Пользовательские разработанный на основе лазера Отопление Аппарат для Triggered версии цисплатина из термочувствительного липосом с магнитно-резонансной Руководство Image
Summary
МРТ-совместимый специально разработанный на основе лазера нагревательное устройство было разработано, чтобы обеспечить локальный нагрев подкожных опухолей, чтобы активировать высвобождение агентов из термочувствительных липосом, специально в области опухоли.
Abstract
Липосомы были использованы в качестве систем доставки лекарств целевой твердые опухоли через эксплуатации повышенной проницаемости и удерживания (ЭПР) эффекта в результате значительного сокращения системной токсичности. Тем не менее, недостаточно выпуск инкапсулированного лекарственного средства из липосом ограничивается их клиническую эффективность. Чувствительные к температуре липосомы были разработаны для обеспечения сайт-специфического высвобождения лекарственного средства для того, чтобы преодолеть проблему ограничено опухоли наркотиков биодоступность. Наша лаборатория разработан и тепловой активирована термочувствительный липосом формулировку цисплатин (CDDP), известный как HTLC, чтобы обеспечить сработавшей выпуск CDDP на солидных опухолей. Термически активируемый доставка в естественных был достигнут в мышиных моделях с использованием по индивидуальному заказу на основе лазера нагревательное устройство, которое обеспечивает конформное нагрева образец в месте опухоли, что подтверждается MR термометрии (MRT). Волоконно-оптический устройство контроля температуры был использован для измерения температуры в реальном временив течение всего отопительного периода с онлайн регулировки поставки тепловой энергии переменного мощность лазера. Доставка лекарств была оптимизирована под магнитного резонанса (МР) изображение руководства путем совместного капсулирования с контрастным веществом MR (т.е. gadoteridol) вместе с CDDP в термочувствительных липосом в качестве средства для проверки протокол нагрева и оценки накопления опухоли. Протокол нагрева состоит из предварительного нагрева течение 5 мин до введения HTLC и 20 мин нагрева после инъекции. Этот протокол результате нагрева в эффективном выпуска инкапсулированных препаратов с самой высокой изменения МР сигнала, наблюдаемого в нагретой опухоли по сравнению с нетопленном опухоли и мышцы. Это исследование показало, успешное применение лазерного аппарата на основе нагревательного для доклинической разработки термочувствительного липосом и важности МР-управляемой проверки протокола нагрева для оптимизации доставки препарата.
Introduction
Патофизиология солидных опухолей приводит к повышенной проницаемости и удержания (ЭПР) наноразмерных систем. Это привело к развитию многих системах доставки лекарственных средств, которые используют этот эффект для целевой опухолевой ткани при минимизации системных побочных эффектов 1. Технологии доставки Липосомальный были широко исследованы наркотиков или изображений зондов 2. Хотя липосомы существенно снизили системную токсичность по сравнению с традиционной химиотерапией, было мало улучшений в клинической эффективности 3,4. Исследования показали, что ограниченной эффективности из-за отсутствия высвобождения лекарственного средства от носителя 4,5. В результате развития липосом, которые активируются, чтобы освободить инкапсулированное лекарство в ответ на внешние раздражители привлекла значительное внимание. Гипертермия была использована в течение многих десятилетий в относительно безопасном метода лечения для больных раком 6. Поэтому разработкания термочувствительных липосом из с тепла, внешнего триггера была логическая комбинация со значительным потенциалом для клинического перевод. Действительно, lysolipid содержащие термочувствительный липосомы препарат доксорубицин, известный как LTSL-DOX, в настоящее время достигла клиническую оценку 7.
Последние клинические данные с LTSL-DOX показал, что протокол для доставки тепла является критическим фактором, который может в значительной степени повлиять на результаты лечения пациентов 8. В людях, радиочастотные, микроволновая печь, лазерные и ультразвуковые преобразователи используются для применения гипертермии локально на участках опухоли 9. В доклинических исследованиях, требующих нагрева подкожных опухолей, отопление катетеры 10,11 и 12,13 водяные бани наиболее часто используют. В этой рукописи, мы вводим новый метод для нагрева подкожных опухолей, используя специально созданных на основе лазера установки отопления, что позволяет более конформное нагрев объема опухоли. Использование MR, совместимый мариалы, установка достаточно мал, чтобы поместиться в отверстие небольшого животного MR томографа, что позволяет в реальном времени мониторинг изменений температуры тканей при лазерном нагреве.
МР контрастный агент, gadoteridol (Б-HP-DO3A), был одним из инкапсулируется CDDP в термочувствительной липосом формулировке CDDP (HTLC), известный как Gd-HTLC, в режиме реального времени МР изображение наведением мониторинг и оценку тепла -активированную релиз наркотиков и проверка протокола отопления. Наши результаты показывают, что лазер на основе нагревательное устройство эффективно активировать высвобождение инкапсулированных агентов из препарата Б-HTLC будучи контролироваться с помощью МР-томографии.
Protocol
Representative Results
Discussion
Липосомы были впервые разработаны в 1960-х годах, как средств доставки лекарств, которые несут гидрофильные препараты в своем внутреннем водном объеме и гидрофобные препараты в их липидного бислоя 2. Кроме того, чтобы использовать в терапевтических применений липосомы были изучен?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
This research is funded by an operating grant from the Canadian Institutes of Health Research (CIHR) to C.A. and D.A.J. The authors acknowledge the Canadian Foundation for Innovation and Princess Margaret Cancer Foundation for funding the STTARR research facility that enables the imaging and therapy research components of this work.
Materials
| Rotary evaporator | Heidolph Instruments GmbH & Co.KG | Laborota 4000 | |
| High pressure extruder | Northern Lipids Inc. | T.001 | 10 mL thermobarrel |
| Heating circulator | VWR International LLC. | 11305 | Connected to extruder |
| Polycarbonate membrane filter | Whatman | 110605;110606 | |
| Differential scanning calorimeter (DSC) | TA Instruments | Q100 | |
| Inductively coupled plasma-atomic emission spectrometer (ICP-AES) | PerkinElmer | Optima 7300DV | |
| Zetasizer | Malvern Instruments Ltd. | Nano-ZS | |
| Cell incubator | NuAire Inc. | NU-5800 | |
| Autoclip wound clip applier | Becton Dickinson | 427630 | |
| Autoclip wound clip remover | Becton Dickinson | 427637 | |
| Wound clips | Becton Dickinson | 427631 | 9 mm |
| 763 nm Laser device | Biolitec | Ceralas CD 403 laser | |
| Laser probe | Thorlabs Inc. | FT400EMT | With SMA and flat cleave connectors |
| Spectralon (illuminator) | Labsphere Inc. | FAST-SL-5CMX5CM | |
| CSTM-SL-5CMX5CM | |||
| 7 Tesla prelinical magnetic resonance (MR) imaging system | Bruker Corporation | Biospec 70/30 | |
| Fiber optic temperature sensor | LumaSense Technologies Inc. | Luxtron FOT Lab Kit | |
| Integrating sphere | Newport Corporation | 819C | |
| Optical power meter | Newport Corporation | 1830-R |
References
- Maeda, H., Wu, J., Sawa, T., Matsumura, Y., Hori, K. Tumor vascular permeability and the EPR effect in macromolecular therapeutics: a review. J Control Releas. 65 (1-2), 271-284 (2000).
- Simard, P., Leroux, J. C., Allen, C., Meyer, O. Liposomes for Drug Delivery. Nanoparticles for Pharmaceutical Application. , (2007).
- O’Brien, M. E. R., et al. Reduced cardiotoxicity and comparable efficacy in a phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin HCl (CAELYX (TM)/Doxil (R)) versus conventional doxorubicin for first-line treatment of metastatic breast cancer. Ann Onco. 15 (3), 440-449 (2004).
- White, S. C., et al. Phase II study of SPI-77 (sterically stabilised liposomal cisplatin) in advanced non-small-cell lung cancer. Br J Cancer. 95 (7), 822-828 (2006).
- Laginha, K. M., Verwoert, S., Charrois, G. J. R., Allen, T. M. Determination of doxorubicin levels in whole tumor and tumor nuclei in murine breast cancer tumors. Clin Cancer Res. 11 (19), 6944-6949 (2005).
- Baronzio, G. F., Hager, E. D. . Hyperthermia in cancer treatment: a primer. , (2006).
- Landon, C. D., Park, J. Y., Needham, D., Dewhirst, M. W. Nanoscale Drug Delivery and Hyperthermia: The Materials Design and Preclinical and Clinical Testing of Low Temperature-Sensitive Liposomes Used in Combination with Mild Hyperthermia in the Treatment of Local Cancer. Open Nanomed. 3, 38-64 (2011).
- Koning, G. A., Eggermont, A. M., Lindner, L. H., ten Hagen, T. L. Hyperthermia and thermosensitive liposomes for improved delivery of chemotherapeutic drugs to solid tumors. Pharm Res. 27 (8), 1750-1754 (2010).
- Viglianti, B. L., et al. In vivo monitoring of tissue pharmacokinetics of liposome/drug using MRI: illustration of targeted delivery. Magn Reson Me. 51 (6), 1153-1162 (2004).
- Ponce, A. M., et al. Magnetic resonance imaging of temperature-sensitive liposome release: drug dose painting and antitumor effects. J Natl Cancer Ins. 99 (1), 53-63 (2007).
- Kong, G., et al. Efficacy of liposomes and hyperthermia in a human tumor xenograft model: importance of triggered drug release. Cancer Res. 60 (24), 6950-6957 (2000).
- Yarmolenko, P. S., et al. Comparative effects of thermosensitive doxorubicin-containing liposomes and hyperthermia in human and murine tumours. Int J Hyperthermia. 26 (5), 485-498 (2010).
- Wang, L. H., Jacques, S. L., Zheng, L. Q. MCML-Monte Carlo modeling of photon transport in multi-layered tissues. Comput Meth Prog Bio. 47, 131-146 (1995).
- Rieke, V., Butts Pauly, K. MR thermometry. J Magn Reson Imaging. 27 (2), 376-390 (2008).
- Dou, Y. N., et al. Heat-activated thermosensitive liposomal cisplatin (HTLC) results in effective growth delay of cervical carcinoma in mice. J Control Release. 178, 69-78 (2014).
- Lammers, T., Kiessling, F., Hennink, W. E., Storm, G. Nanotheranostics and image-guided drug delivery: current concepts and future directions. Mol Pharm. 7 (6), 1899-1912 (2010).
- Lee, H., et al. A novel 64Cu-liposomal PET agent (MM-DX-929) predicts response to liposomal chemotherapeutics in preclinical breast cancer models. Thirty-Fifth Annual CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium. , (2012).
