الانصمام الخثاري المزمن ارتفاع ضغط الدم الرئوي وتقييم الحق البطيني وظيفة في الخنزير الصغير

Abstract

يوصف نموذج خنزير صغير الأصلي من الانصمام الخثاري المزمن ارتفاع ضغط الدم الرئوي (CTEPH) المرتبطة مع الحق البطيني (RV) الخلل المزمن. وكان المستحث ارتفاع ضغط الدم الرئوي (PH) في الخنازير العمر 3 اسابيع من قبل انسداد التقدمية من السرير الوعائي الرئوي. وأجريت عملية ربط الشريان الرئوي الأيسر (PA) أولا من خلال بضع الصدر-مصغرة. ثانيا، تم القيام به embolizations الأسبوعية من الفص الرئوي الأيمن السفلي بتوجيه جهاز أشعة مع N-بوتيل-2-cyanoacrylate خلال 5 أسابيع. يعني الرئوي الضغط الشرياني (mPAP) يقاس قسطرة في القلب ritght، وزيادة تدريجيا، وكذلك الحق الأذيني الضغط الرئوي والأوعية الدموية مقاومات (PVR) بعد 5 أسابيع مقارنة مع الحيوانات الشام. تم تقييم الصحيح البطيني (RV) إعادة الهيكلية والوظيفية التي كتبها تخطيط صدى القلب عبر الصدر (أقطار RV، RV سمك الجدار، RV ظيفة الانقباضي). تم تقييم RV مرانية واقتران RV-الرئوي عن طريق حلقات حجم الضغط(PVL) التحليل مع طريقة تصرف. وأجريت أيضا دراسة نسيجية في الرئة والبطين الأيمن. التحليلات الجزيئية في RV يمكن أن يؤديها أنسجة جديدة من خلال تكرار الخزعات شغاف وعضلة القلب عبر الجلد. ودرس أمراض الاوعية الدموية الدقيقة الرئوي في المناطق المتعسرة ودون عائق من الخزعات الرئة باستخدام التحليلات الجزيئية وعلم الأمراض. وعلاوة على ذلك، كان مرتبطا الموثوقية واستنساخ مع مجموعة من شدة PH في الحيوانات. استنسخت معظم جوانب هذا المرض CTEPH البشري في هذا النموذج، والذي يسمح آفاقا جديدة لفهم الآليات الكامنة (الميتوكوندريا، التهاب) ونهج علاجية جديدة (المستهدفة، والعلاجات الخلوية أو الجين) من البطين الأيمن فوق طاقتها ولكن أيضا الاوعية الدموية الدقيقة في الرئة المرض.

Introduction

الانصمام الخثاري المزمن ارتفاع ضغط الدم الرئوي (CTEPH) هو نوع فرعي من ارتفاع ضغط الدم الرئوي (PH) وذلك بسبب انسداد الرئة السرير الأوعية الدموية المزمنة التي كتبها جلطات المستمرة والمنظمة ذات الصلة إلى واحد أو أكثر حدة الانسدادات الرئوية ^1-3. مزيج من مرض الاوعية الدموية الدقيقة الانسداد وغير الانسدادي يؤدي إلى زيادة إضافية في المقاومة الوعائية الرئوية ^4. البطين الأيمن يجب أن تتكيف أولا مع تضخم مدفوع الأجر للحفاظ على النتاج القلبي. من دون علاج، والبطين الأيمن يتوسع وفشل على مر الزمن. في العصر الحديث، لا يزال PH مرض التدريجي وغالبا ما يكون مميتا على الرغم من استخدام العلاجات المستهدفة الحديثة ^5. وقد أظهرت العديد من الدراسات أن البطين الأيمن (RV) التكيف مع الضغط الزائد هو المحدد الرئيسي للبقاء في المرضى الذين يعانون PH. لهذا السبب، فهم الآليات الكامنة وراء الانتقال من التكيف مع RV التأقلم إعادة عرض هو حجر الزاوية للعلاج وdevelopment من العلاجات الجديدة. لأن PH هو نادر وأخذ عينات الأنسجة غير مجد تقريبا في هؤلاء المرضى الضعفاء، هناك حاجة لدراسات التجريبية. وعلاوة على ذلك، الدراسات قبل السريرية إلزامية للتأكد من أن الدواء مع صالح في الأوعية الدموية الرئوية لا يسبب ضعف RV.

لسنوات عديدة، وقد وضعت نماذج تجريبية مختلفة من PH والفشل RV مع مزايا وقيود ^6،7. في نماذج الفئران الدوائية (Monocrotaline، SU5416، نقص الأكسجة)، PH والفشل RV تحدث الثانوية إلى التهاب واسع، نقص التروية أو الإجهاد السامة التي قد تحفز عدة "الآثار الجانبين" والتحيز في تحليل المسارات الجزيئية. Furthemore، يجب الخزعات RV شغاف وعضلة القلب في نموذج الفئران تكون صعبة للغاية دون بالتضحية الحيوان. نماذج الجراحية في الحيوانات الكبيرة هي أكثر الفسيولوجية ولكن لا تؤثر على الأوعية الدموية الرئوية (الشريان الرئوي النطاقات، تحويلة النظامية، لالرئوي) أو حث PH الحاد وRVF (الانسداد الرئوي الحاد). والهدف من هذه المقالة هو لوصف النموذج الأصلي من CTEPH في خنزير صغير يكون أكثر تمثيلا للCTEPH الفيزيولوجيا المرضية. هذا نموذج حيواني كبير تمكن تكرار القياسات موسع والغازية يؤديها عادة في الممارسة السريرية (حق قسطرة القلب) لمتابعة التغيرات في ديناميكا الدم الرئوي وظيفة RV.

Protocol

وقد وافق هذا البروتوكول من قبل لجنة الأخلاق المحلية في التجارب على الحيوانات واللجنة المؤسسية للرعاية الحيوان في مؤسستنا. جميع الحيوانات تلقت الرعاية الإنسانية في الامتثال مع "مبادئ مختبر رعاية الحيوان" التي وضعتها الجمعية الوطنية للطب والبحوث "دليل لرعاية واستخدام الحيوانات المختبرية" من قبل معهد مختبر الثروة الحيوانية أعد ونشر المعهد الوطني لل معاهد للصحة (NIH المنشور رقم 86-23، منقحة 1996).

اعتبارات عامة: يجب أن يعامل جميع الحيوانات باحترام، وفقا للقواعد 3RS (المركز الوطني لصقل استبدال والحد من الحيوانات في البحوث). يجب إجراء العمليات الجراحية مع العقم الصارم وبنفس الطريقة التي لبني البشر. يجب أن تكون جميع الأجهزة الطبية المعقمة.

بروتوكول التخدير 1.

ملاحظة: كبير ويتواستخدمت الخنازير الإلكترونية وزنها 20 كلغ (3 أسابيع من العمر). وكان المستحث ارتفاع ضغط الدم الرئوي تدريجيا. وشملت الخطوة الأولى على اليسار الشريان الرئوي (PA) ربط من خلال بضع الصدر الأيسر. وتألفت الخطوات التالية لأداء embolizations PA الأسبوعية خلال 5 أسابيع. تم تنفيذ جميع الإجراءات تحت التخدير العام.

1. لا إطعام الحيوانات 12 ساعة قبل إجراء العملية.
2. القيام تخدير للخنزير صغير، إجراء الحقن العضلي باستخدام 30 ملغم / كغم من الكيتامين هيدروكلوريد وaropine 0.05 مغ / كغ في عضلات الرقبة، 30 دقيقة قبل الإجراء. ⁸
3. عندما يتم تخدير الخنازير، وادخال قسطرة في الوريد الأذن.
4. أداء الوريد بلعة الفنتانيل (0.005 ملغ / كلغ) والبروبوفول (2mg / كغ) قبل التنبيب. حقن عن طريق الوريد في الوريد الأذن Cisatracurium (0.3 ملغ / كلغ) وأنبوبا الخنزير (التنبيب غير انتقائي مع 7 فرنسيا) ^9.
5. وضع أجهزة الرصد المستمر على خنزير صغير: رسم القلب المستمر، CO ₂ الزفير وقياس التأكسج ^8،9. إدراج القسطرة الشريانية مجال السوائل من خلال الشريان السباتي بتوجيه الموجات فوق الصوتية لمراقبة الضغط الشرياني الجهازي ^10/08.
6. الحفاظ على التخدير العام مع isoflurane (2٪) في 100٪ ملحق الأكسجين، والتسريب المستمر في الوريد من الفنتانيل (0.004 ملغ / كلغ) والبروبوفول (3 ملغ / كلغ).
7. إضافة antibioprophylaxy مع حقنة من Cefatoxine (1 غرام) وGentamycine (80 ملغ).
8. منع ناشط داخل وآلام ما بعد الجراحة مع حقن نالبوفين (0.01 ملغ / كلغ) الدار
9. تحقق كل 15 دقيقة من اكتمال التخدير: غياب حركة، معدل ضربات القلب مستقر وضغط الدم والأوكسجين.
10. استخدام مرهم التعليم والتدريب المهني في العيون لمنع جفاف بينما تحت التخدير.

2. من ربط الشريان الرئوي الأيسر

1. تثبيت خنزير صغير في موقف الكذب الجانب الأيسر، حلاقة المنطقة المنطوق وتطهير الجلد مع alcoholiج الحل. استخدام حقل العقيمة المحلي.
2. فتح صدره خلال بضع الصدر صغير الأيسر الجانبي (5-10 سم) في الفضاء intercostals ^ال 4 '. لا تذهب إلى ما وراء غيض من الكتف. سحب بعناية الرئة تجاه الحجاب الحاجز.
3. يقع مرة واحدة نافذة الجراحية المثالي، سحب اليسار الوريد الفرد وتشريح الشريان الرئوي الأيسر الرئيسي قبل ربطه مع غير قابل للامتصاص 2/0 الحرير.
   ملاحظة: من المهم جدا عدم فتح التامور.
4. إغلاق طبقة بعد طبقة الصدر مع الغرز للامتصاص. استخدام أنبوب في الصدر لإزالة استرواح الصدر بعد العملية. إزالة أنبوب في الصدر مباشرة بعد نزع الأنبوب خنزير صغير.

3. الانصمام الشريان الرئوي الأيمن السفلى لوب

1. بعد التخدير العام، ووضع خنزير صغير في موقف ضعيف. إجراء المراقبة المستمرة لقياس التأكسج، CO ₂ الزفير، رسم القلب، يعني النظامية ضغط الدم (MPA) ويعني ضغط الشريان الرئوي (mPAP) في جميع أنحاء الداخلي.
2. إدراج جميع القسطرة عن طريق الجلد مع التوجيه echographic. إدراج الشرياني 6 القسطرة الفرنسية في الشريان السباتي لمراقبة ضغط الدم و8 غمد الفرنسي في الوريد الأجوف العلوي عن طريق الوريد الوداجي (نفذ ثقب 2 سم فوق الشق فوق القص مع اتجاه بزاوية 45 درجة).
3. بتوجيه جهاز أشعة، إدراج، من خلال 8 الاب غمد، على بعد 5 القسطرة التصوير الوعائي الفرنسية في الشريان الرئوي الأيمن. يجب أن يكون طرف القسطرة في الشريان الرئوي الفص السفلي القطعي.
4. إعداد المواد اللازمة لالشريان الرئوي الانصمام: 1 مل من الغراء الأنسجة اللينة التي تحتوي على N-بوتيل-2-cyanoacrylate يضاف إلى 2 مل من صبغة النقيض شحمي.
   تنبيه: تجنب الجلد أو العينين اتصال مع N-بوتيل-2-cyanoacrylate.
5. عندما يتم وضع القسطرة التصوير الوعائي بشكل جيد، وحقن 0.2 مل إلى 0.4 مل من إعداد في الشريان الرئوي. تقييم التسامح من الانصمام عن طريق قياسنسبة mPAP / MPA لا ينبغي أن تتجاوز 0.5. وقف الانصمام إذا كان تشبع الأكسجين <90٪ و / أو أسقطت الآلام والكروب الذهنية أقل من 60 ملم زئبق و / أو النتاج القلبي كان أقل من 2 لتر / دقيقة.
6. إزالة القسطرة التصوير الوعائي والأغماد وتنفيذ الضغط الرقمية للموقع ثقب.

4. تقييم الدورة الدموية

1. بعد التخدير العام، ضع خنزير صغير في موقف ضعيف. إجراء المراقبة المستمرة لقياس التأكسج، زفيري CO _2، رسم القلب، ضغط الدم النظامية (MPA) وضغط الدم الرئوي (mPAP) في جميع أنحاء الداخلي.
2. تهوية الخنازير مع أدنى قوة المراقبة الدولية ₂ ممكن وفقا لتشبع الأكسجين (> 95٪).
3. إدراج جميع القسطرة عن طريق الجلد تحت إشراف echographic. يتم إدخال القسطرة الشريانية 6 الفرنسية في الشريان السباتي ويتم إدخال 8 غمد الفرنسي في الوريد الأجوف العلوي (نفذ ثقب 2 سم فوق الشق فوق القص مع 45 °اتجاه زاوية).
4. اضافة الى وجود 7 الفرنسية سوان غانز القسطرة في جذع الشريان الرئوي. تقييم النتاج القلبي بواسطة تقنية التخفيف الحرارية، مع ضخ 10 مل من محلول ملحي في 4 درجات مئوية.
5. تسجيل المعلمات التالية: الانقباضي، والانبساطي يعني النظامية والرئوي ضغط الدم ومعدل ضربات القلب، وتشبع الأكسجين، والضغط الأذيني الأيسر، النتاج القلبي.

5. تقييم تخطيط صدى القلب من البطين الأيمن

1. بعد التخدير العام، تثبيت خنزير صغير في موقف ضعيف وإجراء تخطيط صدى القلب عبر الصدر وفقا للمبادئ التوجيهية الإنسان RV الفرز. تسجيل فيديو حلقات خلال وقفة نهاية الزفير.

6. حجم الضغط مقابض التقييم مع طريقة تصرف

1. بعد التخدير العام، تثبيت خنزير صغير في موقف ضعيف. إجراء المراقبة المستمرة لقياس التأكسج، CO ₂ الزفير، رسم القلب، ضغط الدم النظامية (MPA) وضغط الدم الرئوي (mPAP) في جميع أنحاء الداخلي.
2. إدراج الشرياني 6 القسطرة الفرنسية في اليمين أو اليسار الشريان السباتي والقسطرة التصوير الوعائي في البطين الأيسر. إدراج 9 غمد الفرنسي في الوريد الأجوف العلوي، 8 الفرنسية في اليمين أو اليسار الوريد الفخذي والشرايين بيكو القسطرة في الشريان الفخذي الأيمن أو الأيسر. إدراج جميع القسطرة عن طريق الجلد تحت إشراف echographic.
3. أداء الضغط والحجم المعايرة لجنة التحقيق تصرف وفقا لتوصيات الشركة الصانعة. قياس المقاومة الدم (رو) عن طريق أخذ عينات 5 مل من الدم الشرياني. حصاد 5 مل من الدم الشرياني، وإزالة الهواء المحقنة وملء التحقيق لقياس المقاومة الدم. ^10-13.
4. إدراج القسطرة تصرف في البطين الأيمن عبر غمد 9Fr في veina الأجوف العلوي. وضع بشكل صحيح نهاية القسطرة مع التوجيه جهاز أشعة. ضع نهاية القسطرة في قمة للتلاعبالبطين حزب التحرير وإدراج كل فترة ممكنة في البطين.
5. مراقبة جودة الحلقات. (الشكل 6)
6. إدراج بالون المستهلكة في الأجوف السفلي veina عن طريق الوريد الفخذي. ضع أقصى أسفل الأذيني الأيمن. استخدام التوجيه جهاز أشعة.
7. حلقات سجل ضغط حجم البطين الأيمن في الدولة القاعدية وخلال الوريد الأجوف السفلي الانسداد كما هو موضح سابقا ^10-12. (الشكل 7)

7. شغاف وعضلة القلب الخزعات من البطين الأيمن

1. بعد التخدير العام، ضع خنزير صغير في موقف ضعيف. إجراء المراقبة المستمرة لقياس التأكسج، زفيري CO _2، رسم القلب، ضغط الدم النظامية (MPA) وضغط الدم الرئوي (mPAP) في جميع أنحاء الداخلي.
2. إدراج عن طريق الجلد 10 غمد الفرنسي في الوريد الأجوف العلوي. اضافة الى وجود 7 الفرنسية سوان غانز (SG) التحقيق وطويل 7.5 غمد القسطرة الفرنسي في حق أدريأم. عندما غيض من التحقيق SG في وضع جيد في البطين الأيمن (RV)، وتضخيم البالون لجنة التحقيق SG، ودفع القسطرة غمد طويل في RV ضد البالون. فرغ البالون وإزالة التحقيق SG ترك القسطرة غمد طويل في RV. يتم التحكم في وضع جيد من طرف غمد طويلة عن طريق التنظير وضربات القلب.
3. إدراج biotome في غمد طويل وأداء الخزعات شغاف وعضلة القلب تحت echographic، جهاز أشعة ومراقبة تخطيط القلب.

8. عامة اعتبارات رعاية ما بعد الجراحة

1. بعد الجراحة، وينزع الأنبوب خنزير صغير فقط بعد استعادة وظائف الجهاز التنفسي عفوية.
2. لعلاج بعد العملية، إجراء الحقن العضلي من Cefatoxine (1 غرام) الموت لمدة 5 أيام وتسليم تسكين appropieted (Buprenorphin، حقن intramusculary 0.01 مغ / كغ المزايدة لمدة 10 يوما.
3. لا تترك الحيوان الذي خضع لعملية جراحية للشركة من الحيوانات الأخرى حتى تفصيل بالكاملovered.

9. القتل الرحيم الطريقة

1. الموت ببطء الحيوانات في الحالات يتبع؛ نهاية التجريب، وخسر من وزنه 15٪ أو أكثر في أسبوع واحد، unibability لإطعام أنفسهم على نحو كاف، وفقدان الشهية، عدوى لا يمكن علاجها أو ألم أو didease البعض، desease شديد جدا: زرقة، وضيق التنفس الرئيسي
2. أثناء التخدير العام مع sevoluorane 8٪، وضخ جرعة عالية من البروبوفول (0.5 ملغ / كلغ) المرتبطة مع جرعة قاتلة من كلوريد البوتاسيوم (0.2 جم / كجم). عند توقف القلب في انبساط، harveste القلب والرئة الكتلة من أجل القيام بدراسة النسيجية والجزيئية.

Representative Results

الجدوى

وقد أنشئ هذا النموذج خنزير صغير من ارتفاع ضغط الدم الرئوي بعد الصمي المزمن في مختبرنا في 2009-2010. منذ عام 2011، كنا 70 الخنازير وأجرينا 63 النماذج المكتملة. في تجربتنا، وإعمال هذا النموذج يتطلب منحنى التعلم.

وفيما يتعلق فيات، لاحظنا 5 وفيات غير المخطط لها (7.1٪)، وخصوصا في الجزء الأول من تجربتنا. وكان الاثنان الخطوات الحاسمة لأول مرة، والانصمام الرئوي والثانية، والخزعات شغاف وعضلة القلب. توفي أربعة الخنازير من فشل القلب الأيمن الحاد بعد الانصمام الرئوي. توفي واحد خنزير صغير من سبب غير معروف. وفيما يتعلق الاعتلال، كان 4 الخنازير (5.7٪) من مضاعفات كبيرة خلال الإجراءات.

اثنين من الخنازير حاجة الصرف التامور عاجلة أثناء إجراء الخزعات شغاف وعضلة القلب. أنها تتطلب عاجل pericardo التوليف بسبب انثقاب للتلاعبحزب التحرير البطين الجدار الحر. وكان الانتعاش هادئ في جميع الحالات. لأن استخدام التوجيه echographic لأداء الخزعات شغاف وعضلة القلب، ونحن لم نلاحظ مثل هذه المضاعفات بعد الآن.

وضعت اثنين آخرين الخنازير وتقيح الصدر بعد الشريان الرئوي ربط وأنها تتطلب القتل الرحيم بعد 7 أيام دي الجراحة.

كنا الخنازير بيضاء كبيرة بمتوسط ​​وزن 20 كجم. وكانت جميع الحيوانات الذكور وجاءت من مزرعة الفرنسية (Gambais، فرنسا). بعد الساعات الأولى لعملية جراحية، وضعت الخنازير في غرفة محددة مع الأكسجين والتدفئة تحت البلاط. ثم، تم إيواؤهم وحدها أو مع خنزير صغير آخر في 2 م ² القفص.

تم استيفاء نموذج الرئوي المزمن ارتفاع ضغط الدم في خنزير صغير 6 أسابيع بعد ربط الرئوي الأيسر و5 embolizations المتكررة (الشكل 1). كان ligated الشريان الرئوي الأيسر من خلال thoracot الجانبية الصغيرةالاقتصاد غير. تم إجراء الانصمام الأول من الشريان الرئوي الأيمن السفلي بعد 5 أيام. وتتكرر Embolizations أسبوعيا خلال 5 أسابيع بمتوسط ​​3.2 ± 0.8 مل من N-بوتيل-2-cyanoacrylate في الانصمام. يمكن وصف الآثار على ديناميكا الدم، الأوعية الدموية الرئوية والبطين الأيمن على النحو التالي.

خضعت الحيوانات صورية فقط بضع الصدر الأيسر دون ترك الشريان الرئوي ربط. لم يكن لديهم الانصمام من الشرايين الرئوية لكن خضع ديناميكا الدم، تخطيط صدى القلب والتقييمات نسيجية المتكررة في نفس الوقت مثل غيرها من الحيوانات.

الشكل 1. CTEPH تصميم نموذج حيواني. وأعقب الأيسر الشريان الرئوي عن طريق ربط الانصمام المتكررة لأقل الشريان الرئوي الفص (A و D). تم إجراء LPA ربط (السهم) من خلالبضع الصدر الأيسر صغير (C). أجريت Embolizations مع أسبوعيا التوجيه جهاز أشعة لمدة 5 أسابيع (B). أجريت جميع التجارب تحت التخدير العام واستخدمت المداخل الأوعية الدموية عن طريق الجلد لembolizations وقياسات الضغط: (E) عن طريق الجلد متفوقة veina الأجوف (نجمة) والشريان السباتي الأيمن الشريان catherization. (F) 8Fr غمد في الوريد الفخذي الأيمن (نجمة) والتخفيف الحراري الشرايين غمد استشعار في الشريان الفخذي الأيسر. الرجاء انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

نتائج الدورة الدموية

ويعني الضغط الشرياني الرئوي (mPAP) زاد تدريجيا بعد embolizations أكثر من 25 ملم زئبق. وتتلخص بيانات الدورة الدموية في الجدول 1. الضغط الأذيني الأيسر، وmPAP / نسبة MSAP والرئويةزيادة المقاومة الوعائية أيضا embolizations بعد تكرار. اتجهت مؤشر القلب في الانخفاض بعد عدة embolizations، مما يعكس ضعف RV. كما زادت نسبة mPAP / MSAP تدريجيا. يجب أن لا تتجاوز هذه النسبة 0.5 بعد الانصمام الحاد بسبب زيادة خطر الموت. لهذا السبب، يجب إجراء embolizations بحد أقصى 2 مل لكل الحقن. إعادة حقن من 1 مل لا يمكن أن يؤديها إذا كان السكوت من سابقتها الدورة الدموية بشكل جيد. في هذا النموذج، وكان PH قبل الشعيرية فقط لأن PCWP لم يزد.

الجدول 1. بيانات الدورة الدموية من النماذج 8 الخنازير من CTEPH HR: معدل ضربات القلب. MSAP: يعني الضغط الشرياني الجهازي. RAP: الضغط الأذيني الأيمن. الأشخاص المتأثرون بالمشروع: الضغط الشرياني الرئوي الانقباضي. PAPd: الانبساطي الضغط الشرياني الرئوي. mPAP: يعني الضغط الشرياني الرئوي. PCWP: الشعيرات الرئوية إسفين الصحافة لدى عودتهم. CO: النتاج القلبي. CI: مؤشر القلب. ESV: طرد حجم الانقباضي. PVR: المقاومة الوعائية الرئوية.

إعادة تشكيل الشرايين الرئوية

ولوحظ القصبي الدورة الدموية وتضخم في الرئة اليسرى، والحق الفص السفلي وعلى طول غشاء الجنب المنصف. في علم الأمراض، وقد لوحظت الشرايين القصبية تحت المخاطية كبيرة وعديدة في الرئتين معرقلة (الرئة اليسرى واليمنى السفلى الفص)، مما يعكس زيادة الأوعية الدموية في هذه المناطق. تم العثور على (الشكل 2) اعتلال وعائي رئوي انسدادي المشاركة مع تضخم وسائل الإعلام أيضا في الأراضي المتعسرة (الرئة اليسرى واليمنى السفلى الفص)، في حين لوحظ اعتلال وعائي تجاوز في الأقاليم غير معرقلة (الفص العلوي الأيمن). (الشكل 3) كما أظهرت أمراض الانسداد المزمن للحق أقل الشريان الرئوي فص من قبل الجلطة التي لم تحل من N-بوتيل-2-cyanoacrylate والفيبرين.

ر ">
الرقم 2. إعادة الأوعية الدموية في نموذج CTEPH. وجهات النظر جراحة داخلية تبين تطور الشرايين القصبية في الرئة اليسرى والجنب الحشوية (A) والمنصف (نجمة، B). التشريح الإجمالي للحصاد اليمنى السفلى الفص تبين الجلطات داخل الأوعية الدموية التي لم تحل (C). تضخم وسائل الإعلام في الشرايين الرئوية الصغيرة ينظر في المجهر الضوئي (السهم) (D). الرجاء انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

الشكل 3. المقارن إعادة الرئوي الأوعية الدموية في الشام وCTEPH الحيوانات (الهيماتوكسيلين ويوزين تلطيخ) علم الأنسجة من خنزير صغير الشام (A): رانه الشريان الرئوي (السهم) وثلاثة microvessels (الدوائر) عرض الجدران نحيلة ويمكن ملاحظة أي تغييرات التصنع. في خنزير صغير CTEPH بعد 5 أسابيع (B)، الشرايين الرئوية (السهم) في محيط الصحيح عرض الفص سماكة وسطي العليا. ومع ذلك، microvessels (الدوائر) في هذا الإقليم الحالي سوى تغييرات طفيفة جدا (الحانات النطاق، 200 ميكرون). في أعلى التكبير (C) والشرايين القصبية (سهام) من الفص الأيمن العلوي (إقليم دون عائق) تظهر unremodelled والحجم العادي في خنزير صغير CTEPH في 5 أسابيع (شريط النطاق، 1000 ميكرون). الرجاء انقر هنا لمشاهدة نسخة أكبر من هذا الرقم.

إعادة تشكيل البطين الأيمن

وقد لوحظ تضخم كبير المرتبطة تضخم البطين الأيمن وتليف بعد 6 أسابيع (الجدول 2 والشكل4 والفيديو 1 الفيديو و2). المنطقة RV، الحق الأذيني (RA) المنطقة، وزادت أقطار RV بعد embolizations المتكررة. كما زادت سماكة جدار RV. وأكد RV تضخم في المجهر الضوئي بعد الحصاد القلب. في ضربات القلب، وانخفاض Tricsupid Annula طائرة الانقباضي أدلة سياحية (TAPSE) والحق البطيني Fractionnal المساحة التغيير (RVFAC) بعد 6 أسابيع مما يعكس ضعف RV في هذا النموذج. تم العثور على وظيفة RV الانخفاض أيضا مع تحليل PVL مع انخفاض للاقتران البطين الشرياني (الجدول 3).

	توقيت
القيم	T0 (LPA ربط)	6 أسابيع
منطقة انبساط RV، سم 2	4.5 ± 0.2	7.1 ± 0.9
RV القاعدية القطر، سم	1.5 ± 0.8	3.7 ± 1.3
RV سمك الجدار الحر، سم	0.3 ± 0.02	0.59 ± 0.04
منطقة RA، سم 2	3.9 ± 0.4	5.9 ± 0.3
RVFAC،٪	0.50 ± 0.03	25.0 ± 1.0
RV TAPSE، سم	1.6 ± 0.2	1.11 ± 0.07
LV EF،٪	55.7 ± 4.9	52.2 ± 6.0

الجدول 2. إعادة RV في ضربات القلب RVFAC:. الأيمن البطين التغير في مساحة كسور. TAPSE: ثلاثي الشرف رحلة الطائرة الحلقي. LV EF: البطين الأيسر الكسر القذفي.

	توقيت
القيم	T0 (LPA ربط)	6 أسابيع
RV السكتة الدماغية العمل، مم Hg.ml -1	579 ± 55	2248 ± 148
RV مرانية، EES	0.33 ± 0.06	0.40 ± 0.06
الشرياني الرئوي مرانية، عصام	0.32 ± 0.05	0.51 ± 0.03
RV اقتران، إي إي إس / إيا	1.33 ± 0.19	0.78 ± 1.0

الجدول 3. إعادة عرض وظيفي من البطين الأيمن في حجم الضغط مقابض التحليل.

الرقم 4. حق البطين التجديد. أظهر تخطيط صدى القلب توسيع البطين الأيمن في تجاويف أربعة عرض (A) ومحور القص القصير (B). ملاحظة التحول من الحاجز بين البطينين والضغط على البطين الأيسر. وأكد RV تضخم ظاهريا (C) وبواسطة المجهر الضوئي ث توسيع إيث محور مستعرضة العضلية مقارنة مع الشام (D و E). وأظهرت كما في (H)، ونسبة فولتون ارتباطا مع متوسط ​​الضغط الشرياني الرئوي. وقد ارتفع معدل التليف RV في الحيوانات CTEPH مقارنة SHAM (F و G). الرجاء انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

الفيديو 1: عبر الصدر 4 تجاويف والآراء محور قصيرة تبين توسيع البطين الأيمن الرجاء انقر هنا لمشاهدة هذا الفيديو.

OAD / 53133 / 53133movie2.jpg "/>

فيديو 2: عرض المنطوق بعد القص المتوسط. البطين الأيمن المتوسعة ملء التامور. الرجاء انقر هنا لمشاهدة هذا الفيديو.

من أجل إجراء دراسة وراثية والتمثيل الغذائي، وقد تم تطوير تقنية الخزعات شغاف وعضلة القلب من البطين الأيمن في النموذج الحالي للضغط الزائد المزمن. هذه التقنية آمنة ويتيح تكرار أخذ العينات القلبية جديدة في تخدير الخنازير. خفضت تحكم تخطيط صدى القلب وجهاز أشعة خطر انثقاب جدار RV مع biotome. تقنية القسطرة طويلة هي استراتيجية جيدة لتجنب إصابة صمام ثلاثي الشرف (الشكل 5).

الرقم 5. الخزعات شغاف وعضلة القلب في نموذج CTEPH. (A <تم إدراج / قوي>) 55 سم biotome الوداجي في البطين الأيمن عبر الجلد من خلال 7 الأب القسطرة طويلة غمد. وتمت السيطرة ملقط تقدم مع تخطيط صدى القلب (C) والتنظير (B) ويتم استخراج 6mm3 قطعة عضلة القلب (D). الرجاء انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

الرقم 6. الموضع المناسب لجنة التحقيق تصرف لPV حلقات التقييم. (A) ضع انتهاء التحقيق في قمة البطين الأيمن بتوجيه جهاز أشعة (السهم الصلبة). إدراج الحد الأدنى من 3 قطاعات في البطين الأيمن والتحقيق يجب أن يكون مباشرة لينه. إدراج بالون انسداد في veina الأجوف السفلي عن طريق الوريد الفخذي. يجب أن يكون نهاية البالون فقط في دخول الأذين الأيمن (السهم متقطع) (*: التنبيب التحقيق؛ ** سلك رسم القلب (B) تحقق من أن قطاعات حجم التحقيق يجب أن يكون في مرحلة انبساط وانقباض في و" حالات العسر الشديد الجيد للحلقة على الشاشة. (C) مثال لحالة سيئة للحلقة PV بسبب وضع خاطئ من شرائح التخزين في البطين الأيمن. (D) مثال على حجم معايرة سيئة، وكميات البطين هي السلبيات. الرجاء انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

الرقم 7. مثال على شكل حلقة PV في الدولة القاعدية وخلال أقل شأنا انسداد veina الأجوف في SHAM (A و A ') وخنزير صغير CTEPH (B و B & #8217؛). حلقة PV في البطين الأيمن الطبيعي لديها شكل مثلث، مع انخفاض الضغط والقيم الحجم مقارنة مع البطين الأيسر تحت ارتفاع ضغط الدم الرئوي. الرجاء انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.

Discussion

كما هو الحال في الممارسة السريرية الإنسان، واحترام قواعد عقامة إلزامي في جميع العمليات الجراحية. في CTEPH نموذج خنزير صغير الأصلي وصفها O. مرسييه وآخرون، تم إجراء الأيسر الشريان الرئوي ربط بعد فتح التامور، من خلال الوسيط القص ^(14). لأنه ترك التامور فتح، كان لديه عجز في التفاعل بين البطين الأيمن والتامور وتأخر فشل القلب الأيمن. وقد تجلى التأثير السلبي للRV توسيع على النتاج القلبي لتكون أقل من ذلك بكثير عندما التأمور وهو مفتوح على ^15. لهذا السبب، يبدو الأفضل عدم فتح التامور في وقت ربط PA نقاط. على الرغم من أنه هو أسلوب أكثر تطلبا من الناحية الفنية (يجب أن تدفع الرعاية للحفاظ على العصب الحجابي والرئة اليسرى) وعلى الرغم من مشكلة السيطرة على الألم، تقدم بضع الصدر الجانبي الأيسر أفضل نهج لليسار ربط PA خارج التامور. كما غادر ligatio PAن لا يؤدي إلى زيادة mPAP، والانصمام التدريجي للحق الفص السفلي PA اللازم. النقطة الحرجة الثانية من هذا النموذج هو خطر الانسداد الرئوي هائلة بعد أقل حق الفص PA الانصمام. وقد تم حقن الأقصى من 2 مل بنسبة 2 مل من N-بوتيل-2-cyanoacrylate وكان موضع تقدير التسامح الدورة الدموية بين كل حقنة. يجب أن لا تتجاوز نسبة mPAP / MPA 0.5. بالإضافة إلى ذلك، sstopped الانصمام وا إذا كان تشبع الأكسجين <90٪ و / أو أسقطت الآلام والكروب الذهنية أقل من 60 مم زئبق و / أو كان النتاج القلبي أقل من 2 لتر / دقيقة.

خمسة embolizations عادة ما تؤدي لكل نموذج CTEPH. يمكن تعديل عدد وتواتر embolizations وفقا لشدة ما يبرره من ارتفاع ضغط الدم الرئوي الناجم. أربعة أيام بين 2 embolizations المتعاقبة كان لا بد من احترامها لالتسامح الدورة الدموية على نحو أفضل. embolizations إضافية أو وقت رصد أطول قد تكرار مراحل متقدمة من CTEPH مع RV شديدةالفشل.

هذا النموذج لا تكرار أصل المرض ولكن فقط عواقب المزمنة انسداد الأوعية الدموية الرئوية. لا توجد أدلة على الفيزيولوجيا المرضية للجلطات جديدة تصبح المنظمة والمواد الليفية داخل الأوعية الدموية وليس تختفي.

وهذا هو أول نموذج كبير والحيوان من PH المزمن الذي هو استنساخه في فترة زمنية قصيرة مما يسمح للمزيد من التجارب العلاجية. جميع الحيوانات زادت mPAP أكثر من 25 ملم زئبق في غضون 6 أسابيع بعد بداية التجربة. انها مستنسخة عن التغيرات المورفولوجية والوظيفية والبيولوجية ينظر في CTEPH البطينين الأيمن البشري. وبالإضافة إلى ذلك، تم استنساخ الآفات الرئوية الاوعية الدموية الدقيقة في منطقتين منفصلتين الأوعية الدموية (إعاقة مقابل غير عرقل). على الأقل، استنساخ هذا النموذج التفاعل بين الأوعية الدموية الرئوية المصاب (المغطي والأقاليم إعادة عرض) والبطين الأيمن.

العديد من physiologiوقد وضعت دراسات كال على هذا النموذج CTEPH ^11،12،16 الأصلي وفريدة من نوعها. لأنها تتيح آفاقا جديدة لفهم الآليات الكامنة وراء فشل RV (الميتوكوندريا، التهاب) ونهج علاجية جديدة (المستهدفة، والعلاجات الخلوية أو الجينات). هذا النموذج قد يساعد أيضا على تحقيق آليات استرداد RV بعد العلاج الجراحي لPH. في الواقع، غادر ضخه الرئة يمكن أن يؤديها، استنساخ الجراحية PA desobtruction وRV التفريغ. أن التفاعلات بين أمراض الاوعية الدموية الدقيقة الرئوي والبطين الأيمن أن يكون الهدف من إجراء المزيد من الدراسات على حد سواء هي العلاج مترابط والجديد ينبغي أن تستهدف كل منهما.