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Behavior

Um procedimento para estudar o efeito da restrição alimentar prolongada em heroína Buscando em ratos abstinentes

doi: 10.3791/50751 Published: November 11, 2013

Summary

Um procedimento que permite uma demonstração de aumento robusto de droga que procura, em ratos com restrição de alimentos é descrito. Após o treinamento de auto-administração de heroína, os ratos passam por um período de abstinência, em um ambiente livre de drogas, durante a qual eles são levemente restrição alimentar. Procura de droga é então testada no ambiente associadas à droga.

Abstract

Em humanos viciados em drogas, a exposição a estímulos ou ambientes que foram previamente associados com o consumo de drogas associada à droga pode desencadear uma recaída durante a abstinência. Além disso, vários desafios ambientais pode exacerbar este efeito, bem como aumentar a ingestão do medicamento em curso.

O procedimento que descrevemos aqui destaca o impacto de um desafio comum ambiental, restrição alimentar, na ânsia de drogas que se expressa como um aumento da procura de droga em ratos abstinentes.

Os ratos são implantados com cateteres intravenosos iv crônicas e treinados para pressionar uma alavanca para iv heroína ao longo de um período de 10-12 dias. Após a fase de auto-administração de heroína os ratos são retirados das câmaras de condicionamento operante e alojados nas instalações de cuidados com os animais por um período de pelo menos 14 dias. Enquanto um grupo é mantido sob acesso irrestrito a alimentos (grupo saciado), um segundo grupo (grupo FDR) é exposto a um mild regime de restrição alimentar que resulta em seus pesos corporais mantida a 90% do seu peso corporal não restrita. No dia 14 de restrição alimentar os ratos são transferidos de volta para o ambiente de formação de drogas, e um teste de procura de droga é executado em condições de extinção (ou seja. Prensas de alavanca não resultam na entrega de heroína).

O procedimento aqui apresentado resulta em um aumento muito forte de busca de heroína no dia do teste nos ratos alimentos restrito. Além disso, em comparação com os agudos manipulações de privação alimentar que usamos antes, o procedimento atual é um modelo mais clinicamente relevante para o impacto da restrição calórica em busca de drogas. Além disso, pode ser mais estreita para a condição humana como os ratos não são obrigados a passar por uma fase de formação de extinção antes do teste de procura de droga, que é um componente integrante do processo de restabelecimento popular.

Introduction

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Uma das principais dificuldades no tratamento da dependência de drogas é a alta taxa de recidiva, mesmo após longos períodos de abstinência 1,2. Estudos em humanos viciados identificaram uma contribuição crítica dos desafios ambientais, como a exposição a estímulos discretos associada à droga ou ambientes 3 ​​e eventos estressantes da vida 4, para a recaída. Um desafio ambiental comum, que foi encontrado para ter um efeito sobre o consumo de drogas e desejo é restrição alimentar crônica. Por exemplo, foi relatado que a restrição calórica crônica está associada ao aumento do cigarro fumar 5.   Além disso, a gravidade da dieta (restrição calórica) é positivamente correlacionada com um aumento da prevalência do uso de drogas em mulheres jovens 6. No entanto, os mecanismos cerebrais subjacentes não são totalmente compreendidos.

Devido a considerações práticas e éticas relacionadas à pesquisa humana, os modelos animais hav sido desenvolvido para identificar os mecanismos neuronais relevantes. Nós já usou o procedimento 7,8 reintegração de demonstrar retomada da droga extinta buscando em ratos expostos a aguda (24-48 horas) privação de alimentos 9,10. No entanto, uma parte integrante do processo de reintegração é um período de extinção que não é uma característica comum de tratamentos de dependência de drogas 11 (mas veja 12 Epstein et al., Para uma discussão abrangente sobre a validade do processo de reintegração). Além disso, no caso particular de manipulações dietéticas em seres humanos, apenas restrição alimentar crônica, mas privação de alimento não aguda, foi mostrado para aumentar a eficácia 5,13 de tirar drogas.

Conseqüentemente, sugerimos um "procedimento de abstinência" 14, que permite o estudo dos efeitos da restrição alimentar crônica em busca de drogas. Usando este procedimento que recentemente demonstraram um aumento robusto de heroin buscando em ratos abstinentes após a exposição a 14 dias de restrição alimentar leve 15.

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Protocol

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1. Animais

Todos os ratos são tratados de acordo com as diretrizes do Canadian Council on Animal Care e aprovação de todos os procedimentos experimentais foi concedida pelo Comitê da Universidade Concordia Ética em Pesquisa Animal.

  1. Obter ratos com 275-300 g (homens) ou 225-250 g (mulheres). Ratos Casa em pares até a cirurgia em gaiolas plásticas padrão contendo cama sabugo de milho e papel picado.
  2. Manter os ratos em um ciclo claro-escuro invertido (luz desligada às 9:30 AM).
  3. Certifique-se de comida e água estão disponíveis ad libitum, excepto durante o período de abstinência. Nós usamos uma ração regular (20,9% de proteína, 67,2% de carboidratos e 11,8% de gordura).

2. Cateteres e Conectores

  1. Adicione cateteres em grandes quantidades e utilize conforme necessário ao longo de um longo período de tempo após a esterilização em autoclave.
  2. Corte o tubo de Silastic a 12 centímetros de comprimento.
    1. Usar um palito de dentes, para colocar um pequenogota de silicone em torno do cateter, a 3 cm da ponta.
    2. Deixe secar de silicone para 24 horas e, em seguida, autoclave e armazenar os cateteres.
  3. Dobre o tubo longo da cânula "5-up", que servirá como um conector, em um ângulo reto com o pedestal de plástico, em seguida, autoclave e armazenar.
  4. Montar, de forma asséptica, os cateteres no dia da cirurgia, empurrando o lado "longo" do tubo de Silastic sobre o tubo metálico dobrado da cânula "5-up", cerca de metade do caminho para o suporte de plástico.
    1. Ligue o "5-up" de tubo através de tubos Tygon e uma agulha embotada 22 L a uma seringa de 1 ml cheio com uma solução salina estéril.
    2. Solução salina através do cateter para garantir o fluxo desobstruída.

3. Cirurgia Cateterismo intravenosa

  1. Permitir que os ratos de uma semana de aclimatação na unidade de cuidados de animais (ACF) antes da cirurgia. Não realizar a cirurgia em ratos com peso corporal menorde 300-325 g (homens) ou 250-275 g (mulheres).
  2. Antes da cirurgia pesam e anestesiar os ratos com uma mistura de cetamina / xilazina (90/13 mg / kg; ip).
    1. Shave, e depois limpar a cabeça ea área no ombro direito (perto de base do pescoço) com álcool e paramentação.
    2. Injectar penicilina (450.000 Ul / rato, sc) para proteger contra a infecção e 2 ml de solução salina (SC) para a hidratação. Aplique gel lágrima nos olhos do rato para prevenir o ressecamento induzida por anestesia.
  3. Colocar o rato sobre o seu abdómen e fazer uma incisão, utilizando um bisturi, no topo da cabeça, entre os olhos, e caudalmente para as orelhas do rato.
  4. Colocar o rato na sua parte traseira com os antebraços coladas à superfície. Levantar a pele no local da incisão, apenas rostral da clavícula, com uma pinça e fazer de 1 cm de corte longitudinal com pequenas tesouras.
  5. Usando duas pinças retas, separe a gordura e outros tecidos até o vei jugular externan é exposta.
  6. Empurrar as pontas das pinças rectas sob a veia para levantar e separar a veia do tecido circundante. Limpe cuidadosamente a veia de qualquer tecido aderir e, em seguida, inserir uma pinça curva sob a veia para mantê-lo levantado e ligeiramente alongadas.
  7. Adicione uma pequena, em forma de v, cortado na superfície superior da veia utilizando uma tesoura pequena mola.
    1. Segurar o corte aberto usando um vaso dilatador, e avançar o "curto", 3 centímetros da ponta do cateter dentro da veia para o coração até a gota de silicone está no ponto de incisão.
    2. Amarrar o cateter na veia com 3 suturas: um caudal tão longe quanto possível, apenas uma rostral à gota de silicone e o terceiro uma tão longe quanto possível rostral.
    3. Passa salina através do cateter depois de cada sutura para assegurar que permanece livre e que as suturas não são muito apertadas.
  8. Retire a fita em torno dos braços e coloque rato lado ventral para baixo.
    1. Insira uma pinça hemostática ttravés do lado caudal da incisão cabeça e empurrar para separar a pele do tecido subjacente para criar uma "bolsa" subcutânea.
    2. Orientar a pinça hemostática sob a pele para a abertura nos ombros onde o cateter foi inserido.
    3. Romper o tecido conjuntivo usando a hemostática, e prender firmemente o cateter no ponto mais rostral, abaixo da base da "5--se."
  9. Retire a "5-up" e passe a ponta mais longa do cateter sob a pele e para fora da incisão localizada na parte superior da cabeça do rato.
    1. Use a tesoura para cortar o cateter abaixo de onde a pinça hemostática foi pinçada e recolocar a ponta mais longa da "5-up."
    2. Puxar o cateter ao longo do eixo de metal do "5" toda a maneira para o suporte de plástico. Passe salina através de garantir o livre fluxo.
  10. Coloque o rato em suas costas, e suturar a incisão apenas perto da clavícula. A incisão cabeça deve remaem aberto.
  11. Colocar o rato num aparelho estereotáxico. Puxe a pele longe na incisão no topo da cabeça com grampos de bulldog e limpar e secar a superfície do crânio.
  12. Use uma broca manual, para perfurar 04:56 buracos no crânio e insira parafusos nos furos para atuar como andaimes para a cabeça-cap.
    1. Coloque o conector "5-up" entre os parafusos e guarde o excesso de comprimento do cateter para o "bolso" subcutâneo feito anteriormente usando a pinça hemostática.
  13. Use cimento dental para fixar a "5-up" para o topo do crânio. Remover o rato a partir do aparelho estereotáxico após o cimento está completamente seco.
  14. Submeter o rato pós-operatório cuidados, que consiste de cetoprofeno (analgésico, 5 mg / kg, sc) e 2 ml de solução salina (sc). Administrar cetoprofeno por mais 2 dias após a cirurgia para ajudar com a gestão da dor.
  15. Começando após a cirurgia de 48 horas, lave ratos diárias wom uma mistura de heparina e gentamicina em solução salina estéril (7,5 UI + 12 ug; 0,2-0,3 ml) ao longo do período de recuperação de aproximadamente 2 dias e, durante a fase de auto-administração de heroína.

4. Procedimento Behavioral

A linha de tempo para o procedimento de comida induzida por restrição de aumento de procura de heroína é apresentado na Figura 1.

  1. Câmaras de condicionamento operante.
    1. Casa ratos individualmente em câmaras de condicionamento operante fechado em som atenuando compartimentos de madeira, equipados com um ventilador.
    2. Cada câmara é composta por um piso de aço inoxidável grade de metal, uma frente e de trás da parede de acrílico e duas paredes laterais do painel de metal. Monte duas alavancas retráteis nove centímetros acima do chão da parede lateral direita, e localizar um cue-luz acima de cada alavanca. Respondendo sobre a alavanca (ativo) emparelhado de drogas ativa uma bomba de infusão, respondendo sobre a alavanca (inativo) pareado nondrug não tem consequências programáveis. </ Li>
    3. Localize um módulo de som (2,9 kHz) acima da alavanca ativa, e posicionar uma casa de luz vermelha na parte superior central da parede lateral esquerda.
    4. Ligar a bomba de drogas para o cateter através de um suporte giratório de líquido e tubagem Tygon protegido com uma mola de metal. Além disso, equipar cada uma das câmaras com um funil de comida e uma garrafa de água que permite o acesso irrestrito a água e comida.
  2. Dia habituação:
    1. Após a recuperação da cirurgia, os ratos mover para as câmaras operantes de formação e permitir, por um período de habituação de 24 horas.
    2. Não conecte os ratos para a mola de metal e não ativar o complexo cue-light/tone.
    3. Certifique-se de que a alavanca ativa permanece retraída, mas garantir a alavanca inativo é estendido para ajudar com a discriminação entre as duas alavancas durante o treinamento.
  3. A heroína auto-administração:
    1. Conecte o conector de 5 até o tubo Tygon e anexar a mola de metal.
    2. Permitir que os ratos se auto-administer heroína (0,1 mg / kg / infusão) durante 10 dias, durante três sessões de 3 hr, separadas por intervalos de 3 h.
    3. Comece cada sessão após o início da fase escura (cerca de 9h30 em nosso laboratório) com a extensão das alavancas ativos e inativos, bem como a iluminação da casa de luz e ativação do complexo cue-light/tone para 30 seg.
    4. Respostas sobre o resultado alavanca ativa na ativação da bomba de drogas (5 seg, 0,13 ml / infusão) e início de um período de tempo limite de 20 segundos durante o qual a casa de luz é desligada eo complexo luz cue / tom acima da alavanca ativa é ativado (FR-1, 20 seg timeout). Durante o período de tempo limite, as respostas alavanca ativos são registrados, mas não reforçados. Respostas alavanca inativos são registrados, mas não têm consequências programáveis.
    5. Após cada sessão de 3 horas, a alavanca ativa é recolhido enquanto a alavanca inativo permanece estendido até 1 hora antes da primeira sessão do dia seguinte.
  4. Abstinência e da restrição alimentar:
    1. Após o treinamento de auto-administração, remover os ratos das câmaras de condicionamento operante e individualmente abrigá-los na ACF, e dar acesso irrestrito a água e comida para um dia de drogas washout.
    2. Divida os ratos em dois grupos: alimentação restrita (FDR) ou saciada, combinados de acordo com o peso corporal, número de infusões e respostas alavanca ativos através dos últimos 5 dias de treinamento.
    3. Após o dia de drogas lavagem, remover o alimento que os ratos FDR ', e alimentá-los cerca de 15 g de ração às 1:30 AM. Ajuste a quantidade de comida por 14 dias de abstinência para manter o peso corporal dos ratos FDR '(BW) para cerca de 90% do seu próprio BW linha de base.
  5. Teste procurando por drogas: Na manhã do dia 14 de abstinência, o retorno dos ratos para as câmaras de condicionamento operante e anexá-los à mola de metal. Use uma 1 hora ou 3 horas da sessão durante a qual as respostas alavanca ativos e inativos tem as mesmas conseqüências de ums na formação de auto-administração, excluindo a disponibilidade do fármaco (isto é, sob condições de extinção).

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Representative Results

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O peso corporal ao longo do tempo: Os resultados típicos demonstram que o peso corporal permanecer estável ao longo de heroína treinamento de auto-administração. Durante a abstinência, ratos com acesso irrestrito à comida para aumentar seu peso corporal, enquanto que aqueles que são alimento restrito diminuir seu peso corporal para cerca de 90% do seu próprio peso corporal original ou 75-80% do peso corporal dos ratos saciados (Figura 2) .

Infusões respostas alavanca ativos e inativos sobre a formação: Infusões e alavanca ativa responder aumento em relação a dias de treinamento, enquanto alavanca inativo responder não (Figura 3). Normalmente, alavanca ativa responder aumenta em todo o treinamento e se estabiliza em uma maior taxa de responder. Alavanca Inativo responder continua a ser mínima durante todo o treinamento, o que significa que os ratos foram devidamente discriminados entre as duas alavancas. Finalmente, as infusões número tomadas vão aumentar em todo o treinamento epermanecem estáveis ​​a uma taxa inferior do que as das respostas alavanca activos. Esta dissociação é possível devido ao tempo de espera de 20 segundos seguindo as infusões de drogas.

Respostas alavanca ativos e inativos no dia do teste: alavanca atividade respondendo para os ratos de alimentos restrito aumenta significativamente em comparação com os ratos saciados (que muitas vezes observada uma diferença de 250% entre os grupos de tratamento, ver 15). Alavanca inactiva responder é mínima e comparáveis ​​entre os ratos com restrição alimentar e saciados (Figura 4).

Figura 1
Figura 1. Uma linha do tempo do procedimento experimental. O procedimento consiste em três fases. Os animais são primeiro treinados para auto-administrar uma droga na presença de um complexo de sinalização / tom (heroína fase de auto-administração), em seguida, transferida para um contexto diferente epassam por um período de washout de drogas de um dia. Dia washout é seguido por um período prolongado de abstinência, onde os ratos recebem um regime de restrição alimentar ou acesso ilimitado a comida. No 14 º dia de abstinência, os ratos são devolvidos ao ambiente de auto-administração para um teste de procura de droga na presença de sinais emparelhado-droga em condições de extinção (fase de teste de drogas-seeking). Clique aqui para ver a imagem ampliada .

Figura 2
Figura 2. O peso corporal na restrição alimentar (FDR) e grupos saciada, através de dias experimentais. Todos os ratos submetidos a 10 dias de treinamento heroína auto-administração em câmaras de treinamento operantes e uma lavagem de drogas um dia na unidade de cuidados com os animais. Os ratos são combinados de acordo com que o corpoight, alavanca ativa responder e infusões de drogas antes da separação para o FDR ou grupo satisfeito. Clique aqui para ver a imagem ampliada .

Figura 3
Figura 3. O número de infusões, ativo, e as respostas alavanca inactiva durante heroína treinamento de auto-administração. Heroína (0,13 mg / kg / infusão) é auto-administrado em três sessões de 3 horas, ao longo de 10 dias, sob a FR-1, 20 seg expirar esquema de reforçamento. Clique aqui para ver a imagem ampliada .

Figura 4
Figura 4. O efeito da exposição à restrição alimentar prolongada (FDR) de heroína em busca de ratos abstinentes. Os dados representam alavanca típico ativos e inativos de responder no dia do teste. Dia do teste consiste em uma 1 hora (ou 3 hr) sessão de testes em condições de extinção, após o treinamento de auto-administração de heroína e 14 dias de abstinência sob FDR ou condições saciados. Clique aqui para ver a imagem ampliada .

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Discussion

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O procedimento aqui descrito tem forte validade de face, porque 1) que permite a ingestão de drogas voluntária e controle sobre a administração da droga, 2) ele usa uma via de administração que é comum em viciados em humanos, 3) reflete (períodos) prolongados de exposição à droga e abstinência, e 4) que evita a formação de extinção antes do teste de procura de droga que é parte integrante do processo de reintegração, mas é raramente observada em viciados em humanos 14. Além disso, os modelos de procedimento a condição de restrição alimentar prolongada que é pensado para ser crítico quando se considera os efeitos da restrição calórica sobre drogas buscando 5.

No protocolo aqui descrito, os ratos são alojados nas câmaras de condicionamento operante ao longo do período de auto-administração de droga (24 h / dia). Pode ser possível aumentar a eficiência de coleta de dados por meio de um protocolo de "esquadrões", em que os ratos são transferidos de volta para a ACF umaepois de uma única sessão diária de treinamento, permitindo a vários grupos a serem treinados a cada dia. No entanto, esta abordagem pode ser mais apropriado para o treinamento de cocaína, uma vez que a heroína é administrado de preferência no ambiente "casa" 16. Nós não avaliamos a eficiência do procedimento utilizando a opção esquadrões. Outra maneira de aumentar o rendimento do processo é de escalonamento a formação de auto-administração de drogas para dois grupos de ratos por 10-12 dias. Usando este projeto, os ratos do segundo grupo são treinados para auto-administração, enquanto o primeiro grupo passa pelo período de abstinência na ACF. Drogas treinamento de auto-administração para o segundo grupo deve concluir-se, pelo menos, um dia antes do teste previsto para o primeiro grupo para permitir a limpeza completa das câmaras.

Temos relatado antes de 15 que a duração do período de restrição é crítica, com 3-5 dias de restrição alimentar deixando de aumentar heroína busca no eª do período de abstinência. Não observamos um aumento na eficácia da manipulação de restrição alimentar com períodos de aumento da exposição (~ 28 dias; dados não publicados).

Também é interessante notar que a mudança no contexto entre a fase de auto-administração eo período de abstinência parece ser importante para o aumento da procura de droga. Reunimos dados que sugerem um efeito muito reduzido para a restrição alimentar quando os ratos são mantidos no ambiente de treinamento de drogas durante o período de abstinência (observação não publicada).

Em conclusão, o aumento induzido pela restrição alimentar de busca heroína é, um efeito facilmente replicável robusta. É, portanto, permite que projetos eficientes de estudos sobre os mecanismos neurais subjacentes a recidiva após a abstinência, o uso pré-tratamentos farmacológicos, monitoramento online da atividade neuronal ou neuroquímica utilizando microdiálise ou técnicas eletrofisiológicas, e pós-test análises histológicas.

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Disclosures

Aprovação para todos os procedimentos experimentais foi concedida pelo Comitê da Universidade Concordia Ética em Pesquisa Animal, de acordo com as diretrizes do Canadian Council on Animal Care. Os autores declaram que não têm interesses financeiros concorrentes. FS e TD igualmente contribuído para o desenvolvimento do processo de aqui e para a redação do manuscrito apresentado.

Acknowledgments

Este trabalho foi apoiado pelas Ciências Naturais e Engenharia Conselho Programa Discovery (EUA: 298915), o Fonds de Recherche du Quebec - Santé (CSBN), eo Canadá Research Chairs Programa (EUA).

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Name Company Catalogue Number
Ketamine (Vetalar, 100 mg/ml) Bioniche Animal Health Obtained through local distributer
Xylazine (Rompun, 100 mg/ml) Bayer Obtained through local distributer
Heroin HCl National Institute for Drug Abuse, Research Triangle Park, NC, USA
Anafen injection 1 mg/ml Vial/20 ml CDMV, Canada 12868
Equipment
Name Company Catalogue Number
Silastic tubing (ID 0.02, OD 0.037) Fisher Scientific 1118915A
GE marine silicon GE SE-1134
Tygon tubing (ID 0.02, OD 0.060) VWR 63018-044
Cannulae (22 G, 5-up) Plastics One C313G-5up
Liquid swivels, plastic, 22 G Lomir Biomedical, Inc. RSP1
Fixed speed infusion pump (3.3 rpm) Coulbourn Instruments A73-01-3.3
Rat test cage Coulbourn Instruments H10-11R-TC
Stainless steal grid floor Coulbourn Instruments H10-11R-TC-SF
House light-rat Coulbourn Instruments H11-01R
Single high-bright cue-rat Coulbourn Instruments H11-03R
Tone module 2.9 kHz Coulbourn Instruments H12-02R-2.9
Retractable lever-rat Coulbourn Instruments H23-17RA
Balance arm Coulbourn Instruments H29-01
Sound attenuation boxes Concordia University Home made
System controller 2 Coulbourn Instruments SYS CTRL 2
System power base Coulbourn Instruments H01-01
Habitest Universal Linc Coulbourn Instruments H02-08
Environment connection board & Linc cable Coulbourn Instruments H03-04
Graphic State Notation 3 Coulbourn Instruments GS3

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References

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Um procedimento para estudar o efeito da restrição alimentar prolongada em heroína Buscando em ratos abstinentes
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Sedki, F., D'Cunha, T., Shalev, U. A Procedure to Study the Effect of Prolonged Food Restriction on Heroin Seeking in Abstinent Rats. J. Vis. Exp. (81), e50751, doi:10.3791/50751 (2013).More

Sedki, F., D'Cunha, T., Shalev, U. A Procedure to Study the Effect of Prolonged Food Restriction on Heroin Seeking in Abstinent Rats. J. Vis. Exp. (81), e50751, doi:10.3791/50751 (2013).

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