Identification of Disease-bezogene räumliche Kovarianz Patterns mit Neuroimaging Daten

Summary

Multivariate Techniken einschließlich Hauptkomponentenanalyse (PCA) verwendet worden, um Signatur-Muster der regionalen Umstellung der funktionalen Gehirn Bilder zu identifizieren. Wir haben einen Algorithmus, um reproduzierbare Netzwerk Biomarker für die Diagnose von neurodegenerativen Erkrankungen, Beurteilung des Fortschreitens der Krankheit, und objektive Bewertung der Auswirkungen der Behandlung in Patientengruppen identifizieren entwickelt.

Abstract

Die skalierte Subprofil Modell (SSM) ^1-4 ist eine multivariate PCA-basierten Algorithmus, der wichtigsten Quellen der Variation identifiziert in Patienten-und Kontrollgruppe Gehirn Bilddaten bei gleichzeitiger Ablehnung weniger Komponenten (Abbildung 1). Direkt auf Voxel-by-Voxel Kovarianz Daten von stationären multimodalen Bilder angewendet, kann eine ganze Gruppe Bildsatzsignal auf wenige signifikante linear unabhängige Kovarianz Muster und entsprechende Thema Noten reduziert werden. Jedes Muster, bezeichnet eine Gruppe invariant Unterprofil (GIS), eine orthogonale Hauptkomponente, die ein räumlich verteiltes Netzwerk von funktionell miteinander Hirnregionen darstellt. Große globale mittlere skalare Effekte, die kleinere Netzwerk-spezifischen Beiträge verschleiern können, werden durch die inhärente logarithmischen Konvertierung entfernt und meine Zentrierung der Daten ^2,5,6. Themen auszudrücken jedes dieser Muster in unterschiedlichem Ausmaß vertreten durch eine einfache skalare Partitur, die mit unabhängigen clin korreliereniCal oder psychometrischen Deskriptoren ^7,8. Mittels logistischer Regressionsanalyse Thema Partituren (dh Muster expression-Werte), können lineare Koeffizienten abgeleitet, um mehrere Hauptkomponenten in einzelne krankheitsbedingte räumliche Kovarianz Muster, dh zusammengesetzten Netzwerke verbinden mit verbesserter Diskriminierung von Patienten von gesunden Kontrollpersonen ^5,6 werden. Kreuz-Validierung innerhalb der Ableitung Set kann mit Bootstrap-Resampling-Techniken ⁹ werden. Vorwärts Validierung wird leicht durch direkten Punktzahl Auswertung der abgeleiteten Muster in Datensätzen ¹⁰ Interessenten bestätigt. Nach der Gültigkeitsprüfung krankheitsbedingten Muster können verwendet werden, um den einzelnen Patienten in Bezug auf einen festen Bezugspunkt Probe punkten, die oft der Satz von gesunden Probanden, die verwendet wurde (mit der Krankheit Gruppe) in dem ursprünglichen Muster Ableitung ¹¹ werden. Diese standardisierten Werte können wiederum verwendet werden, um in die Differentialdiagnose ^12,13 Krankheit zu unterstützen und zu beurteilenProgression und Behandlung Auswirkungen auf Netzwerkebene ^7,14-16. Wir präsentieren ein Beispiel für die Anwendung dieser Methode auf FDG PET-Daten von Patienten mit Morbus Parkinson und normalen Kontrollen mit unserer hauseigenen Software abzuleiten ein charakteristisches Muster Kovarianz Biomarker von Krankheiten.

Introduction

Neurodegenerative Erkrankungen wurden ausgiebig untersucht mit Hilfe von Techniken, die zu lokalisieren und zu quantifizieren Anomalien der Stoffwechsel im Gehirn als auch nicht-inferential Methoden, regionale Wechselwirkungen studieren ^17. Daten-driven multivariate analytische Strategien wie Principal Component Analysis (PCA) und ^1,2,4,18 Independent Component Analysis (ICA) ^19,20, sowie überwachte Techniken wie Partial Least Squares (PLS) ²¹ und Ordnungszahl Trends kanonischen variates Analyse (ORT / CVA) ²² zeigen charakteristische Muster oder "Netzwerke" von zusammenhängenden Aktivitäten. Die Grundlagen der multivariaten Verfahren, insbesondere die skalierte Subprofil Modell (SSM) ^1,2,4-6,18 wurden zuvor in JoVE ³ beschrieben. Das PCA-Ansatz wurde ursprünglich entwickelt, um abnormale funktionale Kovarianz zwischen Hirnregionen in steady-state einzigen Band Bilder des zerebralen Blutflusses und des Stoffwechsels acq prüfenuired im Ruhezustand von Modalitäten wie PET und SPECT, die hohen Signal-zu-Rausch-Eigenschaften aufweisen. Disease-spezifischen SSM Muster sind Biomarker, die grundsätzlichen Unterschiede in der regionalen Topographie in Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden ^7,16 und kann ein einzelnes Netzwerk-Prozess oder die Assimilation von mehreren komplexen abnorme Funktionen ²³ zu berücksichtigen. Metabolic Kovarianz Muster Gehirn Netzwerke mit Ausdruck Werte (vorbehaltlich scores), die zwischen normal und Krankheit Gruppen unterscheiden und bieten Netzwerk-basierte Maßnahmen, die mit der klinischen Bewertung der Schwere der Erkrankung korrelieren können, zugeordnet. Typischerweise unterliegt Noten für solche Muster mit Fortschreiten der Krankheit zu erhöhen und kann sogar vor Symptombeginn ^14,24 ausgedrückt werden. Tatsächlich haben krankheitsbedingten Netzwerk Biomarker für neurodegenerative Erkrankungen wie Parkinson-Krankheit ¹⁰ (PD), Huntington-Krankheit ²⁵ (HD) und Alzheimer-Krankheit ⁸ charakterisiert 12,13,26.

Im Gegensatz dazu beurteilen typischen fMRI Voxel-basierte univariate Methoden die Signifikanz der Unterschiede zwischen Patienten und Kontrollen in isolierten Hirn-Clustern. In jüngerer Zeit wurden Verfahren entwickelt, um die funktionelle Konnektivität zwischen unterschiedlich definierten Hirnregionen ^27-29 zu messen. Diese Definition der funktionellen Konnektivität zu unterwerfen und Region spezifische Wechselwirkungen und weicht von der ursprünglichen SSM / PCA Konzept, das die Querschnittsfläche der inneren Vernetzung räumlich verteilten Netzwerk Gehirn Regionen ^1,2,23,30 bezieht beschränkt. Zu ihrem Vorteil, MRI-Plattformen eineinfach installiert neu, weit verbreitet, nicht-invasiv und erfordern in der Regel kürzere Scan-Zeit als traditionelle radiotracer Bildgebungsverfahren wie PET oder SPECT, was zu einer Zunahme der potentiellen Methoden in der neueren Literatur beschrieben. Allerdings bieten die resultierenden zeitabhängigen fMRI Signalen indirekte Maßnahmen der lokalen neuronalen Aktivität ^31,32. Die allgemein komplexe analytische Algorithmen eingesetzt wurden durch die Größe der Datensätze, die physiologische inhärente Rauschen in fMRI-Signale, sowie die hohe Variabilität in der Hirnaktivität, die zwischen den Fächern und Regionen existiert ^19,23 begrenzt. Obwohl interessante Informationen über die Organisation des Gehirns von den Eigenschaften der fMRI "Netzwerke" zu entnehmen ist, haben sie nicht stabil genug, um als verlässliche Biomarker Krankheit verwendet werden. Darüber hinaus sind die resultierenden Topographien Netzwerk nicht entsprechen, die identifiziert unter Verwendung etablierter funktioneller Bildgebung Methoden wie SSM / PCA. Für thE größten Teil hat strenge Kreuzvalidierung der resultierenden fMRI Topographien mit wenigen Beispiele für eine erfolgreiche Anwendung von vorne abgeleitet Muster in prospektiven Scandaten von Einzelfällen gefehlt.

Ein Vorteil der PCA Kovarianzanalyse liegt in seiner Fähigkeit, die wichtigsten Quellen von Daten Variation in den ersten paar Hauptkomponenten zu identifizieren, aber es ist unwirksam, wenn die prominenten Eigenvektoren Rauschen Faktoren anstatt tatsächliche intrinsische Netzwerk Reaktion darstellen. Indem nur die ersten Eigenvektoren und Beschränkung auf die dort wesentliche Unterschiede in Patienten gegenüber normalen Steuerung Werte zeigen wir erheblich reduziert den Einfluss von Rauschen Elemente. Doch für den grundlegenden Ansatz hier beschrieben, kann diese Maßnahmen nicht ausreichen, um robuste Schätzer in einem typischen fMRI Datensatz mit Ausnahme der unten beschriebenen Modalitäten zu generieren.

Da somit der stabilen direkte Beziehung regionaler glucose Stoffwechsel und synaptischer Aktivität ³³ wurde diese Methode in erster Linie zur Analyse von Ruhezustand FDG PET Daten angewendet. Angesichts der Tatsache, dass zerebralen Blutflusses (CBF) in engem Zusammenhang mit metabolischen Aktivität im Ruhezustand ^10,11,34, SPECT ^35,36 und neuerdings Arterial Spin Labeling (ASL) MRI Perfusionsbildgebung Methoden ^37,38 gekoppelt, verwendet worden abnorme Stoffwechselaktivität im Einzelfall zu beurteilen. Das heißt, die Ableitung von zuverlässigen räumliche Kovarianz Muster mit Ruhezustand fMRI (rsfMRI) ist wie bereits erwähnt nicht einfach ^31,32. Trotzdem hat vorläufige SSM / PCA Analyse von Daten aus rsfMRI PD-Patienten und Kontrollpersonen zeigten einige topographische Homologien zwischen krankheitsbedingten Muster identifiziert mit Hilfe der beiden Modalitäten, PET und der Amplitude des niederfrequenten Schwankungen (VLV) von BOLD fMRI ^39,40 . Schließlich haben wir auch beachten, dass dieser Ansatz erfolgreich in Voxel basierte morpho angewendetMetrie (VBM) strukturelle MRT-Daten ^41,42 und enthüllt unverwechselbaren räumliche Kovarianz Muster mit altersbedingten Volumenverlust und in weitere Vergleiche von VBM und ASL-Muster in den gleichen Fächern ⁴³ verbunden. Die Beziehung zwischen SSM / PCA räumliche Kovarianz Topographien und analoge Netzwerke identifiziert Gehirn mit verschiedenen analytischen Ansätze und Imaging-Plattformen ist ein Thema der laufenden Ermittlungen.

Protocol

1. Datenerhebung und Vorverarbeitung

1. Die SSM / PCA Verfahren kann auf einzelne Volumen Bilder aus verschiedenen Quellen und Modalitäten erhalten angewendet werden. Speziell für Vor-Ort-PET-Bildgebung des Stoffwechsels, bereiten Sie ein geeignetes Radionuklid Tracer wie ^[18 F]-FDG (FDG) und verwalten zu jedem Patienten. Die Patienten werden in der Regel in Ruhe mit offenen Augen gescannt, nach einem schnellen von mindestens 12 Stunden, aus Medikamenten.
2. Scannen Sie jedes Thema für Einzel-oder Gruppen-Assessment. Für Muster Ableitung, scannen eine gleiche Anzahl von geschlechts-und altersspezifischen passenden Patienten und Kontrollen.
3. Übertragen von Daten auf einen Arbeitsplatz und die Umwandlung in ein geeignetes Format für die Analyse in Ihre Plattform. Unsere Fenster PC-basierte Analyse-Software MATLAB (scanvp, ssm_pca, www.feinsteinneuroscience.org ) erfordert ANALYSE oder nifti Format Bilder (Mayo Clinic, Rochester, MN). Es bietet eine Konvertierungs-Routine to Transformation GE Geleistete (Milwaukee, WI, USA) Scanner und andere Bilder im Format zu Format ANALYSE.
4. Normalisieren jeder Person das Bild auf einen gemeinsamen stereotaktischen Raum (zB Montreal Neurological Institute [MNI]) unter Verwendung eines Standard-Software-Paket Neuroimaging wie statistische parametrische Mapping (SPM) ( http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm ), so dass es eine Eins-zu-Eins-Entsprechung von Voxel-Werten zwischen den Fächern (2). Maskierung, die Analyse auf der grauen Substanz Bereichen (Abbildung 3) und Log-Transformation zu begrenzen sind in den nächsten Schritten beschrieben.

2. Führen Multivariate SSM / PCA

Operationen für multivariate SSM / PCA (4) durch externe Software durchgeführt werden. Die Schritte aufgeschlüsselt unten reflektieren die Verfahren in den meisten Fällen automatisch durch unsere in-house-Routinen (Abbildung 5) (Scan durchgeführtvp / ssmpca, www.feinsteinneuroscience.org auch als SPM Toolbox ssm_pca).

1. Mask Daten unter Verwendung eines verfügbaren 0/1 Bild, um unerwünschte Bereiche des Voxelraum wie weißen Substanz und Kammern zu entfernen. Mit dem ssmpca Routine wird der Benutzer eine Option, um den Standard-oder anderen externen Maske (Abbildung 3) zu wählen oder haben das Programm automatisch eine Maske erstellen, indem Sie Werte unter einem ausgewählten festen Prozent des jeweiligen Subjekts Daten maximale gegeben. Individuelle Subjekt Masken werden dann multipliziert, um eine zusammengesetzte Maske bestimmen. Die Bereiche in der Maske zu definieren eine gemeinsame Null Voxelraum zur Analyse.
2. Konvertieren jeder Person 3D maskierte Bild Voxeldaten einem kontinuierlichen Zeilenvektor durch Anhängen sequentiellen Scan-Linien aus aufeinanderfolgenden Ebenen (Abbildung 4a). Bilden eine Gruppe Data Matrix (D), so dass jeder Person die Daten zu einem bestimmten r entsprichtow der Matrix. Jede Spalte stellt dann einen bestimmten Voxel über Themen. Idealerweise sollte für Biomarker Ableitung wird die Matrix aus einer gleichen Anzahl von Reihen von normalen Kontrollsubjekt Daten und Krankheitserregern Daten bestehen.
3. Verwandeln Sie jede Dateneingabe auf logarithmische Form.
4. Zentrum der Data Matrix durch Subtraktion jede Zeile Durchschnitt oder Gegenstand bedeuten aus der Reihe Elemente. Der Durchschnitt aller zentrierten Reihen stellt eine charakteristische Gruppe bedeuten log Bild bezeichnet eine Gruppe mittleren Profil (GMP, Abbildung 4a). Subtrahieren Sie die Spalte bedeutet, dass die Elemente der GMP aus den entsprechenden Matrixspalte Elemente sind. Jede Zeile der doppelten zentrierte Matrix stellt eine "Restgehalt" Bild bezeichnet einen Betreff Restprofil (SRP), deren Elemente stellen Abweichungen von den Untersuchungsgegenstand s und Voxel v Gruppe Mittel (Abbildung 4b).
   SRP _sv = logD _sv - bedeuten _s - GMP _v
5. Konstruieren Sie die subject-by-Kovarianz-Matrix C unter der zusammengesetzten Doppel zentriertes Datenmatrix durch Berechnung des nicht normierten Kovarianz zwischen jedem Fach Paar i, j der Matrix SRP Zeilen als ein Produkt der entsprechenden Voxel-Elemente über alle Voxel V zusammengefasst ausgewertet (Fig. 4b) .
   C _ij = Σ _v (SRP _iv x SRP _jv)
6. Bewerben PCA zum Thema-by-Thema Kovarianzmatrix C. Die Ergebnisse werden eine Reihe von Subjekt Punktzahl Eigenvektoren mit zugehörigen Eigenwerte sein. Gewicht jeder Vektor durch Multiplikation mit der Quadratwurzel aus der entsprechenden Eigenwert. Der Satz von Eigenvektoren Ergebnis wird durch die Spalten der resultierenden Matrix S in Fig. 4c dargestellt.
7. Voxel Eigenvektoren für den gleichen Satz von Eigenwerten kann durch Anwenden der PCA spaltenweise Kovarianzmatrix oder dieses alternative rechnerisch weniger anspruchsvolle proced bestimmt werdenure in (4c) dargestellt. Linke multiplizieren Sie die zuvor abgeleiteten Score-Vektor-Matrix durch die Umsetzung SRP-Matrix zur Ableitung eines Array P von Voxel-Muster Eigenvektoren in absteigender Reihenfolge der Eigenwerte (4c, 6, 7a).
   P = ^T x S SRP
   Jedes Spaltenvektor eine Hauptkomponente (PC) Bildmuster des SSM / PCA Analyse zurückzuführen auf eine Prozent des gesamten berücksichtigten Varianz (VAF) entsprechend der relativen Größe der Eigenwert.

3. Biomarker-Muster Ableitung

1. Untersuchen der Ergebnisse der vorhergehenden Analyse PC Mustern, die mit hoher VAF Werte zugeordnet sind zu bestimmen. Innerhalb unserer Routine sind Voxel Mustervektoren Z-transformiert, so dass ihre positiven und negativen Werte Standardabweichungen stellen aus deren Mittelwert. Sie werden dann in Bildformat umgeformt vor der Anzeige (Abbildung 7a).
2. Spielstände, die der jeweiligen PC-Muster werden als Balkendiagramme und Scatter-Plots (Abbildung 7) angezeigt. Eine optionale ROC Plot erzeugt (Abbildung 7d) werden. Um eine krankheitsspezifische Muster identifizieren, bemerken die Differenzierung unterliegen Werte zwischen Patienten und Kontrollen durch die p-Werte von den entsprechenden zwei-t-Tests und AUC-Werte wider. Begrenzen Sie die Analyse auf jene PCs mit einem hohen vaf und hohe Differenzierung für einige feste Cutoff-Werte (z. B. p <0,05 und vaf> 5%) verbunden. Normalerweise genügen ein oder zwei PCs das Kriterium für PET-Daten.
3. Es gibt verschieschiedenen andere Möglichkeiten für PC-Auswahl, die ⁴⁴ betrachtet werden können. Die Screeplot sequentieller Eigenwerte (Abbildung 6) geben kann einen scharfen Cutoff-Wert von einem Knick in der Kurve dargestellt und eine scharfe Reduzierung der Steigung der Kurve, wo Eigenwerte zu degenerieren beginnen. Ein anderer Ansatz ist es, alle PCs, die für die besten 50% der Varianz erklären sind. Eine weithin akzeptierte Verfahren ist es, die Akaike Information Criterion (AIC) ^45, um zu bestimmen, welche Kombination von PCs definieren das Modell mit der kleinsten AIC Wert zwischen Patienten und Kontrollen zu unterscheiden berechnen kann.
4. Der ausgewählte PC (s) können Vektor normalisiert und linear kombiniert werden, um einen einzigen krankheitsbedingten Muster ergeben. Unsere Software verwendet optional die MATLAB-Funktion glmfit um Koeffizienten auf logistischer oder anderer Regressionsmodelle angewendet unterliegen Partituren bestimmen. Obwohl Differenzierung von Patienten-und Kontrollgruppen verbessert in der Regel mit den zusätzlichen PCs in der de betrachtetrivation Gruppe sind die resultierenden Muster eine zusammengesetzte Darstellung, die nicht auf einem einzigen physikalischen Netzwerk entsprechen kann oder Ausreißer Abweichungen (7a und 7c) zu integrieren.
5. Eine weitere Validierung für Zuverlässigkeit und Interessenten Bedeutung erforderlich ist. Bootstrap Resampling kann wie unter ⁸ diskutiert, um die zuverlässigsten Voxel innerhalb der ursprünglichen Ableitung Datensatz mit der geringsten Standardabweichung in wiederholten Muster Ableitung verbunden zu identifizieren. Vorwärts Validierung durchgeführt wird, um für die Sensitivität und Spezifität der unabhängige Gruppe Diskriminierung durch Ableiten Partituren für angehende Gruppen von Patienten und Kontrollen mit dem Ein-Fach-Punktzahl Auswerteverfahren (Abbildung 4d) in das nächste Segment des Protokolls beschrieben testen.

4. Einzel-Thema Prospective Score Auswertung mit einer vorgegebenen Biomarker

1. Sobald eine signifikante SSM-GIS Biomarker-Musteridentifiziert worden ist, kann eine Punktzahl für seine Expression in einer prospektiven Thema aus, dass individuelle Scan mit einer einfachen Berechnung des internen Vektorprodukt des Subjekts SRP Vektor und dem GIS-Vektor (Abbildung 4d, 7d) ausgewertet werden.
   SCORE = SRPs • Pattern
2. Der bisherige Betrieb wird durch unsere TPR Routine automatisiert. Um jedoch unabhängig leiten das Thema SRPs Vektor verwenden den zugehörigen intrinsischen GIS Maske auf die Log-transformierten Daten und subtrahieren beide das Thema Mittelwert und die entsprechenden Voxel Werte der vorher abgeleiteten Referenzgruppe GMP wie in Schritt 2.4. Dies stellt sicher, dass Werte der vorbestimmten Referenzbereich verglichen werden kann. Scores für eine neue Gruppe kann in ähnlicher Weise als eine Reihe von Interessenten einzigen Thema Noten bewertet werden. Für die Verwendung mit einem anderen Referenz-Gruppe oder Einstellung können GMP neu kalibriert, während das Muster ist unverändert.

Representative Results

Eine einfache Anwendung von multivariaten SSM / PCA Analyse zur Ableitung eines bildgebenden Biomarker-Muster für PD ist unten dargestellt. PET FDG Bilder von zehn klinisch PD-Patienten (6M/4F, 59y ± 7J sd) variabler erkrankten Dauer (5J 9y ± sd) diagnostiziert und zehn Alter und Geschlecht abgestimmt normalen Kontrollen (6M/4F, 58y ± 7J sd) wurden mit unsere ssmpca Routine. Die zwanzig entsprechenden räumlich pre-normalisierten Bilder wurden unter den Kategorien Krankheit Themen oder Kontrollen zusammen mit der Default-Maske (Abbildung 3) ausgewählt. Die Ausgabe des Programms die ersten 16 Hauptkomponente Bilddateien und eine Datei Auflistung der damit verbundenen Werte werden zusammen mit einem Screeplot sequentieller Eigenwerte (Abbildung 6). Sequential PC Bilder und zugehörige Bar-und Scatter-Diagramme wurden auf dem Bildschirm für die erste Überprüfung, wie in 7a und 7b dargestellt angezeigt. Beachten Sie, dass die erste PC-Komponente entfielenDen größten VAF (24%) und die damit verbundenen Gegenstand Noten signifikant unterscheiden Patienten aus der Kontrollgruppe (p = 0,0002) auf zwei-t-Test und Vergleich ROC Eigenschaften (AUC = 0,99, Empfindlichkeit = 0,93 Spezifität = 0,95). Aus diesen Gründen könnte als Biomarker von selbst und ist in der Tat sehr räumlich mit einem zuvor abgeleiteten PD Biomarker PDRP ^46,47 (R ² = 84%, p <0,001) in zahlreichen prospektiven Datensätzen validiert ⁵ korreliert. Das zweite Muster (p = 0,81, AUC = 0,54) und dritten Muster (p = 0,38, AUC = 0,63) nicht signifikant unterscheiden und können von normalen Prozessen, die nicht stark von Krankheit betroffen stammen. Das vierte Muster (vaf = 7%) unterscheidet in weit geringerem Ausmaß als der erste PC (p = 0,13, AUC = 0,71) und kann mit weniger prominent Krankheit Faktoren zugeordnet werden. Weitere PCs wurden wegen abnehmender VAF Werte (<(0,4 7%) mit nicht-signifikanten Diskriminierung der normalen und Patienten Noten p) kombiniert> ignoriert.Die Degeneration der Eigenwert Unterschiede ist in Fig. 6 dargestellt.

Die erste und vierte Muster waren Vektor normalisiert und linear kombiniert mit unserer Software zu zugehörigen Koeffizienten (.78, .63) für eine optimale Patientenversorgung / control Punktzahl Diskriminierung mit einer logistischen Diskriminierung Modell zu bestimmen. Die zusammengesetzten GIS ergibt sich eine verbesserte Diskriminierung der p-Wert angegeben (p = 10 ^-5, 7b) und eine perfekte AUC-Wert von 1,0 für die Ableitung Gruppe. Die zusammengesetzte VAF (17,3%) mit diesem Muster zugeordnet ist als die Summe der einzelnen VAFS (24%, 7%) der Quadrate der Koeffizienten der linearen Änderung ausgewertet. Beachten Sie jedoch, dass dieses Modell höhere Diskriminierung erreicht durch die Zuerkennung einer überproportional hohen Koeffizienten (im Vergleich zu VAF-Werte) zu den weniger bedeutenden PC4. Noch höhere Diskriminierung im Ableitung Gruppe kann unter Verwendung von zusätzlichen Komponenten mit dem gleichen Vorbehalt werden. In our Fall gab es nur eine geringe Verbesserung durch Zugabe von PC3 (p = 3x10 ^-6) (7c) und keine Verbesserung, indem alle vier PCs (p = 10 ^-5), da der nicht-Diskriminante Kapazität PC2. Alle kombinierten Mustern hatte perfekte Eigenschaften ROC (AUC = 1 und Empfindlichkeit = 1, Spezifität = 1 für eine niedrige Z-score threshold). Allerdings sind diese Werte speziell für die Ableitung Gruppe. Die Gültigkeit der letzten Biomarker muss in prospektiven Evaluierung überprüft werden, da hier für eine unabhängige Gruppe von 22 Patienten (15M/7F, 57y ± 9y sd; Krankheitsdauer 10y ± 4y sd) durchgeführt und 22 Kontrollen (4M/18F, 55y ± 15J sd) (7d). Obwohl deutlich höhere Differenzierung wurde bei der Ableitung Gruppe durch die Kombination von mehr als einem PC erreicht, wurde die gleiche relative Vorteil nicht in der Testgruppe beibehalten, obwohl alle vier Kombinationen schnitten gut ab. Der erste PC demonstriert höhere mittlere Differenzierung in der prospektiven Gruppe data (p = 5x10 ^-8, AUC = 0,95) als die kombinierten Mustern PC1_3_4 (p = 2x10 ^-7, AUC = 0,95) und PC1_2_3_4 (p = 6x10 ^-7, AUC = 0.92) zugeschrieben, seine angeborene Gültigkeit. Ein kleiner Vorteil wurde durch das Additiv PC1_4 (p = 3.2x10 ^-8, AUC = 0,96) erreicht. Obwohl die potentiellen AUC-Wert war etwas höher PC1_4, wird die Empfindlichkeit bei einer Spezifität von 0,95 bis Additiv mit PCs von einem Wert von etwa 0,8 bis 0,5 für PC1 für PC1_2_3_4 verringern. Deutlich umfangreichere Probenahme notwendig wäre, um genauer vorhersagen diese Werte zu urteilen aus der zunehmenden Unregelmäßigkeit der ROC Grundstück. Darüber hinaus könnte eine höhere Genauigkeit durch die Verwendung einer größeren Gruppe Ableitung als in früheren Veröffentlichungen gezeigt, erreicht worden. Allerdings ergibt sich aus diesen Anzeigen, dass die gleiche Genauigkeit Diskriminanzanalyse bei der Ableitung Gruppe erreicht nicht immer unabhängige Evaluierung verallgemeinern, erfordern prospektive Validierung der Ableitung Mustern.

So wurde unsere ursprüngliche Datenmenge von 20 Bilder des Motivs zu einem wesentlichen PC Bildmuster PC1, die gut als Biomarker der Erkrankung in 44 Interessenten Probanden reduziert.

Abbildung 1. Schematische Darstellung des SSM / PCA Modeling Strategie. Normale und Patient Scanner-Daten wird durch die SSM / PCA Algorithmen zur Ableitung eines bildgebenden Biomarker und verwandten Fachrichtungen Partituren verarbeitet. Der mittlere Unterschied zwischen Patienten und normalen Subjekt Partituren ist signifikant. Klicken Sie hier, um eine größere Abbildung anzuzeigen .

Abbildung 2. Vorverarbeitung und Maskierung von Daten. Raw Scanner Bilder räumlich normalisiert auf Voxel zu einem gemeinsamen stereotaktischen Raum für alle Fächer abzubilden und geglättet mit einem Guasian Kernel. Die Maskierung Operation entfernt ventrikuläre Raum und Lärm.

Abbildung 3. Dieser Standardwert 0/1 graue Substanz Maske wurde aus der Verarbeitung von 72 gesunden Probanden erstellt. Einzelne räumlich normalisierten Daten wurden bei 38% ihrer maximalen Wert auf individuelle Masken, die zusammen wurden multipliziert erstellen Schwellenwert. Die multiplikative Maske wurde umgedreht links nach rechts durch den Ursprung und multipliziert mit dem Original, um die endgültige symmetrisierten Maske erstellen.

Abbildung 4. Strömungsweg des SSM / PCA Verarbeitung. A) Vorbehaltlich Vektor Formulierung von Data Matrix. Log-Transformation. Row Zentrierung. Auswertung der GMP Vektor. B) Spalte Zentrierung. Ableitung von SRP. Bau der Kovarianzmatrix C. c) Principal Component Analysis. Ableitung von PC Punktzahl Vektoren und Voxel-Muster. D) Potenzielle einzigen Thema Score-Berechnung. Klicke hier, um eine größere Abbildung anzuzeigen .

Abbildung 5. Software. So führen SSM / PCA kann der Benutzer die Voxel basierte SSM / PCA Option aus dem Menü ScAnVP, wählen Sie Patienten Bilddateien und normalen Kontrollen, eine bevorzugte Maske und dann Prozess. Log-Transformation wird standardmäßig durchgeführt. Nach der Überprüfung und Ausgabe angezeigt Grundstücke und Bilder kann der Benutzer wählen, um linear kombinieren ausgewählte PCs mittels logistischer Regression oder andere Modelle, um einen Biomarker mit höheren Patient / normal Punktzahl Diskriminierung zu erstellen. Klicken Sie hier, um eine größere Abbildung anzuzeigen .

Abbildung 6. Scree Plot. Dieses Screeplot sequentieller Eigenwerte der nicht-normalisierten Betreff des Sachgebietes Kovarianzmatrix resultiert aus dem SSM / PCA Analyse von 10 Parkinson-Patienten und 10 gesunden Kontrollpersonen. Bekanntmachungder starke Rückgang in den Eigenwerten nach dem ersten PC. Unterschiede zwischen Eigenwerte sind nach dem ^4. PC klein.

Abbildung 7 SSM / PCA Programm Ausgang a) Top:.. Axial-Display (Z = 0) der ersten vier Hauptkomponenten Bilder (PC1 bis 4). Unten: Orthogonal Ansichten über Herkunft (X, Y, Z = 0,0,0) von PC1 und kombinierte PCs 1 und 4 (PC1_4) angezeigt über eine strukturelle MRT-Bild. PC Voxelwerte repräsentieren positive und negative Z-Score Abweichungen bezogen auf die mittlere Voxel loading. Hot Farben zeigen die relative Zunahme der Stoffwechselaktivität in der PC-Beitrag zur gesamten SRP während kalte Farben relativ Stoffwechsel sinkt anzuzeigen. Für PCs, die diskriminieren Patienten von den Kontrollen diese Abweichungen können Attributd für Krankheiten. b) Balkendiagrammen und Streudiagramme der Ableitung Thema Z-Scores von PC1 und PC4. Nur die erste Hauptkomponente deutlich unterscheidet Patienten aus der Kontrollgruppe (p = 0,0002), während die vierte zeigt einen Trend (p = 0,13). Die lineare logistische Kombination von PC1 und PC4 (Koeffizienten .78, .63) verbessert Diskriminierung (p = 0,00001). Die ROC-AUC-Wert und die Empfindlichkeit für eine Spezifität von 0,95 werden für jedes Muster angezeigt. Die kombinierte Muster PC1_4 demonstriert perfekte Trennung in einem Z-Score von 0,9 (AUC = 1). C) Orthogonal Ansichten des kombinierten PC1_3_4 und PC1_2_3_4 und unterliegen entsprechenden Balkendiagramme für die Ableitung Thema Z-Scores. Diskriminierung erhöht (p = 3x10 ^-6 und 10 ^-5 bezeichnet) im Vergleich zu der PC1 für diese beiden unterschiedlichen Kombinationen. AUC angegebenen Merkmale perfekte Trennung in beiden Fällen (AUC = 1, Empfindlichkeit = 1, Spezifität = 1). Siehe Hinweis in der Legende 7a BezugING die Farbskala. d) Potenzielle Gäste Auswertung von Mustern PC1, PC1_4, PC1_3_4 und PC1_2_3_4 on 22 gesunden Kontrollpersonen und 22 Parkinson-Patienten. Bar-und Scatter-plot Graphen sowie die ROC Kurve für Z-Scores Thema werden angezeigt und AUC-Werte sowie die Empfindlichkeit bei einer Spezifität von 0,95 angegeben wird .. Die AUC-Werte und die Empfindlichkeit erscheinen, für mehr als zwei kombinierten wesentlichen Komponenten zu verringern, während p-Werten immer weniger robust neigen. Eine unbedeutende Verbesserung wurde für PC1_4 in AUC und p-Werte ungültig die signifikanten Unterschied in der Ableitung Probe vorhergesagt festgestellt. Klicken Sie hier, um eine größere Abbildung anzuzeigen .

Discussion

Die SSM / PCA Modell ursprünglich von Moeller et al. ⁴ entwickelt hat ^1-3 in eine einfache und robuste Technik für die Analyse von bildgebenden Daten. Allerdings gab es Unklarheiten bei der Anwendung dieser Methode, dass wir versucht haben, hier und in früheren Veröffentlichungen ^5-7,10 klären. Einige dieser Fragen wurden in den Text angesprochen worden, aber hier wegen ihrer Bedeutung reemphasized. Wie in der Einleitung ist SSM / PCA vor allem wirksam in Ruhezustand FDG PET-Daten, sondern auch erfolgreich mit anderen einzelnes Volume Imaging-Techniken und Scan-Plattformen einschließlich H ₂ ^15O PET und 99mTc-ECD SPECT sowie Perfusion und ASL VBM volumetrischen MRT. Die erfolgreiche Anwendung auf Zeitreihen rsfMRI erfordert die zukünftige Entwicklung des stark verbesserten Techniken ^48.

Die wesentliche Stärke der SSM liegt in seiner Fähigkeit zur IdentifizierungQuellen der Variation in den Daten und sie in räumlich orthogonalen Komponenten zu trennen. In den meisten Studien sind nur einige wesentliche Komponenten zuzuschreiben Krankheit Wirkungen, somit eine drastische Reduzierung der relevanten Datensatzes. Um bestimmte Krankheiten Komponenten zu identifizieren, wir idealerweise die gleiche Anzahl von Patienten mit Erkrankungen Geschlecht und Alter abgestimmte gesunden Probanden in einer kombinierten Analyse Gruppe ^2,5. In dieser Situation sind Abweichungen vom normalen Werte durch Krankheit in der Regel in absoluten Zahlen klein und verdeckt von größeren globalen Faktoren, die nicht diskriminieren Patienten von den Kontrollen ^2,5,6. PCA ist ein wirksames analytisches Werkzeug, wenn die Verteilung von Daten ist in der Nähe-Guassian ^49. Die SSM Prozedur führt log-Transformation, die im Grunde wandelt die Daten in einer Log-Normal-Verteilung ⁵⁰ und trennt multiplikative Faktoren in additive Terme. Nachfolgende Thema bedeuten Zentrierung (Zeile bedeuten Subtraktion) ist ein notwendiger Schritt, die jede s entferntorbehaltlich globalen Skalierungsfaktoren aus den Log-Daten. Dies impliziert, dass vorläufige Thema globale Mitteltemperatur Normalisierung hat keine Auswirkung in SSM, obwohl es in der Regel ist ein notwendiger Schritt in der analytischen Vorverarbeitung Neuroimaging Verfahren. Ebenso hat pre-Normalisierung von einer regionalen Mittelwert keine Wirkung.

Die mittleren zentrierten log Bilder werden über Themen gemittelt, um den GMP Bild, das eine unveränderliche Eigenschaft Bild vergleichbarer Kohorten betrachtet werden können erzeugen. Die anschließende Spalte Zentrierung über Themen entfernt regionale Mittel (GMP) zu unterwerfen Rest SRP Bilder erstellen. Die SRP Vektoren werden in der PCA-Analyse eingegeben werden, um eine Reihe von Mustern und orthogonal PC Referenzgruppe Partituren für jeden PC zu erzeugen. In prospektiven einzigen Thema Punktzahl Auswertung ist Group-Analyse nicht notwendig, das Thema der SRP wird durch die Subtraktion des Subjekts Mittelwert und Referenzgruppe GMP ausgewertet und das Thema der Punktzahl wird dann als skalare innere Produkt des SRP Vektor bestimmt unddie vorher abgeleiteten PC Muster Vektor. Das Ergebnis in der Regel innerhalb des Bereichs der Bezugsmarken vorgesehen, dass die neuen Daten in einer ähnlichen Weise wie bei der ursprünglichen Ableitung erhalten. In einer anderen Einstellung, die PC-Vektor kann immer noch ein gültiges Muster auch für eine andere Modalität Imager, sondern um eine interpretierbare Punktzahl zu erhalten, muss ein Rekalibrierverfahren durchgeführt, um neue Referenz Noten zu bewerten. Die Neukalibrierung nicht erforderlich PCA Analyse, sondern ist eine einfache Bestimmung der einzigen Thema Partituren für eine komplette neue Kohorte von Patienten und Kontrollen mit dem vorgegebenen Muster und ein neu bestimmt GMP.

Es sollte angemerkt werden, dass, obwohl bestimmte Modalität bestimmte physiologische Parameter, abgeleitet SSM / PCA Muster nicht als absolute Maßnahmen dieser Mengen auszulegen reflektieren. Erstens sind sie aus der interregionalen Kovarianz Voxel Unterschiede von Mittelwerten abgeleitet. Diese Unterschiede können aus verschiedenen Netzwerk führenFunktionen und darstellen können Composite-Effekte. Daher ist das PCA-Muster ein mathematisches Konstrukt, Kovarianz in einem Netzwerk oder komplexere Prozesse beziehen. Mit der Durchführung der Korrelationsanalyse Muster punktet mit klinischen Maßnahmen der Schwere der Erkrankung oder normale psychosomatische Maßnahmen und durch anatomisch Identifizierung hoch gewichtete Muster Bereichen, können wir indirekt interpretieren die Bedeutung dieser Muster. Darüber hinaus sind zusammengesetzte PC Muster als lineare Kombinationen von PCs mit Koeffizienten abgeleitet mittels logistischer Regression mit Akaike oder andere Informationen theoretischen Kriterien auf den entsprechenden Score-Werte auferlegt aufgebaut. Obwohl diese in bessere Diskriminierung zur Folge haben können, können sie weniger signifikanten Komponenten mit ungleich höheren Koeffizienten zu integrieren. So kann Kovarianz Topographien für eine genaue Differentialdiagnose klinisch ähnliches "Look-a-like"-Bedingungen ("diagnostische Biomarker") entworfen Verbundwerkstoffe komplexer physio-chemic seinal Prozesse, die nicht unbedingt entsprechend leicht interpretierbare physische Netzwerke ^13. Im Gegensatz dazu können andere Muster als optimal für die Erfassung der topographischen Markenzeichen der spezifischen Krankheitserscheinungen wie Parkinson Tremor oder kognitive Dysfunktion ^15,51,52, oder für die Überwachung der Krankheitsprogression ^7,16. Das spezifische Ziel der Biomarker die Funktion sollte in einer endgültigen Auswahl berücksichtigt werden.

Es ist wichtig, um eine mögliche Biomarker durch Auswertung Interessenten unterliegen Partituren in unabhängigen Kohorten ¹⁰ validieren. Vorzugsweise sollte die Kreuzvalidierung zunächst in der Ableitung Probe durchgeführt, um die Zuverlässigkeit des Musters Topographie auf einem Voxel-für-Voxel Basis zu bestimmen und mögliche Ausreißer Effekte auszuschließen. Zu diesem Zweck Installationsverfahren ^8,9 routinemäßig durchgeführt. Dieser Ansatz erfordert iterative Muster Ableitung in resampled Ableitung Daten an die robusteste v identifizierenoxels, dh diejenigen mit dem niedrigsten Standardabweichung in Voxel Gewicht. Durch optional Maskierung der ursprünglichen Daten weniger zuverlässig Voxel zu entfernen, können höher Diskriminierung für eine rederived Muster, die dann in prospektiven Datensätzen validiert werden muss erreicht werden.

Wie bereits erwähnt, wenn ein SSM / PCA Biomarker festgestellt worden ist, kann für potenzielle Einzelperson oder eine Gruppe von Daten angewendet werden. Abgeleitet Partituren können verwendet werden, um den Status eines Patienten durch Messung Netzwerk Progression in Längs-Bilddaten zu überwachen oder nach der Behandlung Auswirkungen zu bewerten. In komplexen Fällen unklarer Diagnose, können Sets von Subjekt Partituren in logistischen Regressionsanalyse eingegeben werden (oder in anderen Diskriminanzfunktion Modelle), zwischen verschiedenen Alternativen ^12,13 unterscheiden. Dieser Ansatz kann von entscheidender Bedeutung angesichts der hohen Rate der klinischen Fehldiagnosen bei Patienten mit frühen Stadien der Erkrankung, und die unterschiedliche Prognose und Behandlungsergebnisse mit den verschiedenen Basiswerts verbundeng Pathologien. Als letzten Punkt kann SSM Pattern-basierte Gruppe Punktzahl Auswertung ein wertvolles Werkzeug in klinischen Studien mit experimentellen Therapien für Erkrankungen des Gehirns ^15,53,54 sein.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Image Acquisition
PET Scanner	GE Medical Systems	GE Advance	Any PET, PET/CT and PET/MRI Scanners from GE, Siemens and Philips
PC Workstations	Lenovo	Any	http://www.lenovo.com/us/en/
Radiopharmaceuticals
[18F]-fluorodeoxyglucose	Feinstein Institute for Medical Research	Routine Production	Also distributed by Cardinal Health http://www.cardinal.com/
Software
ScanVP	Feinstein Institute for Medical Research	Version 5.9.1, Version 6.2, To be released	www.feinsteinneuroscience.org
SPM	The UCL Institute of Neurology	spm99-spm8	http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm
Windows	Microsoft	Any
Matlab	Mathworks	Matlab Version 7.0, 7.3	http://www.mathworks.com/
JMP	SAS	Version 5	http://www.jmp.com/