Summary
Heri er beskrevet syntesen, isolasjon, og reaksjoner av hypervalent jod alkynylgrupper triflates (HIATs) med azider å generere cyanocarbenes. Fremgangsmåtene involverer luft-sensitive og cryogen teknikker, inkludert kald filtrering under en inert atmosfære. Håndtering og sikkerheten til de syntetiserte forbindelser vil også bli diskutert.
Abstract
Fremgangsmåtene som er beskrevet i denne artikkelen omfatter syntese og isolering av hypervalent jod alkynyl triflates (HIATs) og deres etterfølgende reaksjon med azider å danne cyanocarbene mellomprodukter. Syntesen av jod-tetrafluor hypervalent alkynyl triflates kan være lettvinte, men vanskeligheter stammer fra deres isolasjon og reaktivitet. Spesielt nødvendigheten av å bruke filtrering under inert atmosfære ved -45 ° C i noen HIATs krever spesiell omsorg og utstyr. Når de er isolert, kan forbindelsene lagres og anvendes i reaksjoner med azider å danne cyanocarbene mellomprodukter.
Beviset for cyanocarbene generering er vist ved synlig ekstrudering av dinitrogen samt karakterisering av produktene som oppstår fra OH innsetting, sulfoksyd kompleksdannelse, og cyclopropanation. En sidereaksjon av cyanocarbene formasjonen er genereringen av en vinyliden-carbene og forholdene for å styre denne prosess er diskutert. Det finnesogså potensiale til å danne en hypervalent jod-alkenyl-triflat, og midlene for isolasjon og kontroll av dens produksjon er gitt. Den OH innsetting reaksjonen involverer bruk av en HIAT, natriumazid eller tetrabutylammonium-azid, og metanol som løsningsmiddel / substrat. Den sulfoksyd kompleks reaksjonen bruker en HIAT, natriumazid eller tetrabutylammonium-azid, og dimetylsulfoksyd som oppløsningsmiddel. De cyclopropanations kan utføres med eller uten bruk av oppløsningsmiddel. Azidet kilden må være tetrabutylammonium-azid og substratet vist er styren.
Introduction
Den fortsatte utviklingen av organisk kjemi hengsler på design og utvikling av nye reaksjoner. Spesielt oppdagelsen av nye reaksjoner som gjør at tidligere utenkelige syntetiske ruter bære ultimate betydning. For dette formål, vår gruppe ønskelig å konvertere to karboner i en alkynet og et nitrogen i et azid i et cyanocarbene. Ett Dette tidligere ukjente transformasjonen ville tillate en betydelig økning i molekylær kompleksitet, siden det reaktive cyanocarbene raskt ville reagere videre. Det innledende arbeid var å bruke en nukleofil alkynet og elektrofil azid, men triazoles effektivt ble dannet i dette tilfelle i motsetning til cyanocarbenes. 2. Ved hjelp av en umpolung tilnærming, anvender den andre metoden en elektrofil og nukleofil alkynet azid, og produkter som er framstilt cyanocarbene reaksjoner er heldigvis dannet i dette tilfellet. tre Det er mange kilder for nukleofil azid imidlertid elektrofile alkyner finnesmye mindre vanlig. Gruppen av Klaus Banert tidligere rapportert proof-of-concept for denne reaksjonen ved hjelp av en alkynyl-klorid, 4 men vår gruppe og Banert gruppen selvstendig og møtereferat bestemt at hypervalent jod alkynylgruppe triflates (HIATs) er mye bedre elektrofiler for årsakene til stabilitet og reaktivitet. 3,6 Vi heri beskriver syntese, isolasjon, og omsetning av disse HIATs med azider til å danne og reagerer in situ som cyanocarbenes.
Forebyggende tiltak for flere bør vurderes før du fortsetter med disse eksperimentene. Noen hypervalent jod alkynyl triflates er ustabil og vil dekomponere, en gang voldsomt, når de utsettes for luft og lys. 7. For å danne cyanocarbene mellomliggende, krever fremgangsmåten bruk av azid-kilder. Azider er eksplosiv og svært giftig. 8 Riktig personlig verneutstyr bør brukes ved håndtering av disse materialene, spesielt tinnorganiske,og all manipulering av de anvendte reagenser bør skje i godt ventilerte hetter. Den cyanocarbene er en kraftig og ustabil reaktiv mellomfag. Vær nøye med å utføre eksperimenter i utgangspunktet på små skalaer, slik at nitrogengass evolusjon er kontrollerbar og aldri utføre disse reaksjonene i lukkede systemer. Ved oppskalering av en reaksjon er ønsket, vi at sterkt ved bruk av et sikkerhetsskjold.
Syntesen av mange HIATs har tidligere blitt publisert inkludert bruken av Zefirov reagens 9,10 og Koser 's reagens, 9,11 imidlertid videoen blir ved hjelp av cyanophenyliodonium triflat reagenset 9,12 (fig. 1). Cyanophenyliodonium triflat ble syntetisert basert på en tidligere rapporterte litteratur preparat vist. 13. Reagensen reagerer med trialkyl-tinn modifiserte alkyner 14 for å danne det ønskede produkt. Etter HIAT er syntetisert og isolert kan den bli reagert med azid for å danneen reaktiv cyanocarbene mellomprodukt (figur 2). Det finnes flere andre metoder som kan brukes for å syntetisere de jod-tetrafluor alkyner slik som ved hjelp av alkynyl silaner 15 og alkynyl boronic estere 16 men metoden i video ble valgt fordi, etter vår erfaring, hadde bedre effektivitet og utbytte.
Vår foreslåtte mekanismen 3,5 (fig. 3) for denne reaksjon omfatter tilsetning av en kilde for azid β-karbon av alkynet som derved danner en jod-ylid som brytes ned til iodbenzen og en vinyliden-carbene. Den vinyliden-carbene kan deretter gjennomgå en 1,2-omleiring via migrering av enten R-gruppen eller-azid, og ga en alkynyl-azid. Den alkynyl-azid deretter ekstruderer dinitrogen å danne en cyanocarbene som kan reagere med et substrat. Det bør bemerkes at det kan være dannelse av en hypervalent jod alkenyl triflat arter, avhengig av forholdene. Biproduktet erfavoriseres ved lavere temperaturer i protiske oppløsningsmidler, hvor den protonering av jod-ylid er raskere enn den omleiring til alkynyl-azid. En annen mulig produkt som forekommer i løpet av OH innføringsreaksjoner er en vinyl-eter, hvor den vinyliden-carbene er fanget før omleiring til alkynyl-azid kan forekomme. Tilbøyeligheten til å danne denne vinyleter er bestemt av R-gruppen.
En av de viktigste fordelene ved denne reaksjonen er at etter carbene reagerer, er det resulterende nitril-gruppen en praktisk håndtak for videre funksjonalisering. Mange synthons har en virkemåte med denne metoden, og forskjellige produkter kan bli dannet med de samme substrater. Styring av produktblandingen med temperatur, konsentrasjon, og R-gruppen av alkynet er nødvendig. Tre Med riktig innsikt av hvor cyanocarbenes oppfører seg, viser fremgangsmåten en levedyktig mulighet for raskt å legge til kjemisk kompleksitet for å danne en målrettet molekyl. Eksempler på hvordan cyanocarbene reagerer omfatter OH innsetting hvor den nukleofile oksygenatom av alkoholen angriper carbene og deretter protonoverføring inntreffer, dimetylsulfoksyd kompleksering, hvor carbene kombinerer med svovelatomet, og cyclopropanation hvor carbene reagerer med et alken.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
En. Syntese av Fenyl HIAT
- Utstyre en tørr 100 ml rundbunnet kolbe med magnetisk røreverk og har kolbe under en argonatmosfære. Klem kolbe til et stativ og plassere den i en cryogen bad av acetonitril og solid karbondioksid pellets. Merk: cryogen bør være omtrent -45 ° C.
- Tilsett 10 ml tørr diklormetan til den kalde kolbe og tillate løsningsmidlet å stabilisere seg til temperaturen i kryogen. Merk: Det overskytende headspace i kolben er viktig for å legge dietyleter senere å tvinge utfelling.
- Veie 0,35 g (1 ekv.) Av cyanophenyliodonium triflat og raskt å overføre den til den kalde kolbe. Merk: De faste stoffer må være forholdsvis uoppløselig ved denne temperaturen.
- Kalibrer massen av en tom sprøyte og deretter bruke den veier 0,37 g (1 ekv.) Av phenylethynyltributyltin.
- Injiser phenylethynyltributyltin inn den kalde løsning. Merk: Oppløsningen av faste stoffer er en indikasjon på atden HIAT har blitt dannet. Omtrentlig tid for oppløsning er 30 min.
- Legg dietyleter og heksan for å tvinge utfelling av produktet. Merk: Hvis et bunnfall ikke dannes, fordamp løsningsmidlet under redusert trykk og tilsett en blanding av dietyleter og heksan for å tvinge utfelling av HIAT.
- Utstyre en termos med en Biichner-trakt og helle løsningen på trakten for filtrering.
- Samle de faste stoffer og lagre kaldt i en ugjennomsiktig beholder.
2. Syntese av n-pentyl HIAT
- Utstyre en tørr 250 ml tre-halset rundbunnet kolbe med magnetisk røreverk og har kolbe under en argonatmosfære. Klem kolbe til et stativ og plassere den i en cryogen bad av acetonitril og solid karbondioksid pellets. Merk: cryogen bør være omtrent -45 ° C.
- Sammen en Schlenk filtreringsapparat på kolben slik at filtreringen kan utføres raskt og på en kald temtemperatur. Grease og klemme sammen hvert ledd av apparatet. Merk: filtreringssystem kan konstrueres på flere måter, men det er viktig at systemet har evnen til å skyve med inert gass og trekker med et vakuum gjennom et glassfilter.
- Tilsett 10 ml tørr diklormetan til den kalde kolbe og tillate løsningsmidlet å stabilisere seg til temperaturen i kryogen. Merk: Det overskytende headspace i kolben er viktig for å legge heksan senere å tvinge utfelling.
- Veie 0,35 g (1 ekv.) Av cyanophenyliodonium triflat og raskt å overføre den til den kalde kolbe. Merk: De faste stoffer må være forholdsvis uoppløselig ved denne temperaturen.
- Kalibrer massen av en tom sprøyte og deretter bruke den veier 0,44 g (1 ekv.) Av tributyltinn heptyne.
- Injiser tributyltinn heptyne inn i den kalde løsning. Merk: oppløsning av faststoffet får således en indikasjon på at HIAT har blitt dannet. Omtrentlig tid for oppløsning er 30 min.
- Injisere 75 ml av hexane inn i det ekstra øvre område av kolben for å danne et bunnfall.
- Plasser oppsamlingskolbe under vakuum.
- Unclamp apparatet fra stativet og nøye vippe det å helle løsningen på glassfilter. Åpne oppsamlingskolben vakuum for å trekke væsken gjennom. Merk: Ikke la vakuum for å trekke luft inn i beholderen.
- Demontering av apparatet, og faststoffene skrapes ut av filteret en gang filtreringen er fullført. Når det faste stoff fjernet fra filtratet er det mindre luft-og temperaturfølsom og kan håndteres åpent for luft.
- Samle de faste stoffer og lagre kaldt i en ugjennomsiktig beholder.
Tre. OH Innsetting av Cyanocarbenes Laget fra Fenyl HIAT
- Utstyre en tørr 50 ml rundkolbe med magnetisk røreverk og har kolbe under en argonatmosfære. Klem av kolben til en røre-plate og injisere 20 ml tørr methanol til kolben.
- Vei 0,300 g (1 ekv.) Av det tidligere SYNTHESIZed Fenyl HIAT og raskt legge den til kolben.
- Til 0,047 g (1 ekv.) Natriumazid til kolben. Merk: Løsningen vil over tid, og nitrogengass mørkne er generert av cyanocarbene formasjonen.
- La reaksjonen fortsette så lenge som bobledannelse oppstår. Omtrentlig tid for ferdigstillelse er 20 min.
- Eksponer oppløsningen for luft og fordamper løsningsmidlet ved hjelp av redusert trykk.
- Legg diklormetan til den gjenværende væske og utfører vandig ekstraksjon for å fjerne natrium-triflat. Samle de organiske fasene i diklormetan og tørk med vannfritt natriumsulfat.
- Dekanter oppløsningen og fordamp under anvendelse av redusert trykk.
- Utfør-kolonnekromatografi for å rense cyanocarbene produktet.
4. Cyclopropanation Cyanocarbene Reaction Bruke Fenyl HIAT
- Vei 0.125 g (1 ekv.) Tetrabutyl azid i en hanskerommet og plassere den på et tørt 10 ml rundbunnet kolbe equipped med en magnetrører.
- Cap 10 ml rundbunnet kolbe som inneholder tetrabutylammonium azid, fjerne den fra hanskerommet, og legg den på en røre plate under argon gass ved hjelp av en Schlenck linje.
- Tilsett 1,0 ml av styren til kolben og tillater kolben omrøres. Merk: azid er ikke nødvendig å løse seg opp.
- Raskt legge 0,200 g (1 ekv.) Av Phenyl HIAT til denne oppslemning, og plassere septum tilbake på kolben som er koblet til en Schlenk-linjen. Merk: Oppløsningen skal umiddelbart mørkere og generere nitrogengass ved cyanocarbene formasjon.
- Tillat reaksjonen å fortsette så lenge som bobledannelse oppstår. Omtrentlig tid for ferdigstillelse er ett minutt.
- Etter at boblene har stoppet, utsette oppløsningen for luft og utføre kolonne-kromatografi for å rense produktet.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
Figur 1 viser syntesen av et HIAT ved hjelp cyanophenyliodonium alkynyl triflat. Den HIAT kan deretter brukes til å generere cyanocarbenes som vil gjennomgå OH innsetting av cyclopropanation. Den OH innsetting reaksjon med Phenyl HIAT gir 2-methoxy-2-fenylacetonitril i opp til et 75% utbytte. Den cyclopropanation reaksjon med Phenyl HIAT produserer 1,2-diphenylcyclopropanecarbonitrile i opp til et utbytte på 61%. Selv om det ikke er vist i video kan dimetylsulfoksyd komplekse oppstå med cyanocarbene mellomproduktet ved reaksjon med dimetyl-sulfoksyd for å produsere DMSO-addukt utbytte 27%.
Det er to Azide kilder som brukes til å reagere med HIATs i denne metoden. Når polare forhold er tilgjengelige ved bruk av natriumazid er anbefalt, fordi det er lettere å håndtere åpent for luft. Når reaksjonsbetingelsene er ikke-polar, eller natriumazid ikke er løselig nok, kan tetrabutylammonium-azid benyttes. Tetrabutylammonium-azid er hygroskopisk og håndtering av reagensen er best utført i et hanskerommet. Som video demonstrerer, betyr tetrabutylammonium-azid ikke trenger å være fullstendig oppløselig i reaksjonsbetingelsene, og dermed gjør det mulig for en løsningsmiddelfri reaksjonen skal være mulig. Når du utfører Fenyl HIAT / styren cyclopropanation reaksjon i minimale mengder diklormetan reaksjonen Avkastningskrav reduseres med ca 20%. 3
Figur 1. Syntese av Hypervalent jod Alkynyl triflatet (HIAT).
Figur 2. OH Insertion Reaction Demonstrating den Cyanocarbene Intermediate.
Figur 3. Forslag Mekanisme for Cyanocarbene Formasjonen.
Figur 4. Reaksjoner av Cyanocarbenes.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Hypervalent jod alkynyl triflates eller HIATs, er dannet og kan bli reagert med Azide kilder for å danne cyanocarbenes. Det er svært viktig at alle nødvendige forholdsregler er tatt siden mange av reagenser og mellomprodukter som er vist i denne videoen er potensielt eksplosiv og svært giftig. Selv om den høye grad av reaktivitet kan være farlig hvis syk-fremstilt, er det vist i denne video at den iboende reaktivitet av forbindelsene kan bli brukt ved å fange de cyanocarbenes i forskjellige reaksjoner, slik som OH innsetting og cyclopropanation.
Syntesen av andre HIATs har vært forsøkt med vekslende hell. Vanskeligheten kommer ofte i isolering av det faste stoff fra de biprodukter eller at HIAT nedbrytes raskt, og kan ikke brukes i de etterfølgende reaksjoner. Krystallisering av HIAT kan utføres i løsningsmidler slik som dietyleter, heksan, kloroform og acetonitril for å få analytisk rent materiale. 17. </ P>
Fremtidige anvendelser av denne metoden kan utvides til andre romanen cyclopropanations, CH innsettinger og, i unike tilfeller, intra reaksjoner. Den cyanocarbene fungerer mer electrophilically enn typiske carbenes men for de fleste formål reaktivitet med normale carbenes bør være sammenfallende.
Ett av de viktigste aspektene ved denne reaksjon er at den omdanner en relativt inert alkynet til en mer reaktiv HIAT og deretter til en ekstremt ustabil cyanocarbene. Det er også verdt å merke seg at i løpet av reaksjonen alkynet og azid blir omdannet til en cyanocarbene og nitrogengass. Denne nye reaksjonen gjør dermed tidligere uante syntetiske trasé å konstruere molekyler av betydning.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Forfatterne hevder at de ikke har noen konkurrerende finansielle interesser.
Acknowledgments
Midler til dette prosjektet fra American Chemical Society Petroleum Research Fund (52488-DNI1) og University of North Carolina i Greensboro er takknemlig erkjent. Vi vil også takke Dr. Terry Nile (UNCG) for loaning oss riktig glass for disse eksperimentene. Video rådgivning og redigering av Aaron Glancy er også anerkjent.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Reagent | |||
| Phenyl acetylene | Acros | AC152461000 | |
| Tri-n-butyltin chloride | Acros | 139351000 | |
| Lithium bis(trimethysilyl)amide | Acros | 347701000 | |
| Iodobenzene diacetate | Acros | 176560250 | |
| Trimethylsilyl cyanide | Aldrich | 212849 | Extremely toxic. Handle this chemical only in an adequately ventilated hood with extreme caution. |
| Trimethylsilyl triflate | Alfa Aesar | A12535 | |
| Sodium Azide | Sigma-Aldrich | S8032 | Shock sensitive. |
| Tetrabutylammonium azide | Aldrich | 651664 | If possible, store and handle in a glovebox due to this compound’s hygroscopic nature. |
| 1-Heptyne | Acros | 223460250 | |
| Styrene | Aldrich | 240869 | |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Material | |||
| Rotary Evaporator (Hei-VAP) | Heidolph | 517-61000-01-0 | |
| Glovebox | MBRAUN | UL-018 | |
References
- Hyatt, I. F. D., Meza-Aviña, M. E., Croatt, M. P. Alkynes & Azides: Not Just for Click Reactions. Synlett. 23 (20), 2869-2874 (2012).
- Meza-Aviña, M. E., Patel, M. K., Lee, C. B., Dietz, T. J., Croatt, M. P. Selective Formation of 1,5-Substituted Sulfonyl Triazoles Using Acetylides and Sulfonyl Azides. Organic Letters. 13 (12), 2984-2987 (2011).
- Hyatt, I. F. D., Croatt, M. P. Reactions of Hypervalent Iodonium Alkynyl Triflates with Azides: Generation of Cyanocarbenes. Angewandte Chemie International Edition. 51 (30), 7511-7514 (2012).
- Banert, K., Hagedorn, M., Wutke, J., Ecorchard, P., Schaarschmidt, D., Lang, H. Elusive ethynyl azides: trapping by 1,3-dipolar cycloaddition and decomposition to cyanocarbenes. Chemical Communications. 46 (23), 4058-4060 (2010).
- Koumbis, A., Kyzas, C., Savva, A., Varvolis, A. Formation of New Alkynyl(phenyl)iodonium Salts and Their Use in the Synthesis of Phenylsulfonyl Indenes and Acetylenes. Molecules. 10 (10), 1340-1350 (2005).
- Banert, K., Arnold, R., Hagedorn, M., Thoss, P., Auer, A. A. 1-Azido-1-Alkynes: Synthesis and Spectroscopic Characterization of Azidoacetylene. Angewandte Chemie International Edition. 51 (30), 7515-7518 (2012).
- Zhdankin, V. V., Stang, P. J. Chemistry of Polyvalent Iodine. Chemical Reviews. 108 (12), 5299-5358 (2008).
- Bräse, S., Banert, K. Organic Azides - Syntheses and Applications. , John Wiley & Sons Ltd. West Sussex. (1002).
- Stang, P. J. Alkynyl- and Alkenyl(phenyl)iodonium Compounds. Angewandte Chemie International Edition. 31 (3), 274-285 (2003).
- Hembre, R. T., Scott, C. P., Norton, J. R. Conversion of olefins to ditriflates by μ-oxobis[(trifluoromethanesulfonato)(phenyl)iodine. Journal of Organic Chemistry. 52 (16), 3650-3654 (1987).
- Stang, P. J., Surber, B. W., Chen, Z., Roberts, K. A., Anderson, A. G. Acetylenic Esters. Preparation and Mechanism of Formation of Alkynyl Tosylates and Mesylates via Tricoordinate Iodonium Species. Journal of the American Chemical Society. 109 (1), 228-235 (1987).
- Zhdankin, V. V., Crittell, C. M., Stang, P. J., Zefirov, N. S. A general approach to unsymmetrical tricoordinate iodinanes: Single step preparation of mixed iodosobenzene sulfonates Phl(X)OSO2R, via reaction of iodosobenzene with Me3SiX. Tetrahedron Letters. 31 (34), 4821-4824 (1990).
- Lee, H., Jung, Y., Yoon, Y., Kim, B. G., Kim, Y. Angularly Fused Triquinanes from Linear Substrates through Trimethylenemethane Diyl [2 + 3] Cycloaddition Reaction. Organic Letters. 12 (11), 2672-2674 (2010).
- Beauchard, A., Phillips, V. A., Lloyd, M. D., Threadgill, M. D. Synthesis of 2-(4-carboxybutenyl)- and 2-(4-carboxybutynyl)-cyclopentene-1-carboxamides. Tetrahedron. 65 (39), 8176-8184 (2009).
- Kitamura, T. An Alternative Synthesis of Alkynyl(phenyl)iodonium Triflates Using (Diacetoxyiodo)benzene and Alkynylsilanes. Synthesis. 10, 1416 (1998).
- Bouma, M. J., Olofsson, B. General One-Pot Synthesis of Alkynyliodonium Salts and Alkynyl Benziodoxolones from Aryl Iodides. Chemistry A European Journal. 18, 14242 (2012).
- Williamson, B. L., Stang, P. J., Preparation Arif, A. M. Molecular Structure, and Diels-Alder Cycloaddition Chemistry of β-Functionalized Alkynyl(phenyl)iodonium Salts. Journal of the American Chemical Society. 115 (7), 2590-2597 (1993).
