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Behavior

Una procedura per studiare l'effetto della prolungata restrizione alimentare sulla Cerco eroina nei ratti in astinenza

doi: 10.3791/50751 Published: November 11, 2013

Summary

Una procedura che consente una dimostrazione di forte aumento della ricerca di droga nei ratti alimentare ristretto è descritto. Dopo la formazione di auto-somministrazione di eroina, i ratti passare attraverso un periodo di astinenza, in un ambiente privo di droga, durante il quale sono leggermente alimentare ristretto. Ricerca di droga viene poi testato in ambiente farmaco associato.

Abstract

In tossicodipendenti umani, l'esposizione a stimoli o ambienti che sono stati precedentemente associati con l'assunzione di farmaco-farmaco associato può innescare una ricaduta durante l'astinenza. Inoltre, varie sfide ambientali possono esacerbare questo effetto, così come continuo aumento l'assunzione del farmaco.

La procedura che descriviamo qui mette in evidenza l'impatto di una sfida comune ambientale, restrizione alimentare, il desiderio di droga che si esprime come un aumento della ricerca di droga nei ratti astinenti.

I ratti sono impiantati con cateteri endovenosi iv croniche, e quindi addestrati a premere una leva per iv eroina per un periodo di 10-12 giorni. Dopo la fase di auto-somministrazione di eroina i ratti vengono rimossi dalle camere di condizionamento operante e ospitati nella struttura di cura degli animali per un periodo di almeno 14 giorni. Mentre un gruppo viene mantenuta sotto un accesso illimitato al cibo (gruppo sazio), un secondo gruppo (gruppo FDR) è esposto a una mild regime alimentare restrizione che provoca loro peso corporeo mantenuto al 90% del loro peso corporeo nonrestricted. Il giorno 14 di restrizione alimentare i ratti vengono trasferiti di nuovo per l'ambiente farmaco-formazione, e una prova di ricerca della droga è gestito in condizioni di estinzione (ad esempio. Presse a leva non comportino la consegna di eroina).

La procedura qui presentata si traduce in un estremamente robusto aumento di eroina ricerca sulla giornata di test nei ratti alimentari limitato. Inoltre, rispetto alle manipolazioni acute privazione alimentare abbiamo usato prima, la procedura attuale è un modello più clinicamente rilevante per l'impatto della restrizione calorica sulla ricerca di droga. Inoltre, potrebbe essere più vicino alla condizione umana come i ratti non sono tenuti a passare attraverso una fase di estinzione, la formazione prima della prova di ricerca della droga, che è una componente integrante della procedura di reintegrazione popolare.

Introduction

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Una delle maggiori difficoltà nel trattamento della tossicodipendenza è l'alto tasso di recidiva, anche dopo lunghi periodi di astinenza 1,2. Studi in tossicodipendenti umani hanno identificato un contributo critico di sfide ambientali, come l'esposizione a stimoli o ambienti 3 e eventi di vita stressanti 4 discrete-droga associata, per la ricaduta. Una sfida ambientale comune che è stato trovato per avere un effetto sul consumo di droghe e desiderio è la restrizione alimentare cronica. Ad esempio, è stato riportato che la restrizione calorica cronica è associata all'aumento fumo di sigaretta 5.   Inoltre, la gravità dieta (restrizione calorica) è positivamente correlata con un aumento della prevalenza del consumo di stupefacenti nelle giovani donne 6. Tuttavia, i meccanismi cerebrali sottostanti non sono pienamente compresi.

A causa di considerazioni pratiche ed etiche legate alla ricerca umana, modelli animali have stato sviluppato per identificare i relativi meccanismi neurali. Abbiamo già utilizzato la procedura 7,8 reintegrazione per dimostrare ripresa del farmaco estinto cerca in ratti esposti a acuto (24-48 ore) cibo privazione 9,10. Tuttavia, una parte integrante della procedura di reintegrazione è un periodo di estinzione che non è una caratteristica comune di trattamenti tossicodipendenza 11 (ma vedi Epstein et al. 12 per una discussione completa sulla validità della procedura di reintegrazione). Inoltre, nel caso particolare di manipolazioni dietetiche nell'uomo, unica restrizione alimentare cronica, ma non acuta privazione alimentare, ha mostrato di aumentare efficacemente 5,13 doping.

Di conseguenza, abbiamo suggerito una "procedura di astinenza" 14 che permette lo studio degli effetti della restrizione alimentare cronica sulla ricerca di droga. Utilizzando questa procedura abbiamo recentemente dimostrato un robusto aumento di hEroin cerca nei ratti astinenti a seguito di esposizione a 14 giorni di restrizione alimentare lieve 15.

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Protocol

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1. Animali

Tutti i ratti sono trattati in conformità con le linee guida del Consiglio canadese cura degli animali e l'approvazione di tutte le procedure sperimentali è stato concesso dalla ricerca Comitato Etico animale Concordia University.

  1. Ottenere ratti a 275-300 g (i maschi) o 225-250 g (femmine). Ratti Casa a coppie fino a chirurgia in gabbie standard in plastica contenenti biancheria da letto pannocchia e brandelli di carta.
  2. Mantenere ratti su un ciclo luce-buio invertiti (luce spenta alle 09:30).
  3. Assicurarsi che il cibo e l'acqua sono disponibili ad libitum, tranne durante il periodo di astinenza. Usiamo un regolare chow ratto (20,9% di proteine, 67,2% di carboidrati e il 11,8% di grassi).

2. Cateteri e connettori

  1. Rendere cateteri in massa e utilizzare come necessario per un lungo periodo di tempo dopo la sua sterilizzazione in autoclave.
  2. Tagliare il tubo Silastic a 12 cm di lunghezza parti.
    1. Usare uno stuzzicadenti, per posizionare un piccologoccia di silicone attorno al catetere, 3 cm dalla punta.
    2. Lasciate asciugare il silicone per 24 ore e poi in autoclave e conservare i cateteri.
  3. Piegare il tubo lungo della "5-up" cannula, che servirà come un connettore, in un angolo retto con il piedistallo plastica, poi autoclave e deposito.
  4. Assemblare, asettico, i cateteri sul giorno dell'intervento, spingendo il lato "lungo" del tubo Silastic sul tubo metallico curvato del "5-up" cannula, a circa metà strada al piedistallo plastica.
    1. Collegare il tubo "5-up" via tubo Tygon e smussato 22 ago G ad una siringa da 1 ml riempito con soluzione fisiologica sterile.
    2. Lavare salina attraverso il catetere per assicurare un flusso senza ostacoli.

3. Cateterizzazione endovenosa Chirurgia

  1. Lasciare i ratti uno settimane di acclimatazione nella struttura di cura degli animali (ACF) prima dell'intervento chirurgico. Non eseguire l'intervento chirurgico su ratti con peso corporeo inferioredi 300-325 g (maschi) o 250-275 g (femmine).
  2. Prima dell'intervento pesare e anestetizzare i ratti con una miscela di ketamina / xilazina (90/13 mg / kg, ip).
    1. Shave, e poi pulire la testina e l'area sulla spalla destra (vicino alla base del collo) con alcool e scrub chirurgico.
    2. Iniettare penicillina (450.000 UI / ratto, sc) per proteggere contro l'infezione, e 2 ml di soluzione fisiologica (sc) per l'idratazione. Applicare il gel lacrima agli occhi del ratto per prevenire la secchezza indotta da anestesia.
  3. Posizionare il ratto sul suo addome e fare un'incisione, utilizzando un bisturi, nella parte superiore della testa, tra gli occhi, e caudalmente verso le orecchie del ratto.
  4. Posizionare il topo sul dorso con gli avambracci nastrate alla superficie. Sollevare la pelle nella zona di incisione, proprio rostrale alla clavicola, con una pinza e fare un 1 centimetro longitudinale tagliato con piccole forbici.
  5. Utilizzando due pinze diritte, separare il grasso e altri tessuti fino a quando il vei giugulare esternan è esposto.
  6. Spingere le punte delle pinze diritte sotto la vena di sollevare e separare la vena dal tessuto circostante. Pulire accuratamente la vena da qualsiasi tessuto aderente e quindi inserire pinze curve sotto la vena per tenerlo sollevato e leggermente allungato.
  7. Fai una piccola, a forma di V, tagliare sulla superficie superiore della vena utilizzando piccole forbici a molla.
    1. Tenere il taglio aperto utilizzando un dilatatore vaso, e avanzare il "corto", 3 centimetri punta del catetere nella vena verso il cuore fino a quando la goccia di silicone è al punto di incisione.
    2. Legare il catetere alla vena con 3 suture: uno per quanto caudale possibile, uno solo rostrale alla goccia di silicone e il terzo per quanto rostrale possibile.
    3. Passare salina attraverso il catetere dopo ciascuna sutura per assicurare che rimanga ostruita e che le suture non siano troppo strette.
  8. Rimuovere il nastro intorno alle braccia e posizionare il lato ventrale di ratto verso il basso.
    1. Inserire una pinza emostatica tttraverso lato caudale dell'incisione testa e spingere per separare la pelle dal tessuto sottostante per creare una "tasca" sottocutanea.
    2. Guida all'emostato sotto la pelle verso l'apertura sulle spalle in cui è stato inserito il catetere.
    3. Rompere il tessuto connettivo usando l'emostatico, e serrare saldamente il catetere nel punto più rostrale, sotto la base del "5-up".
  9. Staccare il "5-up" e infilare l'estremità lunga del catetere sotto la pelle e l'incisione nella parte superiore della testa del ratto.
    1. Usare le forbici per tagliare il catetere sotto dove è stata fissata la pinza emostatica e riattaccare il lungo fine del "5-up."
    2. Estrarre il catetere lungo l'asta metallica del "5-up" fino al piedistallo plastica. Passare salina attraverso per garantire un flusso libero.
  10. Posizionare il ratto sulla sua schiena, e suturare solo l'incisione nei pressi della clavicola. L'incisione testa dovrebbe remain aperto.
  11. Posizionare il topo in un apparato stereotassico. Tirare la pelle via alla incisione nella parte superiore della testa con fascette bulldog e pulire ed asciugare la superficie del cranio.
  12. Utilizzare una punta da trapano manuale, per forare 4-5 fori nel cranio e inserire le viti di macchina nei fori di agire come impalcature per la testa-cap.
    1. Posizionare il connettore "5-up" tra le viti e infilare la lunghezza in eccesso del catetere nella "tasca" sottocutanea precedentemente effettuate utilizzando la pinza emostatica.
  13. Utilizzare cemento dentale di apporre il "5-up" per la parte superiore del cranio. Rimuovere il ratto dall'apparecchio stereotassico dopo il cemento è completamente essiccato.
  14. Dare la cura postoperatoria ratto, che consiste di ketoprofene (analgesico; 5 mg / kg, sc) e 2 ml di soluzione fisiologica (sc). Somministrare ketoprofene per altri 2 giorni dopo l'intervento per aiutare con la gestione del dolore.
  15. Cominciando a seguito di chirurgia 48 ore, ratti filo giornalieri won una miscela di eparina e gentamicina in soluzione fisiologica sterile (7.5 UI + 12 mg; 0,2-0,3 ml) durante il periodo di recupero di ~ 2 giorni e attraverso la fase di auto-somministrazione di eroina.

4. Procedura Behavioral

Il calendario per la procedura di alimenti di restrizione indotta aumento di eroina ricerca è presentata nella Figura 1.

  1. Operanti camere di condizionamento.
    1. Ratti Casa singolarmente operante condizionata camere racchiuse nel suono attenuazione scomparti di legno dotate di un ventilatore.
    2. Ogni camera costituita da un piano in acciaio inox griglia metallica, una anteriore e posteriore plexiglas parete e due fianchi pannelli metallici. Mount due leve retrattili 9 centimetri sopra il pavimento della parete laterale destra, e individuare un cue-luce sopra di ogni leva. Rispondendo sulla leva droga accoppiato (attivo) attiva una pompa per infusione pur rispondendo sulla leva nondrug-accoppiato (inactive) non ha conseguenze programmabili. </ Li>
    3. Individuare modulo sonoro (2,9 kHz) sopra la leva attiva, e posizionare una casa-luce rossa in alto al centro della parete laterale sinistra.
    4. Collegare la pompa farmaco al catetere attraverso una girevole liquido e il tubo Tygon protetta con una molla metallica. Inoltre, dotare ogni camera con una tramoggia cibo e una bottiglia d'acqua che permette l'accesso illimitato al cibo e all'acqua.
  2. Giorno assuefazione:
    1. Dopo il recupero da un intervento chirurgico spostare i ratti alle camere di formazione operante e consentire per un periodo di assuefazione 24 ore.
    2. Non collegare i ratti a molla in metallo e non attivare il complesso cue-light/tone.
    3. Assicurarsi che la leva attiva rimane retratto, ma garantire la leva inattiva è estesa per aiutare con la discriminazione tra le due leve durante l'allenamento.
  3. L'eroina di auto-amministrazione:
    1. Collegare il connettore a 5 fino al tubo Tygon e fissare la molla metallica.
    2. Lasciare i ratti di auto-administer eroina (0,1 mg / kg / infusione) per 10 giorni durante tre 3 sedute hr separati da intervalli di 3 hr.
    3. Iniziare ogni sessione dopo l'inizio della fase di buio (circa 9:30 nostro laboratorio) con l'estensione delle leve attive ed inattive, nonché illuminazione della casa-luce e l'attivazione del complesso cue-light/tone per 30 sec.
    4. Risposte sul risultato leva attiva nella attivazione della pompa farmaco (5 sec, 0,13 ml / infusione) e l'avvio di un periodo di 20 sec timeout durante il quale la casa-spia si spegne e il complesso luce cue / tono sopra la leva attivo è attivato (FR-1, 20 sec timeout). Durante il periodo di timeout, le risposte leva attivi sono registrati, ma non rinforzate. Risposte leva inattivi vengono registrati ma non hanno conseguenze programmabili.
    5. Dopo ogni sessione di 3 ore, la leva attiva è ritratto mentre la leva inattiva rimane esteso fino a 1 ora prima della prima sessione del giorno successivo.
  4. L'astinenza e la restrizione alimentare:
    1. Dopo la formazione di auto-somministrazione, rimuovere i ratti dalle camere di condizionamento operante e individualmente li ospiterà nella ACF, e dare libero accesso a cibo e acqua per un giorno droga washout.
    2. Dividere i ratti in due gruppi: alimentari ristretta (FDR) o sazio, abbinato in base al peso corporeo, il numero di infusi e risposte leva attivi in ​​tutto gli ultimi 5 giorni di formazione.
    3. Dopo la giornata droga washout, togliere il cibo dei ratti FDR ', e dar loro da mangiare a circa 15 g di ratto chow alle 01:30. Regolare la quantità di cibo in 14 giorni di astinenza per mantenere il peso corporeo dei ratti FDR "(BW) per circa il 90% del proprio BW basale.
  5. Test-ricerca di droga: La mattina di astinenza giorno 14, di ritorno i ratti alle camere di condizionamento operante e di collegarli a molla metallica. Utilizzare un 1 ora o 3 ore di sessione durante la quale le risposte leva attivi e inattivi hanno le stesse conseguenze di uns in formazione autosomministrazione, escludendo la disponibilità del farmaco (cioè in condizioni di estinzione).

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Representative Results

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Peso corporeo nel tempo: risultati tipici dimostrano che pesi corporei rimangano stabili durante la formazione di auto-somministrazione di eroina. Durante l'astinenza, ratti con accesso illimitato a chow aumentare il loro peso corporeo, mentre quelli che sono cibo limitato diminuire il loro peso corporeo di circa il 90% del proprio peso corporeo originale o il 75-80% del peso corporeo dei ratti sazi "(Figura 2) .

Infusi, risposte leva attive e inattive oltre la formazione: Infusi e leva attiva rispondendo aumento rispetto giornate di formazione, che leva inattiva rispondere non (Figura 3). In genere, la leva attivo rispondendo aumenti per tutta la formazione e si stabilizza ad un più alto tasso di risposta. Leva Inattivo rispondendo rimane minimo per tutta la formazione, a significare che i ratti hanno correttamente discriminazione tra le due leve. Infine, le infusioni numero di prese aumenteranno per tutta la formazione erimanere stabile con un tasso inferiore a quelle delle risposte leva attivi. Questa dissociazione è possibile a causa del timeout di 20 sec seguente infusioni di farmaci.

Risposte leva attive e inattivi in giornata di test: leva Attivo rispondono per i ratti di cibo limitato aumenta significativamente rispetto ai ratti sazi (spesso abbiamo osservato una differenza del 250% tra i gruppi di trattamento, vedi 15). Leva inattiva risposta è minima e comparabile tra il cibo limitato e ratti, lampadario (Figura 4).

Figura 1
Figura 1. Una cronologia della procedura sperimentale. La procedura si compone di tre fasi. Gli animali vengono prima addestrati per auto-somministrare un farmaco in presenza di un complesso cue / tono (eroina fase di auto-somministrazione), poi spostati in un contesto diverso esottoposti ad un periodo di washout farmaco di un giorno. Giorno di washout è seguito da un prolungato periodo di astinenza, in cui i ratti sono dati un regime di restrizione alimentare o l'accesso illimitato al cibo. Il 14 ° giorno di astinenza, i ratti vengono restituiti all'ambiente di auto-somministrazione di un test di ricerca della droga in presenza di spunti alla droga accoppiato in condizioni di estinzione (fase test di droga-seeking). Clicca qui per vedere l'immagine ingrandita .

Figura 2
Figura 2. Peso corporeo nel cibo ristretto (FDR) e gruppi sazio, tutti giorni sperimentali. Tutti i ratti sottoposti a 10 giorni di eroina formazione di auto-somministrazione nelle camere di formazione operante e un washout farmaco 1 giorno nello stabilimento di cura degli animali. I ratti sono abbinati secondo corpo cheight, leva attiva di rispondere e infusioni di farmaci prima della separazione nella FDR o il gruppo Sazio. Clicca qui per vedere l'immagine ingrandita .

Figura 3
Figura 3. Il numero di infusioni, attivo, e le risposte leva inattive realizzati durante la formazione di auto-somministrazione di eroina. Eroina (0,13 mg / kg / di infusione) è auto-somministrato in tre sessioni di 3 ore, per 10 giorni, sotto un FR-1, 20 sec timeout programma di rinforzo. Clicca qui per vedere l'immagine ingrandita .

Figura 4
Figura 4. L'effetto dell'esposizione a restrizione alimentare prolungata (FDR) per l'eroina in cerca di ratti astinenti. I dati rappresentano tipica leva attiva e inattiva di rispondere il giorno di test. Giornata di test si compone di un 1 ora (o 3 ore) sessione di test in condizioni di estinzione, a seguito di eroina formazione di auto-somministrazione e 14 giorni di astinenza in FDR o condizioni sazi. Clicca qui per vedere l'immagine ingrandita .

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Discussion

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La procedura qui descritta ha una forte validità di facciata perché 1) permette di assunzione del farmaco volontario e il controllo somministrazione del farmaco, 2) utilizza una via di somministrazione che è comune nei tossicodipendenti umane, 3) riflette (periodi relativamente) prolungati di esposizione al farmaco e l'astinenza, e 4) evita la formazione di estinzione prima della prova di ricerca della droga, che è parte integrante della procedura di reintegrazione, ma si osserva raramente nei tossicodipendenti umani 14. Inoltre, i modelli procedura un alimento condizione di restrizione prolungata che è pensato per essere critici quando si considerano gli effetti della restrizione calorica sulla ricerca di droga 5.

Nel protocollo che descriviamo qui, i ratti sono alloggiati nelle camere di condizionamento operante attraverso il periodo di auto-somministrazione di farmaci (24 ore / giorno). Potrebbe essere possibile aumentare l'efficienza della raccolta dati utilizzando un protocollo "squadre", in cui i ratti vengono trasferiti nuovamente l'ACF unopo una singola sessione di allenamento quotidiano, consentendo di più gruppi da formare ogni giorno. Tuttavia, questo approccio può essere più adatto per la formazione cocaina, eroina poiché viene preferibilmente somministrata in ambiente "domestico" 16. Non abbiamo valutato l'efficacia della procedura utilizzando l'opzione squadre. Un altro modo per aumentare la velocità della procedura è sfalsando la formazione farmaco autosomministrazione per due gruppi di ratti da 10-12 giorni. Utilizzando questo motivo, i ratti del secondo gruppo sono addestrati per autosomministrazione mentre il primo gruppo passa attraverso il periodo di astinenza nel ACF. Droga formazione di auto-somministrazione per il secondo gruppo deve essere concluso almeno un giorno prima della prova prevista per il primo gruppo per consentire un'accurata pulizia delle camere.

Abbiamo riportato prima 15 che la lunghezza del periodo di vincolo è critica, con 3-5 giorni di restrizione alimentare in mancanza di aumentare eroina cerca all'indirizzo end del periodo di astinenza. Non abbiamo osservato un aumento nell'efficacia della manipolazione restrizione alimentare con maggiori periodi di esposizione (~ 28 giorni dati non pubblicati).

È anche interessante notare che la variazione contesto tra la fase di auto-somministrazione e il periodo di astinenza sembra essere importante per l'aumento della ricerca di droga. Abbiamo raccolto dati che suggeriscono un effetto molto ridotto per la restrizione alimentare quando i topi sono mantenuti nell'ambiente della droga-formazione durante il periodo di astinenza (osservazione inedito).

In conclusione, il cibo restrizione indotta aumento di eroina ricerca è un robusto effetto, facilmente replicabile. Esso consente quindi per i disegni efficienti di studi sui meccanismi neurali che sono alla base ricaduta dopo l'astinenza, con pretrattamenti farmacologici, monitoraggio on-line delle attività neurochimico o neuronale mediante microdialisi o tecniche elettrofisiologiche e post-tanalisi istologica est.

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Disclosures

Approvazione per tutte le procedure sperimentali è stato concesso dalla ricerca Comitato Etico animale Concordia University, in conformità con le linee guida del Canadian Council on Animal Care. Gli autori dichiarano di non avere interessi finanziari in competizione. FS e TD ugualmente contribuito allo sviluppo della procedura qui presentata e alla stesura del manoscritto.

Acknowledgments

Questo lavoro è stato supportato dalle scienze naturali e ingegneria Programma Consiglio Discovery (US: 298.915), il Fonds de Recherche du Quebec - Santé (CSBN), e il Canada Research Chairs Program '(US).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Name Company Catalogue Number
Ketamine (Vetalar, 100 mg/ml) Bioniche Animal Health Obtained through local distributer
Xylazine (Rompun, 100 mg/ml) Bayer Obtained through local distributer
Heroin HCl National Institute for Drug Abuse, Research Triangle Park, NC, USA
Anafen injection 1 mg/ml Vial/20 ml CDMV, Canada 12868
Equipment
Name Company Catalogue Number
Silastic tubing (ID 0.02, OD 0.037) Fisher Scientific 1118915A
GE marine silicon GE SE-1134
Tygon tubing (ID 0.02, OD 0.060) VWR 63018-044
Cannulae (22 G, 5-up) Plastics One C313G-5up
Liquid swivels, plastic, 22 G Lomir Biomedical, Inc. RSP1
Fixed speed infusion pump (3.3 rpm) Coulbourn Instruments A73-01-3.3
Rat test cage Coulbourn Instruments H10-11R-TC
Stainless steal grid floor Coulbourn Instruments H10-11R-TC-SF
House light-rat Coulbourn Instruments H11-01R
Single high-bright cue-rat Coulbourn Instruments H11-03R
Tone module 2.9 kHz Coulbourn Instruments H12-02R-2.9
Retractable lever-rat Coulbourn Instruments H23-17RA
Balance arm Coulbourn Instruments H29-01
Sound attenuation boxes Concordia University Home made
System controller 2 Coulbourn Instruments SYS CTRL 2
System power base Coulbourn Instruments H01-01
Habitest Universal Linc Coulbourn Instruments H02-08
Environment connection board & Linc cable Coulbourn Instruments H03-04
Graphic State Notation 3 Coulbourn Instruments GS3

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References

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Sedki, F., D'Cunha, T., Shalev, U. A Procedure to Study the Effect of Prolonged Food Restriction on Heroin Seeking in Abstinent Rats. J. Vis. Exp. (81), e50751, doi:10.3791/50751 (2013).More

Sedki, F., D'Cunha, T., Shalev, U. A Procedure to Study the Effect of Prolonged Food Restriction on Heroin Seeking in Abstinent Rats. J. Vis. Exp. (81), e50751, doi:10.3791/50751 (2013).

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