Summary
Qui, metodi per sviluppare un modello di topo di subcronica e mite lo stress sconfitta sociale sono descritti e usati per studiare le caratteristiche patogene di depressione, tra cui hyperphagia- e sintomi simil-polidipsia seguenti aumento di peso corporeo.
Introduction
Molti tipi di eventi stressanti si verificano durante tutto la vita di esseri umani. Lo stress eccessivo porta spesso a conseguenze fisiologiche nocivi nell'uomo e negli animali. Negli esseri umani, gli eventi stressanti sono i principali fattori di rischio per la precipitazione disturbi psichiatrici come la depressione 1. Un Global Burden of Disease studio ha indicato che la depressione è uno dei disturbi più invalidanti, in termini di anni di vita adattati alla disabilità (DALY) e gli anni vissuti con disabilità 2. Inoltre, la depressione rappresenta la maggior parte del DALY suicidi 3. Le persone che soffrono di depressione hanno difficoltà a gestire la propria vita, e di conseguenza, la qualità della vita peggiora spesso. Pertanto, vi è una forte necessità di sviluppare terapie efficaci per migliorare la qualità della vita in questi pazienti.
Molti studi sono stati condotti sui principali disturbi depressivi, e hanno rivelato che il contributo genetico alla malattia susceptibility è circa il 30-40%, che si spiega con gli effetti di loci multipli di piccoli effetti 4. A causa dei complessi meccanismi patogenetici alla base della depressione, l'eziologia dettagliata della malattia rimane inafferrabile. Rapporti clinici indicano che ci sono sottotipi di depressione, come malinconica e atipico depressione 5, da cui risultano ridotti e aumento del peso corporeo, rispettivamente, 6. Anche se il 25-30% e il 15-30% dei pazienti con depressione rappresentano caratteristiche melanconici e atipici puri, rispettivamente, la maggior parte di loro hanno caratteristiche miste di entrambi i sottotipi 7. Pertanto, la depressione ha una vasta gamma di sintomi. Al fine di trovare biomarker e sviluppare terapie oggettivi per i vari tipi di depressione negli esseri umani, è importante stabilire diversi modelli animali differenti di depressione 8.
Modelli animali di depressione sono stati stabiliti utilizzando diversi approcci compresi imparatoimpotenza, lo stress cronico lieve imprevedibile, e lo stress sconfitta sociale cronico (CSDS) 9-12. Toyoda e colleghi stabiliti i modelli CSD di ratti e topi 13-17, al fine di chiarire il metabolismo e comportamenti che sono associati con la depressione. Dato che i modelli animali di depressione sono valutati da validità faccia 18, il contesto in cui è stabilito il modello è importante. Inoltre, Golden et al. 19 hanno riportato i metodi per la creazione di topi CSD in dettaglio. E 'noto che i deficit nel comportamento sociale dei topi CSD possono essere recuperati da un trattamento cronico, ma non per il trattamento acuto, con antidepressivi, e che condividono sintomi simili a quelli in pazienti con depressione in termini di regolamentazione di brain-derived neurotrophic fattore 6.
Goto et al. 13 precedentemente sviluppato la subcronica e mite lo stress sconfitta sociale (sCSDS) modello di topo, modificando i metodidi Golden et al. 19. I sCSDS topi mostrano sintomi polydipsia- e iperfagia come seguenti aumenti di peso corporeo e una maggiore corpo contenuto di acqua 13. In questa relazione, il protocollo per stabilire il modello del mouse sCSDS è fornito e discutiamo l'utilità di questo modello.
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Protocol
Gli studi su animali sono stati approvati dal e il rispetto delle linee guida sia della cura degli animali e del Comitato uso di Ibaraki University e il Ministero della Cultura Istruzione, Sport, Scienza, Tecnologia e (MEXT), Giappone (Notifica No.71). Una panoramica completa del protocollo è mostrato in Figura 1.
1. Apparato
- Preparare due tipi di gabbie: una gabbia singola (larghezza [W] × profondità [D] × altezza [H] = 143 millimetri x 293 millimetri x 148 mm), e una "sconfitta sociale (SD)" gabbia (L × P × H = 220 mm × 320 mm × 135 millimetri).
- Come mostrato in figura 2, dividere la gabbia SD in due scomparti con un acrilico trasparente bordo divisore (5 mm di spessore) con 15 fori circolari (3 × 5 matrice: 8 mm di diametro).
- Ottenere i chip di legno-rasatura a base di abeti, pellet cibo purificato-dieta, e una bottiglia di acqua potabile. Inoltre, ottenere asciugamani di carta, una maschera e guanti in lattice. Per la prova interazione sociale, preparare un'arena campo aperto (L × P × = 40 centimetri × 40 cm x 40 cm) in grigio polivinilcloruro, un peso in acciaio (190 g), e una scatola di interazione di plastica (W × P × = 10 × 10 cm × 13 cm, 100 g) con tre finestre di rete metallica (L x P = 5 centimetri x 5 cm) (Figura 3).
- Posizionare una telecamera CCD (2,8-12 mm; F = 1: 1,4; 1/3 di pollice CCD) e un sistema automatizzato di monitoraggio nella sala prove del comportamento nella struttura animali. Inserire un ripiano appropriato per le gabbie di topo nella camera test comportamentali abituare i topi all'ambiente della camera di prova per almeno 30 min.
2. assuefazione all'ambiente
- Utilizzare maschio C57BL / 6JJmsSlc (B6) topi che sono 7 settimane di vita e di sesso maschile Slc: ICR (ICR) i topi, che sono più di 5 mesi e consegnare alla struttura da una società di allevamento di animali.
- Indipendentemente spostare due gruppi di topi B6 (n= 12 in ciascun gruppo) per l'impianto; utilizzare un gruppo (screener B6 topi) per lo screening di aggressivi topi ICR e un altro gruppo (soggetto B6 topi) per lo sviluppo del modello sCSDS.
- Introdurre topi ICR (n = 12) per l'impianto, al fine di selezionare i loro comportamenti aggressivi.
- Casa i topi individualmente in gabbie singole per 1 settimana sotto un ciclo luce-buio di 12 ore (circa luce fluorescente 100 lux, si accende alle 08:00) con temperatura costante (intorno a 23 ° C) e umidità (circa 40%) al fine di abituare all'ambiente. Partizionare ogni gabbia posizionando tavole di plastica di colore bianco tra le gabbie in modo che i topi non sono influenzati dai comportamenti dei topi vicini.
- Fai pellet cibo purificato-dieta e acqua ad osmosi inversa disponibili ad libitum. Utilizzare AIN-93G chow perché gli ingredienti di altri pellet dieta non purificate possono variare.
- Misurare il peso corporeo, l'assunzione di cibo (FI) e di acqua (WI) dei topi ogni giorno. Calcolare il baumento di peso ody (BWG) dal giorno iniziale.
3. Proiezione di aggressivo ICR Mice
- Dopo assuefazione per 1 settimana come già detto, schermare i topi ICR (residenti) utilizzando test di soggiornante di intrusione per una prova di 3 minuti con i topi vagliatore B6 (antintrusione, 8 settimane di età) nel pomeriggio (14: 00-17: 00) sotto illuminazione di circa 300 lux nella stanza custodia.
- In particolare, verificare ogni mouse ICR per tre prove al giorno per 5 giorni consecutivi (15 prove in totale) verso molteplici topi B6 possibile per trovare quale i topi ICR mostrano elevata aggressività verso gli intrusi. Durante le prove, registrare la latenza attacco e la durata del comportamento aggressivo (movimenti rapidi con attacco mordere).
- Identificare iper-aggressivo ICR topi controllando le ferite danno sui topi intruso B6 dopo ogni prova.
- Calcolare il rapporto di prove in cui la latenza attacco è inferiore a 30 sec come primo indice del punteggio aggressione.
- Calculate il rapporto di prove in cui la latenza attacco è meno di 3 minuti in un secondo indice del punteggio aggressione.
- Valutare i punteggi aggressione del primo indice. Utilizzare il secondo indice quando il primo indice è uguale.
- Selezionare i topi ICR che avevano punteggi più alti aggressione senza comportamenti iper-aggressivo come aggressivi topi ICR. Utilizzare i topi ICR aggressivi ripetutamente per tutta la prossima serie di esperimenti fino a circa 12 mesi di età; tuttavia, eseguire il processo di screening per aggressivi topi ICR come descritto in precedenza prima di ogni esperimento per confermare l'aggressività dei topi ICR.
- Dopo ogni sessione dello screening, registrare il grado di lesione dei topi screener B6. Se il mouse è ferito, isolare il mouse in una singola gabbia e osservare i progressi controllando il suo guadagno di peso corporeo, l'assunzione di cibo, e l'assunzione di acqua. In caso di gravi ferite che influenzano la fisiologia e comportamento nei topi, eutanasia li secondo I localiLinee guida ACUC.
4. sCSDS
- Introdurre soggetto topi B6 7 giorni prima (giorno -6) il giorno di esposizione iniziale di stress (giorno 1) e dalla casa dei topi singolarmente in gabbie singole loro abituare all'ambiente.
- Tre giorni prima del giorno 1 (il giorno -2), spostare i topi ICR aggressive in un compartimento di ogni gabbia SD, che è diviso da un divisore acrilica per consentire ai topi stabiliscono loro territori nelle gabbie SD (lo stesso numero di soggetti B6 topi).
- Dividere le gabbie SD utilizzando schede partizionamento di colore bianco, come nella condizione singola gabbia sopra descritto.
- Per i topi B6 non stressati controllo, preparare gabbie SD (metà del numero di topi) per mantenere i topi a coppie; posizionare due topi in ciascun vano diviso per il divisore in una gabbia SD per 10 giorni.
- Dopo le misurazioni quotidiane BWG, FI, e WI il giorno 1, topi posto soggetto B6 in uno degli scomparti delle gabbie SD (casa-gabbia di residenti) nel afternoon (14: 00-16: 00) con illuminazione di circa 300 lux nella stanza alloggiamento e misurare il tempo di contatto fisico dal primo morso attacco per completare il test residente-intruso.
- Il giorno 1, impostare il tempo di contatto fisico a 5 min dal primo morso attacco e hanno osservatori contare il numero di punture di attacco da topi ICR che sono dirette preferenzialmente sul retro o fianchi dell'avversario come descritto da Miczek et al. 20 determinare il grado di stress fisico a topi B6.
- Dopo il tempo di contatto fisico, salvataggio soggetti topi B6, e controllare e registrare il loro stato di pelliccia e ferite. Quindi, posizionare i topi B6 in un altro scompartimento accanto ai topi ICR nelle gabbie SD fino a esposizione a stress fisico il giorno successivo.
- Poiché il divisore in acrilico nella gabbia SD è trasparente e contiene buchi, esporre soggetti topi B6 a vari stress emotivi, tra cui visivi, uditivi, olfattivi e stimoli, dalle topi ICR nel vano vicinazione della gabbia SD per 24 ore ogni giorno.
- Misurare la BWG, FI e WI di topi B6 controllo quotidiano e poi metterli in ciascun comparto nelle gabbie SD per 1 giorno.
- Il giorno 2, dopo le misurazioni giornaliere del BWG, FI, e WI, introdurre soggetti topi B6 nei territori di altri topi ICR per esporli a stress fisico.
- Impostare la durata del contatto fisico a 4,5 minuti dal primo boccone attacco il giorno 2, e contare il numero di punture di attacco.
- Spostare i topi B6 di controllo in diversi comparti e modificare le combinazioni di coppie allo scopo di mischiare il posizionamento e partner di coppie ogni giorno.
- Diminuire la durata del contatto fisico di 0,5 minuti al giorno, in modo che la durata del giorno 10 è impostato a 0,5 min dal primo morso attacco.
- Il giorno 7, sostituire circa la metà dei trucioli in tutti i compartimenti nelle gabbie SD.
- Dopo l'esposizione all'ultima stress fisico al giorno 10, spostare soggette topi B6 in gabbie singole. Simile ai topi B6 soggetto, spostare i topi di controllo B6 in gabbie singole il giorno 10.
- Se un mouse ICR non mostra eventuali punture di attacco fino a 5 minuti in ogni prova nei giorni da 1 a 10, terminare il processo. Sostituire il mouse con i pezzi di topi ICR ICR aggressivi e condurre un processo alternativa per il mouse soggetto B6.
- Se il mouse è ferito, isolare il mouse in una singola gabbia e osservare i progressi controllando il suo guadagno di peso corporeo, l'assunzione di cibo, e l'assunzione di acqua. Segui le tue linee guida IACUC per l'analgesia. In caso di gravi ferite che influenzano la fisiologia e comportamento nei topi, eutanasia loro secondo le direttive IACUC locali.
5. Evitare di prova sociale (interazione sociale Test)
- Effettuare test comportamentali per evitamento sociale di mattina (09: 00-12: 00) il giorno 11.
- Trenta minuti prima del test, trasferire le gabbie di controllo e soggetto B6 topi su un ripiano (penombra inferiore a 1 lux) nella comportamentalesala prove sotto illuminazione inferiore a 20 lux per permettere loro di abituare all'ambiente.
- Per ridurre ordine effetti, alternativamente test di controllo e soggetto B6 topi.
- Pulire un'arena campo aperto (illuminato con una luce di 20 lux al centro del campo) e una scatola di interazione plastica con carta assorbente imbevuti con etanolo al 70% prima della prova comportamentale per ogni mouse per rimuovere le feci, urine, e gli odori .
- Inserire un topo ICR sconosciuta (non utilizzato come un aggressore) da una singola gabbia vicino all'apparecchiatura campo aperto.
- Posizionare il mouse B6 nel campo aperto della scatola interazione vacante, come illustrato nella figura 4. Monitorare e analizzare il comportamento di 2.5 min utilizzando il sistema automatico di analisi (descritto al punto 5.10).
- Dopo la prima prova, togliere il mouse B6 dal campo e metterlo nella sua gabbia casa.
- A seguito di questo, posizionare il mouse ICR non familiare maschio (target sociale) nella casella di interazione e quindi introdurre il B6il mouse per i campi e controllare il suo comportamento per 2.5 min.
- Dopo il secondo processo, restituire sia la B6 e topi ICR alle loro gabbie a casa, e pulire il campo e la scatola di interazione di cui sopra.
- Ripetere questi passaggi per ogni mouse B6 per testare il comportamento sociale. Nel corso di ogni prova, registrare filmati top-vista con una camera CCD.
- Dopo le prove comportamentali, calcolare il tempo trascorso nella zona di interazione (in secondi) e nella zona d'angolo (in secondi) per ciascuna prova come mostrato in Goto et al. 13. Giudicare la posizione del mouse in base al centro del mouse.
- Calcolare il punteggio di interazione sociale come 100 × (tempo di interazione, con target) / (tempo di interazione, senza bersaglio), seguendo i metodi pubblicati in Krishnan et al. 21.
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Representative Results
Per monitorare il grado di stress fisico per nei periodi di 10 giorni, il numero di punture di attacco di topi ICR stato contato manualmente da un ricercatore. Figura 5A indica i singoli valori per il numero di punture attacco ricevuti. C'era una notevole variabilità nella fase iniziale (circa 10-120 punture al giorno 1), ma questa variabilità è stata ridotta nella fase successiva (circa 5-20 morsi sul giorno 10). La figura 5B indica che il numero medio di punture di attacco ricevuto gradualmente diminuito nel tempo, in quanto la durata del contatto fisico diminuito (da 5 min a 0,5 min).
I topi soggetto mostrava variazioni di guadagno di peso, così come i cambiamenti nel loro consumo giornaliero di cibo e acqua dopo l'esposizione a sCSDS topi per 10 giorni. C'è stata una differenza significativa nel totale del peso corporeo tra il controllo e topi soggetto (p <0,0001, spaiato due code Studedi nt t-test). Il BWG totale di topi di controllo pari a circa 0,5 g, mentre quella dei topi soggetto era di circa 2,0 g (Figura 6). C'era una differenza suggestiva nel FI totale tra i due gruppi di topi (p = 0,0904, spaiato due code di t di Student -test). Il controllo e topi soggetto consumati circa 30 ge 33 g di alimento, rispettivamente (Figura 7). C'è stata una differenza significativa nel WI totale tra i due gruppi (p <0,0001, spaiato due code di Student t-test). Il WI totale dei topi soggetto (circa 80 g) è due volte superiore a quello dei topi di controllo (circa 40 g), come mostrato nella Figura 8.
Per il punteggio di interazione sociale, vi era una differenza significativa tra i due gruppi (p = 0,0033, spaiato due code t -test di Student). I topi di controllo hanno avuto un punteggio di 2; 100, mentre i topi soggetto aveva un punteggio di <100 (Figura 9).
Figura 1. programma sperimentale di stress sconfitta sociale, subcronica e mite (sCSDS) paradigma. Cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.
Figura 2. Immagine della gabbia sconfitta sociali (SD) utilizzato nello stress sconfitta sociale, subcronica e mite (sCSDS) esperimenti. Cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.
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Figura 3. Immagine della casella interazione di plastica con tre finestre di rete metallica che è stato utilizzato nella prova di interazione sociale. Al fine di evitare che i topi di muoversi scatola, un peso in acciaio è stato posto sulla scatola. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 4. Rappresentazione schematica del test interazione sociale. Cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.
Figura 5. Numero di Attac k morsi ricevuti dal giorno 1 al giorno 10. I livelli di stress fisico sono stati valutati da un ricercatore che ha contato il numero di punture di attacco. (A) i dati individuali sono rappresentati (n = 23). Anche se vi è una quantità elevata di variabilità (circa 10-120 punture) per il periodo di 5 min in fase iniziale, questa variabilità gradualmente diminuita verso la fase tardiva perché la durata del contatto fisico diminuito (da 5 min a 0,5 min) . (B) I dati (n = 23) sono riportati come media ± errore standard della media. Sebbene il numero di punture di attacco è stato di circa 35-40 nella fase iniziale, questo numero è diminuito di circa il 15-20 alla fine del palco. Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.
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Figura 6. Corpo aumento di peso dal giorno 1 al giorno 10. Vi è una differenza significativa tra il controllo (n = 24) e subcronica e mite di stress sconfitta sociale (sCSDS) (n = 23), i topi in termini di totale del peso corporeo (*** p <0,0001, t-test di Student per dati non appaiati a due code). Cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.
Figura 7. L'assunzione di cibo dal giorno 1 al giorno 10. Anche se non è stato significativo, c'è una differenza tra la suggestiva controllo (n = 24) e subcronica e mite lo stress sconfitta sociale (sCSDS) (n = 23), i topi in termini di l'assunzione di cibo totale (p = 0,0904 †, spaiato due codaT-test) di Student. Cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.
Figura 8. assunzione di acqua dal giorno 1 al giorno 10. Vi è una differenza significativa tra il controllo (n = 24) e subcronica e mite lo stress sconfitta sociale (sCSDS) (n = 23), i topi in termini di assunzione di acqua totale (** * p <0,0001, spaiato due code di Student t-test). Cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.
Figura punteggio 9. interazione sociale in merito day 11. C'è una differenza significativa tra il controllo (n = 24) e subcronica e mite lo stress sconfitta sociale (sCSDS) (n = 23) topi per il punteggio interazione sociale (** p = 0,0033, t di Student per dati non appaiati a due code - prova). Cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.
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Discussion
Ci sono state differenze definitive del peso corporeo tra sCSDS topi e topi CSD sottoposti al protocollo CSDS standard (5-10 min di contatto fisico con gli aggressori al giorno) 19. I sCSDS topi hanno mostrato un aumento BWG durante il periodo di stress, mentre i topi normali CSD hanno mostrato una diminuzione del peso corporeo durante il periodo di stress 21,22,23. Vi è una differenza sostanziale tra i due protocolli in termini di durata totale di contatto fisico con aggressori durante il periodo di stress 10 giorni. Mentre il paradigma originale CSDS comprende 50 o 100 minuti di interazione fisica tra l'aggressore e la topi subordinato in totale (una vera e CSDS), il metodo sCSDS includeva 27,5 min di questa interazione in totale (una mezza scala CSDS). Anche se l'intensità dello sforzo fisico del topo normale CSDS era sconosciuta 19, è stato confermato che il numero medio di punture attacco ricevuto è stato di circa 30 al giorno in sCSDS topi. UNs di cui Goto et al. 13, sCSDS topi sono un modello più lieve di depressione rispetto ai topi normali CSD (l'avversione sociale è sostenuta per più di 1 mese dopo l'ultima sforzo sconfitta) 21 perché i sCSDS topi recuperare normalmente entro 1 mese dopo l'ultima sconfitta di stress. Inoltre, Savignac et al. 24 ha riferito che il relativamente breve contatto fisico con gli aggressori potrebbe accelerare la BWG di topi soggetto durante lo stress period.Interestingly, Warren et al. 23 hanno riferito che emotivamente sottolineato topi che videro solo il contatto fisico di altri topi durante il paradigma CSDS ha mostrato una diminuzione BWG senza stress fisico. In questo modo, i paradigmi originali e modificati CSD producono vari modelli che mostrano una vasta gamma di BWG fenotipi 13. Queste manifestazioni sono simili a quelli osservati in pazienti che soffrono di depressione malinconica e atipica, comprese le perdite e guadagni inpeso corporeo, rispettivamente 6. Inoltre, diverse linee di evidenza suggeriscono che gravi eventi stressanti della vita, tra cui l'abuso fisico sono fortemente associati con la depressione negli esseri umani 25,26,27. In termini di validità di facciata 18 per lo stress indotto aumento di peso e l'eccesso di cibo, le sCSDS topi possono avere alcune caratteristiche legate alla depressione atipica negli esseri umani.
Tuttavia, ci sono alcune limitazioni dei topi sCSDS come modello di depressione. In modelli animali, la depressione, come alterazioni (ad esempio, anedonia nel test preferenza saccarosio, comportamenti disperazione come nel nuoto forzato e / o prove delle sospensioni posteriori) sono utilizzati per valutare i modelli. Sebbene non vi erano differenze tra sCSDS e topi non-ha sottolineato in termini di loro comportamenti disperazione simile a 13, anedonia deve essere analizzato in futuro. Inoltre, i cambiamenti molecolari nel sistema ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), il sistema immunitario e del sistema nervoso centrale dovrebbeda indagare. Inoltre, dovrebbero essere condotte sperimentazioni farmacologiche con farmaci antidepressivi. Come accennato in precedenza, il volto, costruire e validità predittivi per un modello di depressione deve essere accumulato per i topi sCSDS.
I sCSDS topi hanno mostrato comportamenti eccessivi WI (polidipsia-come sintomi di stress-indotta). Nei pazienti affetti da disturbi psichiatrici, polidipsia psicogena e / o intossicazione da acqua con poliuria e polidipsia sono comunemente osservati 28. Anche se ci sono alcuni trattamenti, tra cui restrizione dei liquidi e terapie comportamentali e farmacologiche 29, la fisiopatologia di questi sintomi rimane poco chiaro. Pertanto, modelli animali di polidipsia sono essenziali per la comprensione dei meccanismi di polidipsia stress. Polidipsia STR / N topi e 30 modelli polidipsia pianificare indotta 31 sono ben noti modelli di polidipsia. In aggiunta a questi modelli, i topi sono sCSDS un modello utile di polydipsia che può essere utilizzato per comprendere le caratteristiche polidipsia stress.
Inoltre, gli autori ritengono che alimenta i topi una dieta purificata (AIN-93G), piuttosto che una dieta non purificata, è estremamente importante per la fissazione dei sCSDS topi. Perché flora intestinale può influenzare i comportamenti degli animali 32, la flora batterica intestinale di ogni flora batterica indigene di ogni struttura animale e devono essere esaminati in futuro. Fino ad ora, la prova per quanto riguarda l'uso di sCSDS topi come modello di depressione mancava, e mentre i risultati precedenti di Goto et al. 13,14 supporto il loro uso, ulteriori ricerche su questo modello dovrebbero essere condotti per aumentare la validità dei sCSDS topi come modello di depressione. Tuttavia, i risultati di questo studio suggeriscono che l'uso di sCSDS topi è vantaggioso perché i sCSDS topi possono aiutarci a capire ulteriormente i meccanismi alla base dello stress indotto aumento di peso e polydipSIA-sintomi e iperfagia-like.
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Disclosures
Gli autori dichiarano di non avere interessi finanziari in competizione.
Acknowledgments
Gli autori ringraziano Drs. Kentaro Nagaoka (Tokyo University of Agriculture and Technology) e Wataru Iio (Prefettura di Ibaraki) per la discussione utile. Questa ricerca è stata sostenuta in parte da Ibaraki cooperazione universitaria tra agricoltura e Scienze Mediche (IUCAM) (Il MEXT, Giappone) e il progetto di ricerca sullo sviluppo dei prodotti agricoli e di alimenti con benefici che promuovono la salute (NARO) (Il MAFF, Giappone) .
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| single cage | Charles River Laboratories Japan | width [W] × depth [D] × height [H] = 143 × 293 × 148 mm | |
| M cage | Natsume Seisakusho | W × D × H = 220 × 320 × 135 mm | |
| Whiteflake | Charles River Laboratories Japan | Wood-shaving chips made from spruce trees | |
| AIN-93G | Oriental Yeast | purified-diet food pellets | |
| Kimtowel | Nippon Paper Crecia Co. | Paper towels | |
| open-field arena | O’Hara & Co. | made of gray polyvinylchloride |
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