Abstract
En utilisant des modèles de souris de laboratoire, les voies moléculaires responsables des avantages métaboliques de l'exercice d'endurance commencent à être défini. La méthode la plus courante pour évaluer l'exercice d'endurance chez les souris utilise des contraint courir sur un tapis roulant motorisé équipé d'une grille de choc. Les animaux qui quittent la course sont poussées par la ceinture mobile du tapis de course sur une grille qui délivre un choc électrique pied; d'échapper au stimulus négatif, les souris retournent à courir sur la courroie. Cependant, le comportement d'évitement et de stress psychologique en raison de l'utilisation d'un appareil de choc peuvent interférer avec la quantification de la course d'endurance, ainsi que des mesures de confondre hormones et cytokines taux sériques après l'exercice. Ici, nous démontrons et de valider une méthode raffinée de mesurer course d'endurance dans naïfs souris C57BL / 6 en laboratoire sur un tapis roulant motorisé sans l'utilisation d'une grille de choc. Lorsque les souris sont preacclimated sur le tapis roulant, ils courent volontairement démarche vitesses spécifiques à chaque mouse. Utilisation de la grille de choc est remplacé par un encouragement douce par un opérateur humain en utilisant un abaisse-langue, couplé avec une sensibilité à la volonté volontaire pour fonctionner sur la partie de la souris. Critères d'évaluation clairs pour quantifier le temps à l'épuisement pour chaque souris exécution sont définis et pris en compte dans des signes comportementaux d'épuisement tels que la posture évasée et une respiration laborieuse. Cette méthode est une amélioration humaine qui diminue également les effets confondants de stress sur les paramètres expérimentaux.
Introduction
L'obésité, la résistance à l'insuline, et le diabète de type 2 sont des troubles métaboliques interdépendantes qui exercent des effets profonds sur la santé des États-Unis et les populations mondiales 1-4. Endurance exercice peut prévenir, ainsi que pour traiter, ces conditions 5,6. En outre, l'évaluation de la vitesse de marche et l'endurance sont utilisés comme tests cliniques de diagnostic pour la fragilité, la sarcopénie, et les conséquences d'autres troubles tels que la maladie pulmonaire obstructive chronique, chez des sujets humains 7.
Les voies biochimiques sous-jacents aux effets bénéfiques de l'exercice d'endurance sur la composition corporelle et la sensibilité à l'insuline commencent à être élucidés, en utilisant des souris génétiquement ou pharmacologiquement modifiés affichage amélioré ou réduit la capacité d'effort 8-11. Cependant, nombre de ces études ont utilisé des tapis roulants motorisés équipés de grilles de choc pour forcer la souris pour lancer 8-11. Les animaux qui quittent la course sont poussés parla courroie mobile du tapis de course sur une grille qui délivre un choc électrique pied; d'échapper au stimulus négatif, les souris retournent à courir sur la courroie. Ces procédures peuvent introduire un stress psychologique et le comportement d'évitement comme facteurs de confusion touchant paramètres expérimentaux 12. D'autres méthodes de mesure de l'endurance, comme la quantification de l'activité ambulatoire en utilisant un appareil faisceau-break ou la quantification des en-cage roue tourne, peuvent être confondus par la modulation des rythmes circadiens, l'anxiété, la formation par inadvertance, ou de la nourriture comportement de recherche 12-16. De plus, ces procédures nécessitent un hébergement individuel, une autre source de stress psychologique chez la souris. Par conséquent, une mesure directe de l'exercice d'endurance pas confondu par le stress est nécessaire.
Pour remédier à ces préoccupations, notre laboratoire a développé et validé une méthode pour évaluer la capacité de fonctionnement maximale et durable vitesse de course chez les souris non formés, naïfs en utilisant un tapis roulant motorisé pas équipé avec une grille de choc. L'espace à la fin de la courroie, où la grille de choc réside habituellement, devient alors une plate-forme pour les souris pour se reposer, et fournit un endroit pour les souris qui refusent de fonctionner à siéger jusqu'à l'enlèvement de l'appareil. Les souris sont encouragées à utiliser par un observateur humain en utilisant tapotant doucement ou de toucher avec un abaisse-langue, couplé avec une sensibilité à la volonté volontaire pour fonctionner sur la partie de la souris. Cette méthode a été utilisée pour quantifier les différences dans l'exercice d'endurance entre les souris C57BL / 6, génétiquement modifiée et à contrôler qui diffèrent dans l'expression de la cytokine muscle dérivé de l'interleukine-15 (IL-15) 16,17. Cette méthode est une amélioration humaine qui diminue les effets confondants de renforcement négatif causé par l'utilisation d'une grille de choc.
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Protocol
La procédure décrite ici a été approuvé par le Comité institutionnel de protection et son utilisation des animaux VA Puget, et conforme à la ILAR Guide pour le soin et l'utilisation des animaux de laboratoire.
1 Préparation expérimentale
- Décidez à l'avance si le sang ou un prélèvement de tissus peu de temps après l'exercice est nécessaire, et si oui, déterminer l'intervalle post-exercice pour la conduction de ces procédures. Les exemples incluent la détermination de l'hormone de induite par l'exercice ou la libération de cytokines dans la circulation (ce qui nécessite la collecte de sang), la détermination de l'expression induite par l'exercice des espèces d'ARNm d'intérêt (nécessitant l'euthanasie, suivie par un prélèvement de tissus). Si immédiat après sang d'exercice ou d'une collection de tissus est indiqué, avoir du matériel pour ces procédures à portée de main dans la salle d'opération. Recevez examen institutionnel approbation du conseil d'administration et effectuer selon les directives réglementaires. Toutes les expériences nécessitent pas de sang après l'exercice ou collecti de tissusur; une simple comparaison de course d'endurance peut être tout ce qui est nécessaire.
- Décidez à l'avance sur les groupes expérimentaux et les procédures de post-exercice pour les souris (voir la description ci-dessus).
- Placez le tapis roulant sur une table solide dans une pièce calme dédié pendant les essais en cours d'exécution à cette procédure.
- Installez le tapis roulant pour voies de souris de taille et à une inclinaison appropriée pour le protocole. L'inclinaison de 5 o est utilisé ici pour éviter les dommages dus à l'exercice excentrique (allongement du muscle en même temps que la contraction) des muscles qui se produit lors de la course de descente.
- Placez un tampon absorbant en dessous de la ceinture de tapis roulant pour attraper les excréments.
2. acclimatation de souris sur le tapis roulant
Décidez si un (pas d'exercice) groupe «sédentaire» de la souris est nécessaire, et exposer des souris sédentaires au tapis de course sans courir, comme indiqué dans les étapes 2.1 à 2.5. Déterminer si 2 ou 4 groupes expérimentaux sont nécessaires,. exemple, sédentaire / Exercice (2 groupes); Contrôles exercés / levées de traitement (2 groupes, pas d'animaux sédentaires); ou, sédentaire / Levées x Contrôle / Traitement (4 groupes). Le «traitement» peut être un génotype transgénique ou knock-out, un régime pharmacologique, régime spécial, ou autre intervention expérimentale.
- Laissez la souris pour s'acclimater à la salle d'intervention dans sa cage de transport domicile, avec leurs compagnons de cage, pour 1 - 2 h.
- Sélectionnez une seule souris et un nombre record d'étiquette; peser la souris et le poids record.
- Placez la souris sur le tapis roulant sans le moteur allumé pour l'acclimatation, environ 5 min. Mettre sous tension, sans la ceinture de tapis roulant en marche, et laissez la souris s'acclimater au bruit de la machine pour un autre 5 min.
- Retirer les souris dans les groupes «sédentaires» (s'il est utilisé, voir la note 1) du tapis de course à ce moment et les renvoyer dans leur cage ou de mener les procédures post-levée que par la conception expérimentale (voir note 2).
- Après acclimatation, de tourner la courroie à basse vitesse (10 m / min) lorsque l'animal explore la ceinture et non sur la plate-forme.
- Appuyer ou soulever l'arrière-train de la souris avec un abaisse-langue, une à trois fois, pour encourager les animaux réticents à rester sur le tapis roulant et courir doucement.
REMARQUE: La plupart des souris se déroulera facilement, mais ils s'arrêtent parfois pour de courtes périodes. Lorsque cela se produit, utilisez l'abaisse-langue à taper doucement ou soulever l'arrière de l'animal à encourager la reprise de la course. Souvent, les souris n'ont pas besoin d'être touché par l'abaisse-langue; remarquant la main avec l'abaisse-langue venir vers eux provoque les souris à courir un peu plus. - Lancer une minuterie de laboratoire une fois que la souris est en marche à la vitesse initiale de 10 m / min.
- Tournez la vitesse lentement lorsque la souris est au sommet (fin vers le haut) de la bande, par incréments de 1 m / min, à propos de toutes les 2 min.
- Tournez la vitesse à laréglage précédent si la souris fonctionne à plusieurs reprises dans des éclats courts et pas à un rythme soutenu.
- Déterminer la vitesse maximale soutenue fonctionnement de chaque souris (habituellement 14 à 17 m / min pour les souris C57BL / 6) par l'ajustement de la vitesse et en regardant la souris. Enregistrer cette vitesse.
REMARQUE: L'emplacement de l'animal sur le tapis roulant Queues de l'enquêteur quant à la volonté de l'animal afin de fonctionner à une vitesse supérieure. Si la souris est à l'extrême (en montée) fin et sur le point de courir dans le mur, il est prêt à fonctionner à une vitesse supérieure. Si la souris est en cours d'exécution à un rythme régulier dans le milieu du tapis roulant, il peut être à sa vitesse maximale, ou peut avoir besoin de réglage, en fonction de la qualité de l'analyse.
4. Endpoints et souris qui d'arrêt
- Utilisez l'abaisse-langue à taper doucement ou soulever l'arrière-train des animaux qui s'arrêtent, pour encourager la reprise de la course (voir note 3.2). Ne pas arrêter le chronomètre des interruptions temporaires dans la course.
- Identifier et REMOVsouris e qui refusent de fonctionner. Indiquer sur la feuille de données. En fonction de votre modèle expérimental, les souris qui refusent peuvent être testés à nouveau sur un autre jour
NOTE: Certaines souris seront complètement refuser de fonctionner. Ces souris se déroulera dans des éclats courts, puis arrêter de toiletter ou «pédale», c'est-à s'asseoir sur la plate-forme et d'utiliser leurs pattes avant sur le tapis. La posture de ces souris est voûté, avec les quatre pieds plantés sous l'animal pour éviter d'être repoussé sur le tapis roulant par l'abaisse-langue. De temps en temps une souris devient agressif envers l'abaisse-langue quand réticents à courir, mordre l'abaisse-langue ou grimper comme un moyen d'évasion. Il est clair dans les 5 premières minutes de l'essai si la souris, ou ne sera pas, de fonctionner. Retirer les souris qui refusent de courir à partir de l'analyse, mais ne les comptent pas comme des souris «sédentaires». - Identifier souris épuisés et arrêter le chronomètre.
REMARQUE: Epuisement est définie par trois arrêts successifs et le refus de resume en cours d'exécution en dépit des encouragements doux, plus les signes physiques de fatigue tels que respiration laborieuse et la posture évasée. Souris remettre de l'épuisement dans 30 à 60 min. - Notez le montant total de temps passé à exécuter à toutes les vitesses.
- Selon la conception expérimentale, soit retourner la souris est dans sa cage, ou mener des procédures de post-exercice immédiats tels que le sang ou un prélèvement de tissus selon les directives institutionnelles.
- Essuyez la bande nettoyer avec une lingette germicide après l'essai de chaque souris individuelle de sorte que le parfum de la souris précédente n'influence pas le comportement des souris testées ultérieures.
- Testez la prochaine souris. Utilisez une nouvelle abaisse-langue pour chaque souris. Les souris qui se trouvent dans la même cage peuvent être testés séquentiellement dans la même journée sans acclimatation supplémentaire à la salle d'intervention.
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Representative Results
Ce procédé de mesure de l'endurance physique reflète fidèlement le profil moléculaire et métabolique de différentes souches de souris C57BL / 6 qui diffèrent dans l'expression de la cytokine IL-15 16,17. Les souris transgéniques qui surexpriment l'IL-15 (IL-15 TG souris) exposition a augmenté considérablement les temps d'exécution à épuisement par rapport aux témoins de même portée, alors que les souris que l'IL-15 (IL-15 KO souris) exposition n'ont pas réduit considérablement les temps d'exécution avant d'atteindre épuisement (figure 1A). Les études publiées ont montré que les muscles sont déplacés vers un phénotype plus oxydatif dans IL-15 TG souris 16; à l'inverse, les muscles des souris IL-15 KO sont déplacés vers un phénotype oxydatif moins 17 phénotypes musculaires .Ces en corrélation avec le niveau d'activité physique spontanée dans un appareil faisceau-break, et avec l'exercice d'endurance en utilisant le test volontaire terme à l'épuisement. Contrôle de type sauvage C57BL / 6 à partir de deux sources différentes (colonie en interne et un s commerciales ournisseur) ne présentent pas de façon significative différents moments terme (figure 1A).
Maximale soutenue vitesse de course ne différait que l'IL-15 KO (figure 1B). Distance parcourue (non représenté) peut également être calculé et analysé statistiquement; Toutefois, la séparation des deux paramètres (épuisement time-to-et vitesse) donne de plus amples informations.
Une limite inévitable de cette technique est que certaines souris refusent d'exécuter volontairement. Le pourcentage de jeunes souris témoins de type sauvage qui refusent de fonctionner est d'environ 10% à 4 mois d'âge. Le pourcentage de refus augmente de 20% à 8 mois d'âge, et monte à plus de 60% en 16 mois (figure 2). Toutefois, le pourcentage de refus dans le groupe d'âge est significativement plus faible chez les souris IL-15 TG (Figure 2).
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Figure 1: des données représentatives de l'essai volontaire terme à l'épuisement. (A) Temps d'épuisement; (B) soutenue vitesse en marche. Pour les deux panneaux, 4 souches de souris C57BL / 6 mâles ont été testés: WT CON1 (contrôles de type sauvage de la même portée en interne transgénique colonie); IL-15 TG (interleukine-15 souris transgéniques surexprimant 16 congénères de WT CON1); WT CON2 (les souris de contrôle de type sauvage, obtenue dans le commerce); IL-15 KO (interleukine-15 souris knockout 17, obtenue dans le commerce). Bars représentent la moyenne + SEM; n = 7-29 souris par groupe. Les données ont été analysées par un test de Kruskal-Wallis ANOVA à un facteur de rangs; bars avec des exposants différents sont significativement différentes à P <0,05. Les données sont reproduites à partir de publications antérieures 16,17, avec la permission de la revue.
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Figure 2 Pourcentage de souris refusant d'exécuter volontairement augmente avec l'âge. Homme de l'interleukine-15 souris transgéniques surexprimant (IL-15 TG) et la même portée des contrôles, tant sur le fond C57BL / 6, ont été testés dans le protocole volontaire terme à l'épuisement à 4, 8, 12, et 16 mois d'âge. Barres représentent le pourcentage de souris dans chaque groupe d'âge qui a refusé de fonctionner (n = 11 à 29 souris par groupe). Les données ont été analysées par le test exact de Fisher; astérisque indique une différence significative à P <0,05 entre le contrôle et l'IL-15 TG à 16 mois d'âge. S'il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.
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Discussion
Décrit ici est un procédé pour évaluer l'endurance de roulement volontaire chez la souris de laboratoire au moyen d'un tapis roulant motorisé sans l'utilisation d'une grille de choc. Cette méthode peut révéler des différences entre les sous-lignes de souris C57BL / 6 qui diffèrent dans l'expression de la cytokine IL-15, qui à son tour provoque des différences dans l'expression de facteurs sous-jacents à l'exercice d'endurance 16,17. En accord avec les principes de la «trois R» dans la science des animaux de laboratoire, cette méthode peut être utilisée comme une alternative plus humaine, ou de raffinement, de protocoles d'exercices forcés qui utilisent une grille de choc 8-11. Exercice forcé peut aussi introduire les effets confondants de stress psychologique et le comportement d'évitement 12 sur les deux paramètres de fonctionnement et les mesures post-exercice tels que les cytokines sériques et les hormones.
Une limitation de la technique est que la détermination de la vitesse de course soutenue maximale, le refus d'exécuter, et le point de fin de courrierxhaustion sont chaque évaluée subjectivement par l'observateur humain. Cependant, la plupart des jeunes souris se déroulera volontairement si acclimatés lentement à l'appareil; En outre, les souris présentent généralement des signes comportementaux clairs de refus de fonctionner et d'avoir atteint l'épuisement après l'exécution. Néanmoins, la conduction de succès de cette technique nécessite une certaine sensibilité à l'observateur des animaux. Par conséquent, il est recommandé qu'un seul observateur, de préférence le traitement aveugle, être utilisé pour tous les tests run-to-épuisement dans une étude visant à minimiser les biais de l'observateur dans la détermination de ces paramètres. Malgré le caractère quelque peu subjective des critères d'évaluation pour la détermination de la vitesse de fonctionnement et le temps à l'épuisement, cette méthodologie est robuste et peut détecter des différences claires dans la gestion de l'endurance en raison de la régulation positive de 16 ou 17 suppression d'un seul gène, l'IL-15.
Ce protocole a été démontrée avec les différentes sous-lignes de souris C57BL / 6, et n'a pas été testé avec un autre strains de souris de laboratoire. C57BL / 6 ont été utilisées parce que c'est le fond génétique la plus courante utilisée pour transgéniques et knockout souris 18. Une étude menée par Lightfoot et. . al 19 a indiqué que C57BL / 6 réalisées dans le bas de gamme moyenne d'exercice d'endurance parmi les souches consanguines de souris de laboratoire. Toutefois, cette étude a utilisé forcé tapis roulant avec une grille de choc et la vitesse de fonctionnement plus élevées, alors que, dans cette technique, à la fois la vitesse de manière soutenue maximale et la durée de fonctionnement sont individuels pour chaque souris. En outre, les données uniquement à partir des souris mâles ont été présentés ici. Bien que la technique fonctionne avec des souris femelles (non représenté), ceux-ci sont généralement pas utilisés dans les études sur des souris transgéniques et knock-out.
Depuis l'exécution de ce protocole est volontaire, la perte de données à partir des souris qui refusent de fonctionner est inévitable, et doit être pris en compte lors de l'estimation des tailles de groupe nécessaire pour la signification statistique. En outre, reprdonnées esentative montrent que la tendance à refuser d'exécuter augmente avec l'âge dans les souris C57BL / 6 de type sauvage. Par conséquent, cette technique peut ne pas convenir pour la détermination de l'exercice d'endurance chez des souris très anciennes. Cependant, la manipulation génétique pour augmenter l'IL-15 expression significativement réduit le pourcentage de refus chez les souris âgées, ce qui suggère que le refus d'exécuter peut aussi refléter diminution de la capacité d'exercice chez les animaux âgés. La fréquence d'exercice volontaire, ainsi que la vitesse de marche, diminuent avec l'âge chez les rongeurs et les humains, et peuvent être le reflet de la baisse des paramètres métaboliques et la masse musculaire 20-22. À cet égard, les paramètres de temps à l'épuisement et la vitesse maximale de fonctionnement durable ont été présentés séparément dans les données représentatives. Distance parcourue (m) peut être calculé en temps à l'épuisement par la vitesse maximale de fonctionnement durable de multiplication; Toutefois, cette mesure est quelque peu imprécis en raison de la phase initiale de la course à des vitesses légèrement plus lentes. Certains modèles de tapis de course de rongeursavoir des caractéristiques d'enregistrement numérique qui peuvent être définies pour calculer la distance parcourue avec précision; Toutefois, la présentation de temps à l'épuisement et la vitesse séparément peut donner plus d'informations.
La précision réduit de paramètres, les différences de vitesse, et la complication de la souris qui refusent de courir dans la technique décrite ici, sont compensés par la considération que la technique est plus humaine et moins stressant pour les souris. Cependant, les marqueurs sanguins de stress murin tels que les niveaux de corticostérone n'a pas été déterminé à démontrer rigoureusement que cette technique est moins stressant que l'exercice forcé à l'aide d'une grille de choc. De telles déterminations sont techniquement difficiles dans des expériences aiguës d'entraînement parce que les niveaux de glucocorticoïdes se confondent par les anesthésiques utilisés pour l'obtention des échantillons de sang chez les souris 23 et par l'exercice lui-même 24. Une étude a indiqué que 25 chronique forcé exercice en utilisant une grille de choc induite à la fois le stress psychologique et immunitaire ensouris, tandis que la roue volontaire en cours d'exécution (dans laquelle des souris pourraient contrôler à la fois la durée et la vitesse de course) eu l'effet inverse. Un examen du comportement des souris, conjugué à leur volonté manifeste de fonctionner et les longues durées de combats de fonctionnement volontaires, suggèrent les souris ne sont pas surchargés de travail selon le protocole décrit ici. En outre, des données représentatives indiquent ce protocole peut révéler des différences claires dans course d'endurance en raison de l'introduction ou la suppression d'un produit d'un seul gène dans une souche consanguine 16,17. Par conséquent, ce protocole représente une alternative plus humaine et scientifique utile à l'exercice forcé pour la détermination de l'exercice d'endurance dans des modèles murins.
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Disclosures
Les auteurs n'ont aucun conflit d'intérêt à déclarer.
Acknowledgments
Soutenu par l'examen du mérite # BX001026 du ministère des Anciens Combattants (LSQ), et l'utilisation des ressources et des installations au système de soins de santé VA Puget Sound, le Core transgénique ressources de l'Université de Washington Amortisseur central Nathan d'excellence dans la biologie fondamentale du vieillissement (NIA # 5P30AG-013280), et l'Université de Washington Diabète Endocrinologie Research Center (NIH # P30 DK-17047). Nous remercions Cynthia Pekow DVM et Kari L. Koszdin DVM, VA Puget Sound, ont fourni des commentaires utiles sur le manuscrit.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Open Rodent Treadmill Exer-3/6 | Columbus Instruments, Columbus OH | 1050RM | This catalog number is for models without shock grid. Shock grids can be removed manually from older models (Eco 3/6) |
| Sani Cloth Germicidal Towlettes | PDI- Professional Disposables, Inc., Orangeburg, NY | usually ordered through local facility | Contains 10% isopropyl alcohol; any equivalent product can be used. |
| Tongue depressors | Any local supplier | ||
| Laboratory timer | Any supplier | ||
| IL-15 TG mice* | JAX, Bar Harbor, ME | 011002 | Murine IL-15 transgene expressed from modified human alpha-skeletal actin promotor with altered signal sequence to facilitate secretion. |
| C57BL/6J mice (wild-type)* | JAX, Bar Harbor, ME | 000664 | Control mice for IL-15 TG |
| IL-15 KO mice* | Taconic Farms, Germantown, NY | 4269-M | Homozygous IL-15 "knockout" mice on C57BL/6 background |
| C57BL/6NTac (wild-type)* | Taconic Farms, Germantown, NY | B6-M | Control mice for IL-15 KO |
| *Optional; mouse lines and treatments can be specific to the experimental protocol. |
References
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