Abstract
Utilizzando modelli di topo di laboratorio, i meccanismi molecolari responsabili dei benefici metabolici di esercizio di resistenza cominciano a essere definiti. Il metodo più comune per valutare l'esercizio di resistenza nei topi utilizza costretto esecuzione su un tapis roulant motorizzato provvisto di una griglia shock. Animali che smettono di esecuzione sono spinti dal nastro in movimento tapis roulant su una griglia che offre una scossa elettrica piede; per sfuggire stimolo negativo, i topi tornano a correre sul nastro. Tuttavia, il comportamento di evitamento e stress psicologico dovuto all'uso di un apparato di shock possono interferire con la quantificazione di resistenza in esecuzione, così come le misure di confondere i livelli di ormone e di citochine sieriche postexercise. Qui, noi dimostrare e validare un metodo raffinato per misurare la resistenza in esecuzione in naïve C57BL / 6 topi di laboratorio su un tapis roulant motorizzato senza utilizzare una griglia shock. Quando i topi sono preacclimated al tapis roulant, che corrono volontariamente con andatura accelera specifico per ogni mouse. Uso della griglia ammortizzatore è sostituito dal delicato incoraggiamento da un operatore umano utilizzando un abbassalingua, accoppiato con sensibilità alla volontà volontario per eseguire da parte del mouse. Endpoint chiari per quantificare i tempi di esaurimento per ogni mouse esecuzione sono definiti e riflettono in segni comportamentali di esaurimento come la postura strombato e respiro affannoso. Questo metodo è un perfezionamento umano che riduce anche gli effetti confondenti dello stress sui parametri sperimentali.
Introduction
L'obesità, insulino-resistenza e diabete di tipo 2 sono disordini metabolici correlati che esercitano profondi effetti sulla salute sia negli Stati Uniti e le popolazioni di tutto il mondo 1-4. Esercizio di resistenza può prevenire, così come trattare, queste condizioni di 5,6. Inoltre, la valutazione della velocità di deambulazione e la resistenza sono utilizzate come test clinici diagnostici per fragilità, sarcopenia, e le conseguenze di altri disturbi come la malattia polmonare ostruttiva cronica, in soggetti umani 7.
I percorsi biochimici alla base degli effetti benefici di esercizio di resistenza sulla composizione corporea e la sensibilità all'insulina stanno cominciando da chiarire, utilizzando topi geneticamente o farmacologicamente modificati che display migliorato o ridotto la capacità di esercizio 8-11. Tuttavia, molti di questi studi hanno utilizzato tapis roulant motorizzati dotati di griglie d'urto per costringere i topi a correre 8-11. Animali che smettono di esecuzione sono spinti dala cinghia in movimento tapis roulant su una griglia che offre una scossa elettrica piede; per sfuggire stimolo negativo, i topi tornano a correre sul nastro. Tali procedure possono introdurre stress psicologico e comportamento di evitamento come fattori di confondimento che influenzano parametri sperimentali 12. Altri metodi di misurazione di resistenza, come la quantificazione dell'attività ambulatoriale utilizzando un apparato trave-break o quantificazione di in-gabbia corsa della ruota, possono essere confusi dalla modulazione dei cicli circadiani, ansia, formazione involontaria, o cibo comportamento di ricerca 12-16. Inoltre, queste procedure richiedono una custodia ad una, un'altra fonte di stress psicologico per i topi. Pertanto, è necessaria una misura diretta di esercizio di resistenza non confusi da stress.
Per ovviare a questi problemi, il nostro laboratorio ha sviluppato e validato un metodo per valutare la massima capacità di esecuzione e durature in esecuzione velocità non allenati, topi naïve utilizzando un tapis roulant motorizzato non equipped con una griglia shock. Lo spazio alla fine del tappeto scorrevole, dove la griglia di shock risiede abitualmente, allora diventa una piattaforma per i topi a riposo, e fornisce un posto per topi che rifiutano di correre a sedersi fino rimossa dall'apparecchio. I topi sono incoraggiati a correre da un osservatore umano per mezzo picchiettando leggermente o toccare con un abbassalingua, insieme con la sensibilità alla disponibilità volontaria per l'esecuzione da parte del mouse. Questo metodo è stato utilizzato per quantificare le differenze di esercizio di resistenza tra geneticamente modificati e controllare C57BL / 6 topi che differiscono nell'espressione del muscolo citochina derivata interleuchina-15 (IL-15) 16,17. Questo metodo è un perfezionamento umano che diminuisce gli effetti confondenti di rinforzo negativo causati da un uso di una griglia di shock.
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Protocol
La procedura qui descritta è stata approvata dal suono Institutional Animal Care and Use Committee VA Puget, ed è conforme con la Guida ILAR per la cura e l'uso di animali da laboratorio.
Preparazione 1 Sperimentale
- Decidere in anticipo se il sangue o raccolta di tessuto subito dopo l'esercizio fisico è necessario, e in caso affermativo, determinare l'intervallo post-esercizio per la conduzione di tali procedure. Gli esempi includono la determinazione dell'ormone indotta da esercizio o il rilascio di citochine in circolo (che richiede la raccolta di sangue), la determinazione di esercizio espressione indotta di specie di mRNA di interesse (che richiede l'eutanasia seguito da collezione dei tessuti). Qualora non sia indicata l'esercizio di sangue posta immediato o raccolta di tessuto, avere materiali per queste procedure a portata di mano in camera procedura. Ricevi revisione istituzionale approvazione bordo e svolgere, secondo le linee guida legislative. Non tutti gli esperimenti richiedono sangue postexercise o collecti tessutosu; un semplice confronto di resistenza in esecuzione può essere tutto ciò che è necessario.
- Decidere in anticipo sui gruppi sperimentali e procedure postexercise per topi (vedi descrizione sopra).
- Posizionare il tapis roulant su un tavolo robusto in una stanza tranquilla dedicata durante le prove di marcia a questa procedura.
- Posizionare il tapis roulant per i vicoli del mouse di dimensioni e ad un'inclinazione appropriata al protocollo. L'inclinazione di 5 o è qui utilizzato per evitare danno muscolare per esercizio eccentrico (allungamento del muscolo allo stesso tempo come contrazione) che si verifica durante la discesa in esecuzione.
- Inserire un tampone assorbente sotto la cintura tapis roulant per la cattura feci.
2 Acclimatazione del mouse sul tapis roulant
Decidere se è necessario un (nessun esercizio) gruppo "sedentario" di topi, ed esporre i topi sedentari per il tapis roulant senza correre come indicato nei passaggi 2,1-2,5. Determinare se sono necessari 2 o 4 gruppi sperimentali,. esempio, sedentario / Esercizio (2 gruppi); Controlli esercitati / esercitata trattamento (2 gruppi, senza animali sedentari); o, sedentario / Esercitate x controllo / trattamento (4 gruppi). Il "trattamento" può essere un genotipo transgenico o ko, un regime farmacologico, dieta speciale, o altro intervento sperimentale.
- Lasciare che il mouse si adatti alla stanza procedimento nella sua gabbia casa trasportati, con i compagni di gabbia, per 1 - 2 ore.
- Selezionare un singolo mouse e il numero di etichetta di registrazione; pesare mouse e il peso record.
- Posizionare il mouse nel tapis roulant senza il motore acceso per acclimatazione, circa 5 min. Accendete, senza la corsa cintura tapis roulant, e lasciare il mouse acclimatare alla rumorosità della macchina per altri 5 min.
- Rimuovere i topi nei gruppi "sedentari" (se usato; vedi Nota 1) dal tapis roulant a questo punto e restituirli alla loro gabbia o eseguire procedure di post-esercizio come da progetto sperimentale (vedi nota 2).
- Dopo acclimatazione, girare il nastro ad una velocità bassa (10 m / min) quando l'animale sta esplorando la cintura e non sulla piattaforma.
- Toccare o sollevare il posteriore del mouse con un abbassalingua, una a tre volte, per incoraggiare gli animali riluttanti a restare sul tapis roulant e correre delicatamente.
NOTA: La maggior parte dei topi verrà eseguito immediatamente, ma a volte fermarsi per brevi periodi. In questo caso, utilizzare il divaricatore di linguetta di toccare delicatamente o sollevare la parte posteriore dell'animale per favorire la ripresa di esecuzione. Spesso, i topi non hanno bisogno di essere toccato con la lingua depressore; notando la mano con l'abbassalingua venire verso di loro fa sì che i topi a correre un po 'di più. - Avviare un timer laboratorio una volta che il mouse è in funzione alla velocità iniziale di 10 m / min.
- Girare la velocità lentamente quando il mouse è in alto (fine salita) della cintura, in incrementi di 1 m / min, circa ogni 2 min.
- Girare la velocità fino alimpostazione precedente se il mouse viene eseguito più volte in brevi raffiche e non ad un ritmo costante.
- Determinare la massima velocità sostenuta esecuzione di ogni mouse (di solito 14-17 m / min per C57BL / 6 topi) regolando la velocità e guardare il mouse. Registrare questa velocità.
NOTA: La posizione dell'animale sul tapis roulant spunti l'investigatore per la volontà dell'animale da eseguire ad una velocità più elevata. Se il mouse è all'estrema (in salita) finale e per correre nel muro, è pronto a correre a una velocità superiore. Se il mouse viene eseguito ad un ritmo costante nel mezzo del tapis roulant può essere alla sua velocità massima, o può avere bisogno di ulteriori regolazioni, a seconda della qualità della corsa.
4. endpoint e topi che si fermano
- Utilizzare l'abbassalingua per toccare delicatamente o sollevare i quarti posteriori di animali che si fermano, per favorire la ripresa di esecuzione (vedi nota 3.2). Non interrompere il timer per interruzioni temporanee in esecuzione.
- Identificare e RemovE i topi che si rifiutano di funzionare. Nota: questo sul foglio dati. A seconda del disegno sperimentale, i topi che rifiutano possono essere riesaminati in un giorno diverso
NOTA: alcuni topi completamente rifiutare di eseguire. Tali topi saranno eseguiti in brevi raffiche, poi si ferma per lo sposo o "pedale", cioè, sedersi sulla piattaforma e usare le zampe anteriori sul nastro. La posizione di questi topi è curvo, con tutti e quattro i piedi piantati sotto l'animale per evitare di essere spinto indietro sul tapis roulant con la lingua depressore. Di tanto in tanto un mouse diventa aggressivo verso l'abbassalingua quando non vuole correre, mordere l'abbassalingua o salire come una via di fuga. E 'chiaro entro i primi 5 minuti del processo se il mouse, o non lo farà, correre. Rimuovere i topi che si rifiutano di eseguire dall'analisi, ma non li contano come topi "sedentari". - Identificare i topi esausti e arrestare il timer.
NOTA: Esaurimento è definito da tre fermate successive e rifiuto di risume in esecuzione nonostante l'incoraggiamento gentile, oltre a segni fisici di stanchezza, come respiro affannoso e la postura strombato. I topi recuperare dalla stanchezza in 30 a 60 min. - Annotare la quantità totale di tempo trascorso in esecuzione a tutte le velocità.
- A seconda del disegno sperimentale, o di rispedire il mouse è alla sua gabbia, o conducono le procedure postexercise immediate, come sangue o raccolta di tessuto come da linee guida istituzionali.
- Pulire la cinghia pulita con una salvietta germicida dopo aver testato ogni singolo mouse in modo che il profumo del mouse precedente non influenza il comportamento dei successivi topi testati.
- Verificare il successivo mouse. Utilizzare una nuova abbassalingua per ogni mouse. I topi che risiedono nella stessa gabbia possono essere testati in sequenza nello stesso giorno senza acclimatazione aggiuntivo per la stanza procedura.
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Representative Results
Questa procedura di misurazione esercizio di resistenza riflette accuratamente il profilo molecolare e metabolico di diversi ceppi di topi C57BL / 6 che differiscono nell'espressione della citochina IL-15 16,17. Topi transgenici che iperesprimono IL-15 (IL-15 TG topi) mostra aumentato significativamente run-to-esaurimento volte rispetto ai controlli littermate, mentre i topi che mancano di IL-15 (IL-15 KO topi) presentano ridotti significativamente i tempi di funzionamento prima di raggiungere esaurimento (Figura 1A). Gli studi pubblicati hanno dimostrato che i muscoli sono spostati verso un fenotipo più ossidativo in IL-15 topi TG 16; al contrario, i muscoli nei topi IL-15 KO vengono spostati ad un fenotipo meno ossidativo 17 fenotipi muscolari .Queste correlano con i livelli di attività fisica spontanea in un apparato trave-break, e con esercizio di resistenza con il test volontario run-to-esaurimento. Controllo wild-type C57BL / 6 topi provenienti da due fonti diverse (in-casa colonica e di una s commerciali upplier) non presentano significativamente diversi tempi di esecuzione (Figura 1A).
Massima velocità di marcia sostenuta differiva solo in IL-15 topi KO (Figura 1B). Run Distanza (non mostrato) può essere calcolato e analizzato statisticamente; Tuttavia, la separazione dei due parametri (esaurimento time to e velocità) produce maggiori informazioni.
Una limitazione inevitabile di questa tecnica è che alcuni topi si rifiutano di eseguire volontariamente. La percentuale di giovani topi di controllo wild-type che rifiutano di correre è di circa il 10% a 4 mesi di età. La percentuale di rifiuti aumenta al 20% a 8 mesi di età, e aumenta a più del 60% per 16 mesi di età (Figura 2). Tuttavia, la percentuale di rifiuti nel gruppo di età più avanzata è significativamente più bassa in IL-15, TG topi (Figura 2).
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Figura 1. dati rappresentativi del test volontario run-to-esaurimento. (A) Tempo di esaurimento; (B) sostenuta velocità di marcia. Per entrambi i pannelli, 4 ceppi di C57BL / 6 topi maschi sono stati testati: WT CON1 (controlli wild-type littermate da in-casa transgenici colonia); IL-15 TG (interleuchina-15 iperespressione di topi transgenici 16, fratellini di WT CON1); WT CON2 (topi di controllo wild-type, ottenuto in commercio); IL-15 KO (interleuchina-15 knockout mice 17, ottenuto in commercio). Barre rappresentano media + SEM; n = 7-29 topi per gruppo. I dati sono stati analizzati mediante Kruskal-Wallis ANOVA a ranghi; bar con differenti apici sono significativamente differenti per P <0.05. I dati sono ristampati da precedenti pubblicazioni 16,17, con il permesso della rivista.
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Figura 2 Percentuale di topi che rifiutano di eseguire volontariamente aumenta con l'età. Maschio interleuchina-15 sovraesprimono topi transgenici (IL-15 TG) e littermate controlli, sia su un C57BL / 6 di sfondo, sono stati testati nel protocollo volontario run-to-esaurimento a 4, 8, 12, e 16 mesi di età. Barre rappresentano la percentuale di topi in ciascun gruppo di età che si rifiutava di funzionare (n = 11-29 topi per gruppo). I dati sono stati analizzati con il test esatto di Fisher; asterisco indica una differenza significativa a p <0.05 tra controllo e IL-15 TG a 16 mesi di età. Cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.
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Discussion
Qui descritto è un metodo per valutare la resistenza esecuzione volontaria nei topi di laboratorio utilizzando un tapis roulant motorizzato senza l'uso di una griglia di shock. Questo metodo può rivelare differenze tra sub-linee di C57BL / 6 topi che differiscono nella espressione della citochina IL-15, che a sua volta provoca differenze nell'espressione dei fattori che sottendono esercizio di resistenza 16,17. In linea con i principi della "Tre cuori in R" nel laboratorio di scienze animali, questo metodo può essere usato come alternativa più umana, o la raffinatezza, di protocolli di esercizi forzati che utilizzano una griglia scossa 8-11. Esercizio forzata può anche introdurre gli effetti confondenti di stress psicologico e di comportamento di evitamento 12 su entrambi i parametri di funzionamento e le misure post-allenamento come le citochine sieriche e ormoni.
Una limitazione di questa tecnica è che la determinazione della costante massima velocità di funzionamento, il rifiuto di eseguire, e il punto finale di exhaustion sono ogni valutati soggettivamente da un osservatore umano. Tuttavia, la maggior parte dei topi giovani verranno eseguiti volontariamente se acclimatati lentamente all'apparato; Inoltre, i topi di solito mostrano chiari segni comportamentali di rifiuto di correre e di avere raggiunto l'esaurimento dopo l'esecuzione. Tuttavia, il successo di conduzione di questa tecnica richiede una certa sensibilità osservatore agli animali. Pertanto, si raccomanda un singolo osservatore, preferibilmente trattamento cieco, da utilizzare per tutti i test run-to-esaurimento all'interno di uno studio per minimizzare i bias osservatore determinazione di questi parametri. Nonostante la natura un po 'personale di endpoint per la determinazione della velocità di marcia e il time-to-esaurimento, questa metodologia è robusto e in grado di rilevare differenze evidenti nella gestione di resistenza a causa di sovraregolazione 16 17 o la cancellazione di un singolo gene, IL-15.
Questo protocollo è stato dimostrato con diversi sotto-linee di C57BL / 6 topi, e non è stato testato con altri strains di topi di laboratorio. C57BL / 6 topi sono stati utilizzati perché questo è il background genetico più comune utilizzato per transgenici e knockout mice 18. Uno studio condotto da Lightfoot et. al. 19 ha indicato che C57BL / 6 topi eseguite nel medio-bassa gamma di esercizio di resistenza tra ceppi inbred di topi di laboratorio. Tuttavia, tale studio ha utilizzato costretto treadmill in esecuzione con una griglia shock e molto più alti regimi di funzionamento, mentre in questa tecnica, sia la velocità sostenuta massima e la durata di funzionamento sono individuali per ciascun topo. Inoltre, i dati esclusivamente di topi di sesso maschile è stato mostrato qui. Mentre la tecnica funziona con topi femmina (non illustrato), essi non sono generalmente utilizzati negli studi di transgenici e topi knockout.
Dal momento che in esecuzione in questo protocollo è volontaria, la perdita di dati da parte di alcuni topi che si rifiutano di eseguire è inevitabile, e dovrebbe essere preso in considerazione quando il gruppo stima dimensioni necessarie per la significatività statistica. Inoltre, representative dati mostrano che la tendenza a rifiutare di eseguire aumenta con l'età in wild-type C57BL / 6 topi. Pertanto, questa tecnica potrebbe non essere adatto per la determinazione di esercizio di resistenza molto vecchi topi. Tuttavia, la manipolazione genetica per aumentare la IL-15 espressione significativamente abbassato la percentuale di rifiuti nei topi anziani, suggerendo che il rifiuto di eseguire può anche riflettere una diminuzione della capacità di esercizio in animali più vecchi. Frequenza di esercizio volontario, così come la velocità dell'andatura, diminuiscono con l'età in entrambi i roditori e gli esseri umani, e possono essere riflettente di calo dei parametri metabolici e la massa muscolare 20-22. A questo proposito, i parametri di tempo-per-esaurimento e la velocità massima di funzionamento prolungato sono stati presentati separatamente nei dati rappresentativi. Run Distanza (m) può essere calcolata dal tempo-per-esaurimento dalla massima velocità di marcia sostenuta moltiplicando; Tuttavia, questa misura è alquanto imprecisa a causa della fase iniziale della corsa a velocità leggermente più lenta. Alcuni modelli di tapis roulant roditoriavere funzioni di registrazione digitali che possono essere impostati per calcolare distanza percorsa con precisione; tuttavia, presentando il time-to-esaurimento e la velocità separatamente può produrre ulteriori informazioni.
La precisione ridotta di endpoint, differenze nella velocità di esecuzione, e la complicazione di topi che si rifiutano di eseguire la tecnica qui descritta, è bilanciata dalla considerazione che la tecnica è più umano e meno stressante per i topi. Tuttavia, i marcatori ematici di stress murino quali i livelli di corticosterone non erano determinati a dimostrare rigorosamente che questa tecnica è meno stressante di esercizio forzato utilizzando una griglia shock. Tali determinazioni sono tecnicamente difficili in esperimenti di esercizio acute perché i livelli di glucocorticoidi sono confusi dagli anestetici utilizzati per ottenere campioni di sangue nei topi 23 e da esercizio stesso 24. Uno studio ha indicato che 25 cronico costretto esercizio utilizzando una griglia di shock indotto sia lo stress psicologico e immunitariotopi, durante l'esecuzione ruota volontaria (in cui i topi potevano controllare sia la durata e la velocità di esecuzione) ha avuto l'effetto opposto. Un attento esame del comportamento dei topi, combinate con la loro disponibilità dimostrata a correre e le lunghe durate di periodi di esercizio volontario, suggeriscono i topi non sono eccessivamente stressati dal protocollo qui descritto. Inoltre, i dati rappresentativi indicano questo protocollo può rivelare chiare differenze nella resistenza in esecuzione a causa di introduzione o l'eliminazione di un singolo prodotto genico all'interno di un ceppo inbred 16,17. Pertanto, questo protocollo rappresenta una più umana e scientificamente valida alternativa per l'esercizio forzato per la determinazione di esercizio di resistenza in modelli murini.
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Disclosures
Gli autori non hanno conflitti di interesse da dichiarare.
Acknowledgments
Supportato da Merit Review # BX001026 dal Department of Veterans Affairs (LSQ), e l'uso di risorse e strutture in Health Care VA Puget Sound System, il Core transgenico risorse presso l'Università di Washington Nathan Shock Centro di Eccellenza in Biologia di base di invecchiamento (NIA # 5P30AG-013.280), e l'Università di Washington Diabete Endocrinologia Research Center (NIH # P30 DK-17047). Ringraziamo Cynthia Pekow DVM e Kari L. Koszdin DVM, VA Puget Sound, fornito utili commenti sul manoscritto.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Open Rodent Treadmill Exer-3/6 | Columbus Instruments, Columbus OH | 1050RM | This catalog number is for models without shock grid. Shock grids can be removed manually from older models (Eco 3/6) |
| Sani Cloth Germicidal Towlettes | PDI- Professional Disposables, Inc., Orangeburg, NY | usually ordered through local facility | Contains 10% isopropyl alcohol; any equivalent product can be used. |
| Tongue depressors | Any local supplier | ||
| Laboratory timer | Any supplier | ||
| IL-15 TG mice* | JAX, Bar Harbor, ME | 011002 | Murine IL-15 transgene expressed from modified human alpha-skeletal actin promotor with altered signal sequence to facilitate secretion. |
| C57BL/6J mice (wild-type)* | JAX, Bar Harbor, ME | 000664 | Control mice for IL-15 TG |
| IL-15 KO mice* | Taconic Farms, Germantown, NY | 4269-M | Homozygous IL-15 "knockout" mice on C57BL/6 background |
| C57BL/6NTac (wild-type)* | Taconic Farms, Germantown, NY | B6-M | Control mice for IL-15 KO |
| *Optional; mouse lines and treatments can be specific to the experimental protocol. |
References
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