Multivariate technieken zoals principale componenten analyse (PCA) zijn gebruikt om handtekening patronen van regionale veranderingen te identificeren in de functionele hersenen afbeeldingen. We hebben een algoritme om reproduceerbare netwerk biomarkers te identificeren voor de diagnose van neurodegeneratieve aandoeningen, evaluatie van progressie van de ziekte, en de objectieve evaluatie van de effecten van de behandeling in patiëntenpopulaties ontwikkeld.
De geschaalde subprofiel model (SSM) 1-4 is een multivariate PCA-gebaseerd algoritme dat grote bronnen van variatie identificeert in patiënten en controlegroep hersenen beeldgegevens terwijl het verwerpen van mindere onderdelen (Figuur 1). Rechtstreeks op voxel-by-voxel covariantie gegevens van steady-state multimodaliteit beelden, kan een hele groep afbeelding ingesteld worden teruggebracht tot een paar belangrijke lineair onafhankelijke covariantie patronen en bijbehorende onderwerp scores. Elk patroon, aangeduid als een groep invariant subprofiel (GIS), een orthogonale principal component die een ruimtelijk aaneenschakeling van functioneel verbonden hersengebieden vertegenwoordigt. Grote wereldwijde gemiddelde scalaire effecten die kleiner netwerk-specifieke bijdrage kan verduisteren worden verwijderd door de inherente logaritmische conversie en het gemiddelde centrering van de gegevens 2,5,6. Onderwerpen uiten elk van deze patronen in een variabele mate vertegenwoordigd door een eenvoudige scalaire score die kan correleren met onafhankelijke Clinsche of psychometrische descriptoren 7,8. Met behulp van logistische regressie-analyse van het onderwerp scores (dwz patroon uitdrukking waarden), kan lineaire coëfficiënten worden afgeleid om meerdere hoofdcomponenten in enkele ziekte-gerelateerde ruimtelijke covariantie patronen, dwz samengestelde netwerken combineren met verbeterde discriminatie van patiënten uit gezonde controlepersonen 5,6. Cross-validering binnen de afleiding set kan worden uitgevoerd met behulp van bootstrap resampling technieken 9. Forward validatie wordt gemakkelijk bevestigd door directe score evaluatie van de afgeleide patronen in potentiële datasets 10. Eenmaal bevestigd, ziektegerelateerde patronen kunnen worden gebruikt om individuele patiënten scoren ten opzichte van een vaste referentie monster vaak reeks gezonde proefpersonen die werd gebruikt (met de groep ziekte) in het oorspronkelijke patroon afleiding 11. Deze gestandaardiseerde waarden kunnen op hun beurt worden gebruikt om te helpen bij de differentiële diagnose 12,13 en om ziekte te beoordelenprogressie en behandeling effecten op netwerkniveau 7,14-16. We presenteren een voorbeeld van de toepassing van deze methode om FDG PET gegevens van de ziekte van Parkinson patiënten en normale controles met behulp van onze in-house software om een karakteristiek covariantie patroon biomarker van de ziekte af te leiden.
Neurodegeneratieve aandoeningen zijn uitgebreid bestudeerd met technieken die lokaliseren en kwantificeren van afwijkingen van de hersenen metabolisme als niet-inductieve methoden die regionale interacties bestuderen 17. Data-driven multivariate analytische strategieën zoals principale componenten analyse (PCA) 1,2,4,18 en onafhankelijke componenten analyse (ICA) 19,20, evenals toezicht technieken zoals partial least squares (PLS) 21 en ordinale trends canonieke variates analyse (ORT / CVA) 22 kan onthullen karakteristieke patronen of "netwerken" van samenhangende activiteiten. De basis van multivariate procedures, met name de geschaalde deelprofiel model (SSM) 1,2,4-6,18 zijn eerder beschreven in Jupiter 3. Dit PCA gebaseerde benadering is oorspronkelijk ontwikkeld om abnormale functionele covariantie relaties tussen hersengebieden onderzoeken in steady-state enkel volume beelden van cerebrale doorbloeding en stofwisseling ACQuired in de rusttoestand van modaliteiten zoals PET en SPECT dat een hoge signaal-ruis vertonen. Ziektespecifieke SSM patronen zijn beeldvormende biomarkers die algemene verschillen in de regionale topografie bij patiënten met een normale nierfunctie 7,16 en kan een enkel netwerk proces of de assimilatie van meerdere complexe abnormale functies 23 weerspiegelen weerspiegelen. Metabole covariantie patroon hersenen netwerken worden geassocieerd met expressie waarden (onder voorbehoud scores) die onderscheid kunnen maken tussen normale en ziekte groepen en zorgen voor netwerk-gebaseerde maatregelen die correleren met de klinische score van de ernst van de ziekte. Typisch, onderwerp scores voor dergelijke patronen toenemen ziekteprogressie en kan zelfs voordat tot symptoombegin 14,24. Inderdaad, ziektegerelateerde netwerk biomarkers gekarakteriseerd voor neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Parkinson 10 (PD), ziekte van Huntington 25 (HD), en Alzheimer 8 </sup> (AD). Belangrijker is dat de ziekte-gerelateerde metabole topografieën ook geïdentificeerd voor atypische aandoeningen Parkinson beweging zoals multiple systeem atrofie (MSA) en progressieve supranucleaire palsy (PSP). Deze patronen zijn gebruikt in concert voor de differentiële diagnose van personen met een overeenkomstig klinisch "look-alike" syndromen 12,13,26.
In tegenstelling, typische fMRI voxel-based univariate methoden te bepalen van de betekenis van verschillen tussen patiënten en controles in geïsoleerde hersenen clusters. Meer recent zijn werkwijzen ontwikkeld om functionele connectiviteit meten tussen verschillend gedefinieerde hersengebieden 27-29. Deze definitie van functionele connectiviteit is beperkt tot onderwerp en regio specifieke interacties en wijkt af van de oorspronkelijke SSM / PCA concept dat verwijst naar de cross-sectionele interconnectiviteit van intrinsiek ruimtelijk verdeeld hersenen netwerk regio 1,2,23,30. In hun voordeel, MRI platforms eenre gemakkelijk geïnstalleerd schaal beschikbaar, non-invasieve en vereisen typisch minder scantijd dan traditionele tracer beeldvormingsmodaliteiten zoals PET of SPECT resulteert in een toename van mogelijke methodologieën recente literatuur. Echter, de resulterende tijdsafhankelijke fMRI signalen indirecte maatregelen van lokale neurale activiteit 31,32. De algemeen complexe analyse algoritmen toegepast zijn beperkt door de grootte van datasets, de fysiologische ruis inherent in fMRI signalen, alsook de hoge variabiliteit in hersenactiviteit die bestaat tussen onderwerpen en gebieden 19,23. Hoewel interessante informatie over de hersenen organisatie kan worden afgeleid uit de eigenschappen van fMRI "netwerken", hebben ze niet voldoende stabiel is om te worden gebruikt als betrouwbare ziektebiomarkers geweest. Bovendien is de resulterende netwerk topografieën zijn niet noodzakelijkerwijs gelijk aan die welke zijn vastgesteld met behulp van gevestigde functionele beeldvorming methodieken als SSM / PCA. Voor the grootste deel, rigoureuze cross-validering van het fMRI topografieën heeft ontbroken met enkele voorbeelden van succesvolle forward toepassing van afgeleide patronen in prospectieve scangegevens van enkele gevallen.
Een voordeel van PCA covariantieanalyse ligt in haar vermogen om de belangrijkste bronnen van variatie gegevens identificeren de eerste hoofdcomponenten maar is niet effectief als de prominente eigenvectoren vertegenwoordigen ruis factoren dan de werkelijke intrinsieke netwerkrespons. Door alleen de eerste paar eigenvectoren selecteren en te beperken tot degenen die significante verschillen in patiënten versus normale controle scores laten zien, we sterk verminderen van de invloed van ruis elementen. Voor de basisbenadering beschreven, deze maatregelen niet voldoende zijn om robuuste schatters in een typisch fMRI dataset met uitzondering van de hierna beschreven wijze genereren.
Aldus, vanwege de stabiele rechtstreeks verband tussen regionale glucose metabolisme en synaptische activiteit 33, heeft deze werkwijze in de eerste plaats toegepast op de analyse van rusttoestand FDG PET data. Echter, gezien het feit dat cerebrale doorbloeding (CBF) is nauw gekoppeld aan metabolische activiteit in de rusttoestand 10,11,34, SPECT 35,36 en meer recent arteriële spin labeling (ASL) MRI perfusie imaging methoden 37,38, zijn gebruikt abnormale metabolische activiteit afzonderlijk geval te beoordelen. Dat gezegd hebbende, de afleiding van betrouwbare ruimtelijke covariantie patronen met resting state fMRI (rsfMRI) is zoals eerder niet opgemerkt ongecompliceerd 31,32. Toch voorlopige SSM / PCA van rsfMRI gegevens van PD-patiënten en controlepersonen is gebleken bepaalde topografische homologieën tussen ziekte-gerelateerde patronen die met beide modaliteiten, PET en amplitude laagfrequente fluctuaties (ALFF) van BOLD fMRI 39,40 . Ten slotte hebben we ook rekening mee dat deze aanpak met succes is toegepast in voxel based morphometrie (VBM) structurele MRI data 41,42, waaruit onderscheidende ruimtelijke covariantie patronen geassocieerd met leeftijd gerelateerde volumeverlies en in verdere vergelijkingen van VBM en ASL patronen in dezelfde onderwerpen 43. De relatie tussen de SSM / PCA ruimtelijke covariantie topografieën en analoge hersenen netwerken geïdentificeerd met behulp van verschillende analytische benaderingen en imaging platforms is een onderwerp van lopend onderzoek.
De SSM / PCA model oorspronkelijk door Moeller et al.. 4 1-3 heeft ontwikkeld tot een eenvoudige en robuuste techniek voor de analyse van neuroimaging data. Er zijn onduidelijkheden zijn bij de toepassing van deze methodologie die we hebben geprobeerd om naar en in eerdere 5-7,10 verduidelijken. Sommige van deze problemen zijn in de tekst zijn aangepakt, maar worden hier reemphasized wegens hun belang. Zoals in de inleiding, SSM / PCA is vooral effectief in rusttoestand FDG PET-data, maar …
The authors have nothing to disclose.
Dit werk werd ondersteund door Grant No P50NS071675 (Morris K. Udall Center of Excellence in Onderzoek van de Ziekte van Parkinson in The Feinstein Instituut voor Medisch Onderzoek) op DE van het Nationaal Instituut voor Neurologische Aandoeningen en Stroke. De inhoud is uitsluitend de verantwoordelijkheid van de auteurs en niet noodzakelijkerwijs het officiële standpunt van het Nationaal Instituut voor Neurologische Aandoeningen en Stroke of de National Institutes of Health. De sponsor had geen rol in de onderzoeksopzet, verzamelen, analyseren en interpreteren van gegevens spelen, het schrijven van het rapport of in de beslissing om het papier in te dienen voor publicatie.
Name of Equipment | Company | Catalog Number | Comments |
Image Acquisition | |||
PET Scanner | GE Medical Systems | GE Advance | Any PET, PET/CT and PET/MRI Scanners from GE, Siemens and Philips |
PC Workstations | Lenovo | Any | http://www.lenovo.com/us/en/ |
Radiopharmaceuticals | |||
[18F]-fluorodeoxyglucose | Feinstein Institute for Medical Research | Routine Production | Also distributed by Cardinal Health http://www.cardinal.com/ |
Software | |||
ScanVP | Feinstein Institute for Medical Research | Version 5.9.1, Version 6.2, To be released | www.feinsteinneuroscience.org |
SPM | The UCL Institute of Neurology | spm99-spm8 | http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm |
Windows | Microsoft | Any | |
Matlab | Mathworks | Matlab Version 7.0, 7.3 | http://www.mathworks.com/ |
JMP | SAS | Version 5 | http://www.jmp.com/ |