). यदि एक छोटे कैथेटर नस में उचित स्थान प्राप्त करने की आवश्यकता है, तो अतिरिक्त देखभाल microbubble इंजेक्शन के दौरान लिया जाना चाहिए. microbubble इंजेक्शन हमेशा धीरे से किया जाना चाहिए.
फट मोड sonications हमेशा नियोजित किया जाना चाहिए. यदि लगातार लहर sonications उपयोग किया जाता है microbubbles नहीं फिर से भरना होगा के में ट्रांसड्यूसर ध्यान केंद्रित करने और BBBD पर वाहिकाओं हासिल नहीं किया जाएगा. यदि CE-टी 1 डब्ल्यू उपचार के बाद छवियों विघटन नहीं दिखा है, इलाज की जाँच दोहराया जा सकता है कि पानी का स्तर ऊपर सबसे ऊपर है ताकि पशुओं सिर पानी में है और है कि वहाँ कोई हवा बुलबुले त्वचा की सतह पर फंसे हैं .
उच्च आवृत्तियों छोटे पशु मॉडल में बेहतर स्थानीयकरण प्रदान करते हैं, लेकिन सीटू के दबाव में उच्च खोलने को प्रेरित करने की आवश्यकता है. यह भी महत्वपूर्ण है पर विचार करने के लिए है कि खोपड़ी के कारण नुकसान उच्च दबाव उच्च रहे हैं और जब सीटू के दबाव में आकलन के लिए जिम्मेदार होना चाहिए. चूहे की खोपड़ी के माध्यम से 0.5 मेगाहर्टज प्रसारण पर 73 लगभग 8% है, लेकिन 1.5 मेगाहर्ट्ज पर लगभग 50 से 15% करने के लिए चला जाता है. क्षीणन के मस्तिष्क के ऊतकों में 4 5 एन पी रहा हूँ -1 मेगाहर्ट्ज -1 माना जा सकता है. उच्च आवृत्तियों बेहतर छोटे पशु मॉडल में काम करने के लिए अनुकूल हैं, लेकिन कम प्रासंगिक चिकित्सकीय हैं.
तम्बू> एमआरआई निर्देशित यह दृष्टिकोण बहुत ही सटीक की अनुमति के रूप में के रूप में अच्छी तरह से इलाज परिणाम मूल्यांकन उपचार के बाद तुरंत लक्ष्यीकरण द्वारा अल्ट्रासाउंड - निर्देशित तकनीक से अधिक लाभ प्रदान करता है.Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
इंक लालकृष्ण Hynynen, - लालकृष्ण Hynynen और आर चोपड़ा fus उपकरण के सह संस्थापक हैं, Inc आर चोपड़ा ए Waspe, और लालकृष्ण Hynynen के fus उपकरण में शेयरधारकों fus उपकरणों इंक, से अनुसंधान का समर्थन प्राप्त
Acknowledgments
लेखकों के लिए Shawna Rideout - ग्रोस और एलेक्जेंड्रा Garces के जानवरों की देखभाल के साथ उनकी मदद के लिए शुक्रिया अदा करना होगा, और उसे तकनीकी सहायता के लिए पिंग वू. इस काम के लिए सहायता अनुदान के तहत स्वास्थ्य के राष्ट्रीय संस्थान द्वारा प्रदान किया गया. EB003268, और कनाडा अनुसंधान अध्यक्षों कार्यक्रम.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Small Animal Focused Ultrasound System | FUS Instruments, Inc. | RK-100 | |
| Definity | Lantheus Medical Imaging | ||
| Omniscan | GE Healthcare |
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