Summary
这里，为了开发亚慢性和轻度社会败应力的小鼠模型中的方法描述和用于研究抑郁症的致病特性，包括hyperphagia-和烦渴样症状以下增加体重。
Introduction
多种压力事件发生在整个人类的生活。过大的应力常导致在人类和动物有害的生理后果。在人类中，压力事件是主要危险因素沉淀精神障碍，例如抑郁症1。疾病研究的全球负担表明，抑郁症是最致残性疾病的伤残调整寿命年（DALY）和多年居住残疾2项之一。此外，抑郁症占自杀的DALY 3的比例最大。患有抑郁症很难管理自己的生活，作为一个结果，他们的生活质量往往恶化。因此，强烈需要开发有效的治疗剂，以改善生活在这些患者中的质量。
许多研究的重大抑郁症被执行，并揭示了疾病susceptibilit的遗传贡献y为约30〜40％，这是由多个位点的小的影响4的作用进行说明。由于抑郁症背后的复杂的致病机理，疾病的病因的详细仍不清楚。临床报告显示，有抑郁症，亚型如忧郁和非典型抑郁症5，其显示降低的和分别6增加体重。虽然25-30％和抑郁症患者15-30％为纯忧郁和非典型特征，分别大多有两种亚型7的混合特征。因此，严重抑郁症有广泛的症状。为了找到生物标志物和开发目标的治疗剂的各类人类的抑郁症的，它建立凹陷8的几个不同的动物模型是重要的。
抑郁症的动物模型用几种方法已经建立了一个包括学无奈，慢性应激和慢性社会的失败应力（CSDS）9-12。丰田和同事建立大鼠和小鼠13-17的CSDS模型，以阐明代谢和与抑郁症相关的行为。由于抑郁症的动物模型是由表面效度18评估，在其中模型建立的环境是很重要的。此外，金等 19报道的方法进行详细创建CSDS小鼠。已知的是，在CSDS小鼠的社会行为的缺陷可以通过慢性治疗中回收，而不是由急性治疗，与抗抑郁药，而且它们在脑源性神经营养的调节方面共享的症状类似于在抑郁症患者因素6。
Goto等13以前开发的亚慢性和轻度社会败应力（sCSDS）小鼠模型通过修改方法金等人 。19。该sCSDS小鼠显示以下收益体重和增加身体水分含量13 polydipsia-和亢进样症状。在这份报告中，提供了协议建立sCSDS小鼠模型和我们讨论这个模型的效用。
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Protocol
动物研究，批准并满足两个动物护理和茨城大学使用委员会和教育，文化，体育，科学部，技术部（MEXT），日本（71号通知）的准则。该协议的一个完整的概述如图 1所示。
1.仪器
- 配制2种笼：单笼（宽（W）×深度研究[D]×高[H] =143毫米×293毫米×148毫米），和“社会溃败（SD）”笼（W×D× H = 220毫米×320毫米×135毫米）。
- 如图2，划分的SD笼成两个室与丙烯酸类透明板分频器（5mm厚）15圆形孔（3×5的矩阵：直径8mm）。
- 获得云杉树，纯净，减肥食品颗粒和饮用水瓶用木头做刮片。此外，获得纸巾，掩模，和乳胶手套。 对于社会互动测试，准备旷场竞技场（W×D×H =40厘米×40厘米×40厘米）采用灰聚氯乙烯，由钢（190克）的重量，和一个塑料互动盒（W ×D×H =10厘米×10厘米×13厘米; 100克）与三线目窗（W×D =5厘米×5厘米）（ 图3）。
- 将CCD摄像机（2.8-12毫米; F = 1：1.4; 1/3英寸CCD）和自动跟踪系统，在行为测试室在动物设施。放置一个适当的搁板为鼠标笼在行为测试室使其习惯小鼠到测试室的环境中至少30分钟。
2.习惯化的环境
- 使用雄性C57BL / 6JJmsSlc（B6）小鼠的7周龄，雄SLC：ICR（ICR）小鼠超过5个月大，并提供从动物养殖公司的设施。
- 独立移动两组B6小鼠（N=每组12只），以该设施;使用一组（筛选B6小鼠）筛选积极的ICR小鼠，另一组（受B6小鼠）为发展sCSDS模型。
- 为了筛选自己的侵略行为引入ICR 小鼠 （n = 12）的设施。
- 众议院小鼠分别单笼1周下一个12小时的明暗周期（约100勒克斯日光灯，灯上08:00）恒温（约23℃）和湿度（40％左右）为了他们，观察者到环境中。通过将使得小鼠不受相邻的小鼠的行为的笼之间白色的塑料板划分每个笼子。
- 使纯化饮食的食物颗粒和反渗透水可用自由采食。使用AIN-93G食物由于其他非纯化饲粮颗粒的成分可以变化。
- 测量体重，食物摄入（FI），和水的摄入的小鼠的（WI）的每一天。计算的B从最初的天ODY体重增加（BWG）。
3.筛选积极ICR小鼠
- （：00-17：00 14），下午;习惯为如上所述，1周后，使用驻留-入侵者测试为3分钟试验用筛B6小鼠（8周龄入侵者）筛选ICR鼠（居民）下的大约300勒克司，在容纳室的照明。
- 具体而言，测试每个ICR小鼠每天三次试验，连续5天（共15次试验）对许多不同的B6小鼠可以找到它ICR小鼠表现出较高的侵略朝入侵者。在测试过程中，记录发作潜伏期和持续时间的攻击行为（快速动作与攻击咬）。
- 通过检查损伤伤口B6入侵者只，分别经审讯查明超积极的ICR小鼠。
- 计算试验的比率，其中所述攻击延迟小于30秒作为侵略得分的第一索引。
- Calculate试验的比率，其中所述攻击延迟小于3分钟作为侵略得分的第二折射率。
- 评估从第一个索引侵略分数。使用第二索引当第一索引相等。
- 选择ICR小鼠具有较高的攻击得分不超攻击行为是积极的ICR小鼠。反复使用积极的ICR小鼠在整个下一组实验，直到大约12个月的年龄;然而，如上所述每个实验之前确认ICR小鼠的攻击性侵略性ICR小鼠进行筛选过程。
- 筛选每次会议之后，记录筛选B6小鼠的损伤程度。如果鼠标受伤，隔离鼠标在单个笼并通过检查它的体重增加，食物摄入量和水摄入量观察进展。在影响生理和行为在小鼠中因伤重的情况下，根据当地的安乐死我他们ACUC准则。
4. sCSDS
- （-6天）的初始应力曝光（第1天）和房子的天单独在单一笼小鼠将它们，观察者到环境中前7天引进主体B6小鼠。
- 1天（上 - 2日）前三天，将积极的ICR小鼠到每个SD笼子里，它是由丙烯酸分频器，让小鼠建立自己的领地，在SD笼（视B6相同数量的隔间老鼠）。
- 通过使用白色的分割板，如在上述的单笼条件划分的SD笼中。
- 对于非强调控制B6小鼠，制备的SD笼（小鼠数量的一半），以保持所述小鼠对;放置两只小鼠到每个隔室10天的SD笼由分频器分频。
- 第1天每天BWG，FI和无线测量后，地方主体B6小鼠到SD笼中AFTE车厢（居民家笼）之一rnoon（14：00-16：00）下的约300勒克斯的房屋室内照明和测量从第一次进攻咬的身体接触的时间来完成驻地 - 入侵者试验。
- 第1天，从第一次发作咬设置物理接触时间为5分钟，并且已经观察计数攻击叮咬ICR小鼠如由Miczek 等人所优先针对对手的背面或侧面的数 。20，以确定物理应力与B6小鼠的程度。
- 物理接触时间后，救援受B6小鼠，检查并记录它们的皮毛状态和创伤。然后，将B6小鼠到另一个隔室旁边的ICR小鼠在SD笼子，直到暴露于物理应力的第二天。
- 因为在SD笼丙烯酸分频器是透明的并且包含孔，露出主体B6小鼠对各种情绪压力，包括视觉，听觉，和嗅觉刺激，从ICR小鼠在邻近舱室换货的SD笼24小时每一天。
- 每天测量BWG，FI和无线控制B6小鼠，然后将它们放置到每个隔间的SD笼1天。
- 第2天，BWG，FI和无线的日常测试后，推出主题B6小鼠成其他ICR小鼠的领土暴露他们生理上的压力。
- 将身体接触的时间从第2天第一次进攻咬住4.5分钟，并计算攻击咬伤的人数。
- 移动控制B6小鼠成不同的车厢和改变对组合，以每天洗牌对的位置和合作伙伴。
- 减少的身体接触的持续时间由每天0.5分钟，以便在第10天的持续时间从第一攻击咬设定为0.5分钟。
- 在第7天，更换约一半的刨花在所有在SD笼隔间。
- 接触到的最后一个物理应力在第10天之后，将受B6小鼠成单笼。类似的主题B6小鼠，移动控制B6小鼠成单笼在第10天。
- 如果ICR小鼠没有表现出任何攻击咬伤，直到5分钟，每个试验的第一天到10，终止审理。更换ICR小鼠有备用积极的ICR小鼠，并进行替换试验为主题B6鼠标。
- 如果鼠标受伤，隔离鼠标在单个笼并通过检查它的体重增加，食物摄入量和水摄入量观察进展。按照镇痛的IACUC的指导方针。在影响生理和行为在小鼠严重伤口的情况下，根据当地IACUC准则安乐死它们。
5.社会回避试验（社会互动测试）
- 在第11天（00：00-12 09）的社交回避在上午进行行为测试。
- 在测试前30分钟，将控制转移并受B6小鼠的笼上的架子（微光小于1勒克斯）的行为下小于20勒克斯照明检测室，以允许他们使其习惯到环境中。
- 为了减少订单的影响，交替测试控制并受B6小鼠。
- 清洁的开放字段竞技场（照射该场的中心的光的20勒克斯），用浸透70％乙醇的行为测试之前对每只小鼠以除去粪便，尿纸巾一个塑料相互作用盒，和任何气味。
- 从该开场装置附近的单一笼放置一个不熟悉的ICR小鼠（不用作侵略者）。
- 放置B6小鼠到空相互作用盒的开口字段，如图4。监测和使用自动分析系统（在步骤5.10中所述）分析其行为2.5分钟。
- 一审判决后，从现场移除B6老鼠，并将其放置到其家笼。
- 在此之后，将不熟悉的雄性ICR小鼠（社会目标）到互动框，然后介绍了B6鼠标放在田野里并监督其2.5分钟的行为。
- 二审后，返回无论是B6和ICR小鼠其家笼，并清理现场和互动框，上面提到的。
- 重复这些步骤，为每个B6鼠标，以检验其社会行为。在每次试验中，使用记录顶视图电影CCD照相机。
- 行为测试后，计算每个试验花费在相互作用区（以秒为单位），并在角落区（以秒为单位），如图Goto等13的时间。判断鼠标的基于鼠标的中心的位置。
- 计算社会互动分数作为100×（相互作用时间，用靶）/（相互作用时间，无靶标），以下发表在克里希南等人 21的方法。
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Representative Results
以监测物理应力的程度超过10天的期间，攻击叮咬ICR小鼠的数目由研究人员进行手动计数。 图5A指示各值接收攻击叮咬的数目。有在早期阶段（第1天约10-120叮咬）相当大的变化，但这种变化被减少了后期（第10天约为：5-20叮咬）。 图5B表示接收攻击叮咬的平均数量逐渐降低随着时间的推移，由于物理接触的持续时间减少（从5分钟至0.5分钟）。
受试者小鼠显示体重的增益变化，以及改变在日常消费的食物和水的接触sCSDS小鼠10天之后。有在控制和受试小鼠（P <0.0001之间的总体重增加一个显著差异，不成对的双尾StudeNT的t检验 ）。对照小鼠的总BWG约为0.5克，而该受试者小鼠是约为2.0克（图6）。有在两组小鼠（p值= 0.0904，非配对双尾Student的t检验 ）之间的总FI一个暗示差。对照和受试小鼠消耗约30克和33克食物，分别为（ 图7）。有两组之间的总WI一个显著差异 （p <0.0001，配对双尾学生t检验 ）。受试者小鼠（约80克）的总量WI比对照小鼠（约40克）的更大的两倍， 如图8。
为社会相互作用分值，有两组（p值= 0.0033，非配对双尾Student的t检验 ）之间的显著差异。对照小鼠的分数 2; 100，而主体小鼠<100（图9）的分数。
亚慢性和温和的社会溃败应力图1.实验计划（sCSDS）范例。 请点击此处查看该图的放大版本。
图2：图中的亚慢性和温和的社会溃败所用压力的社会溃败（SD）笼（sCSDS）的实验。 请点击此处查看该图的放大版本。
图3“SRC =”/文件/ ftp_upload / 52973 / 52973fig3.jpg“/>
图3.图片与已在社会交往试验使用了三个丝网窗户的塑料相互作用方块。为了防止小鼠从移动箱，由钢制成的重量放置在框。 请按此查看该图的放大版本。
图中的社会互动测试4.示意图。 请点击此处查看该图的放大版本。
ATTAC图5.数 ķ从第1天收到10的物理应力水平的一天叮咬研究员谁算攻击咬伤的人数进行了评价。 （一）个人数据表示（N = 23）。虽然有高量的可变性（约10-120叮咬）为5分钟期间，在初期阶段，这种可变性逐渐朝向后期降低，因为物理接触的持续时间减少（从5分钟至0.5分钟） 。 （B）的数据（23）被示为平均值±平均值的标准误差。虽然攻击咬伤的人数约为35-40在早期阶段，这个数字下降到约15-20中晚期。 请点击此处查看该图的放大版本。
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图6.体重增加从第1天至第10天还有就是控制之间有显著差异（N = 24）和亚慢性和温和的社会溃败应力（sCSDS）（N = 23）小鼠的总体重增加方面（*** P <0.0001，配对双尾学生t检验 ）。 请点击此处查看该图的放大版本。
图7.从第1天食量10日虽然这不是显著，有控制的一个暗示性差异（N = 24）和亚慢性和温和的社会溃败应力（sCSDS）（N = 23）小鼠中的条款总的食物摄入量（†P = 0.0904，配对双尾学生的t检验 ）。 请点击此处查看该图的放大版本。
图8.饮水量从第1天至第10天有控制之间的显著差异（N = 24）和亚慢性和温和的社会溃败应力（sCSDS）（N = 23）小鼠的总饮水量而言（** * P <0.0001，配对双尾学生t检验 ）。 请点击此处查看该图的放大版本。
图9.社会交往得分达Ÿ11.有控制的一个显著差异（N = 24）和亚慢性和温和的社会溃败应力（sCSDS）（N = 23）小鼠的社会互动评分（** P = 0.0033，配对双尾学生的t -测试）。 请点击此处查看该图的放大版本。
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Discussion
有sCSDS小鼠和CSDS小鼠进行标准CSDS协议19（与每天侵略者物理接触5至10分钟）之间的差异确定的体重。时的应力期间sCSDS小鼠显示增加BWG，而标准CSDS小鼠显示体重降低时的应力期间21,22,23。有这两种协议之间的侵略者与身体接触的总时长方面在10天的期限压力很大差异。而原来的CSDS范例包括侵略者和从属小鼠中总（全面CSDS）之间的物理相互作用的50或100分钟时，sCSDS方法包含这种相互作用在总（一个半量程CSDS）27.5分钟。虽然在标准CSDS小鼠的物理应力的强度是未知19，可以确认，攻击叮咬的平均数接收大约30每天在sCSDS小鼠。一个Ş提到Goto等13 sCSDS老鼠是抑郁症的一个温和的模型相比，标准CSDS小鼠（社会厌恶情绪的最后失利的压力后持续1个月以上）21，因为sCSDS小鼠通常1个月内恢复在最后失利的压力。此外，萨维尼亚克等 24日报道，与侵略者在相对 较短的身体接触可以在压力period.Interestingly期间加快受试小鼠的BWG，华伦等 23报道，情绪应激小鼠，只有亲眼目睹其他老鼠的身体接触在CSDS范式中表现下降BWG没有生理上的压力。以这种方式，在原始和修改CSDS范例生产各种型号表示了广泛的表型BWG 13。这些表现相似，观察患者的忧郁和非典型抑郁症，包括损益的痛苦体重， 分别为6。此外，一些证据表明，严重的应激性生活事件，包括身体虐待强烈与人类的抑郁症25,26,27相关联。在表面效度18为应激诱导的体重增加和暴饮暴食方面，sCSDS小鼠可具有在人中与非典型抑郁症的某些功能。
但是，也有在sCSDS小鼠抑郁模型的一些限制。在动物模型中，抑郁样的改变（例如，快感缺乏在蔗糖偏爱测试中，在强迫游泳和/或悬尾试验绝望样行为）被用来评估模型。虽然有在其绝望样行为13方面sCSDS和非应激小鼠之间没有差异，快感缺乏应当在未来进行分析。此外，下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）系统的分子变化，免疫系统和中枢神经系统应该进行调查。此外，药物实验与抗抑郁药应进行。如上所述，面部，构造，和预测效度抑郁症的一个模式应该积累了sCSDS小鼠。
所述sCSDS小鼠显示过度WI行为（应激诱导烦渴样症状）。患者从精神障碍，精神性烦渴和/或水中毒与尿和烦渴患有通常观察到28。虽然有一些治疗方法，包括限制液体和行为以及药物治疗29，这些症状的基本病理生理学仍不清楚。因此，烦渴的动物模型对于理解应激诱导烦渴的机制是至关重要的。 Polydipsic STR / N小鼠30和调度诱导烦渴车型31多饮多的知名模特。除了这些模型中，sCSDS小鼠是聚合酶的一个有用的模型ydipsia可用于理解应激诱导烦渴的特性。
此外，作者认为，喂养小鼠的纯化饮食（AIN-93G），而不是未精制的饮食，是用于建立sCSDS小鼠极其重要。因为肠道菌群可影响动物的行为32，肠内细菌丛每只动物和土著菌群每只动物设施的应当在未来进行调查。到现在为止，关于使用sCSDS小鼠作为抑郁症的模型证据不足，并同时Goto等13,14支持它们的使用以前的研究结果，应进行这种模式更多的研究以增加sCSDS小鼠的有效性抑郁症的典范。然而，目前的研究结果表明，使用sCSDS小鼠是有利的，因为sCSDS小鼠可以帮助我们进一步了解底层应激诱导的体重增加和polydip机制sia-和亢进样症状。
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Disclosures
作者宣称，他们有没有竞争的财务权益。
Acknowledgments
作者感谢博士。长冈健太郎（东京农工大学）和饭尾涉（茨城县）的有益的讨论。这项研究是由农业和医学科学（IUCAM）（文部科学省，日本）和研究项目上的农产品和健康促进的好处食品的发展（NARO）之间的茨城大学合作的部分资助（农林水产省，日本） 。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| single cage | Charles River Laboratories Japan | width [W] × depth [D] × height [H] = 143 × 293 × 148 mm | |
| M cage | Natsume Seisakusho | W × D × H = 220 × 320 × 135 mm | |
| Whiteflake | Charles River Laboratories Japan | Wood-shaving chips made from spruce trees | |
| AIN-93G | Oriental Yeast | purified-diet food pellets | |
| Kimtowel | Nippon Paper Crecia Co. | Paper towels | |
| open-field arena | O’Hara & Co. | made of gray polyvinylchloride |
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