Kronisk Tromboembolisjukdom pulmonell hypertension och bedömning av rätt kammarfunktion i Piglet

Abstract

En originell smågris modell av kronisk Tromboembolisjukdom pulmonell hypertension (CTEPH) associerad med kronisk höger kammare (RV) dysfunktion beskrivs. Pulmonell hypertension (PH) inducerades i 3 veckor gamla smågrisar av en progressiv obstruktion av lungkärlen. En ligering av den vänstra lungartären (PA) utfördes först genom en mini-torakotomi. För det andra, var vecko embolizations i högra nedre lung lob ske under röntgengenomlysning med n-butyl-2-cyanoakrylat under 5 veckor. Medelpulmonalis- artärtryck (mPAP) mätt med ritght hjärta catheterism, ökade successivt, liksom tryck i höger förmak och lungkärl Motstånd (PVR) efter 5 veckor jämfört med skendjur. Höger kammare (RV) strukturella och funktionella ombyggnad bedömdes av transtorakal ekokardiografi (RV diameter, RV väggtjocklek, RV systolisk funktion). RV elastans och RV-lung koppling bedömdes av Tryckvolym Loops(PVL) analys med ledningsmetod. Histologisk undersökning av lungan och den högra ventrikeln utfördes också. Molecular analyser på RV färska vävnader skulle kunna utföras genom upprepade transkutana Endomyokardbiopsier. Lungmikrovaskulär sjukdom hos obstruerade och fri territorier studerades från lung biopsier med hjälp av molekylära analyser och patologi. Vidare har tillförlitligheten och reproducerbarheten är associerad med ett område av pH svårighetsgrad hos djur. De flesta aspekter av det mänskliga CTEPH sjukdomen reproducerades i denna modell, vilket gör att nya perspektiv för att förstå de underliggande mekanismerna (mitokondrier, inflammation) och nya behandlingsmetoder (riktade, cellulära eller genterapier) i den överbelastade högra kammaren men också lung mikrovaskulära sjukdom.

Introduction

Kronisk Tromboembolisjukdom pulmonell hypertension (CTEPH) är en subtyp av pulmonell hypertension (PH) på grund av kronisk lungkärlen obstruktion av ihållande och organiserade proppar i samband med en eller flera akuta lungemboli ^1-3. En kombination av obstruktiv och icke-obstruktiv mikrovaskulär sjukdom leder till en ytterligare ökning av pulmonell vaskulär resistans ^4. Den högra kammaren måste först anpassas med kompenserad hypertrofi att upprätthålla hjärtminutvolym. Utan behandling, vidgar den högra ventrikeln och misslyckas med tiden. I modern tid, fortfarande PH en progressiv och ofta dödlig sjukdom trots användningen av moderna riktade behandlingar ^5. Många studier har visat att höger kammare (RV) anpassning till tryck överbelastning är den viktigaste faktorn för överlevnad i PH patienter. Av den anledningen, att förstå mekanismerna bakom övergången från adaptiva till maladaptive RV ombyggnad är en hörnsten för behandling och utveckpment av nya behandlingsmetoder. Eftersom PH är sällsynt och vävnadsprovtagning är nästan omöjligt i dessa sköra patienter är experimentella studier behövs. Dessutom prekliniska studier är obligatoriskt att förvissa sig om att ett läkemedel med fördel i lungkärlen inte orsakar RV nedskrivningar.

Under många år har olika experimentella modeller av PH och RV fel utvecklats med fördelar och begränsningar ^6,7. I farmakologiska musmodeller (Monocrotaline, SU5416, Hypoxi), PH och RV brott sekundärt till en massiv inflammation, ischemi eller giftiga stress som kan få flera "sidor effekter" och partiskhet i molekylär väg analys. Furthemore bör RV Endomyokardbiopsier i en musmodell vara mycket utmanande utan sacrifying djuret. Kirurgiska modeller i större djur är mer fysiologiska men påverkar inte lungkärlen (lungartären banding, systemisk till pulmonell shunt) eller inducera akut PH och RVF (akut lungemboli). Syftet med denna artikel är att beskriva en ursprungliga modellen av CTEPH i griskulting som är mer representativ för CTEPH patofysiologi. Denna stora djurmodell möjliggör upprepade icke-invasiv och invasiva mätningar vanligtvis utförs i klinisk praxis (höger hjärtkateterisering) att följa förändringar i lung hemodynamik och RV funktion.

Protocol

Detta protokoll godkändes av lokala etiska kommittén på djurförsök och av Institutional kommittén för djurs välbefinnande vår institution. Alla djur fick human vård i enlighet med "Principles of Laboratory Animal Care" som utarbetats av Nationalföreningen för medicinsk forskning och "Guide för skötsel och användning av försöksdjur" som utarbetats av Institute of Laboratory Animal resurser och publicerats av National Institutes of Health (NIH publikation nr 86-23, reviderad 1996).

Allmänna överväganden: Alla djur ska behandlas med respekt, enligt 3R regler (Nationellt centrum för Replacement Förädling och minskning av djur inom forskning). Kirurgiska ingrepp måste utföras med en strikt sterilitet och på samma sätt som för människor. Alla medicintekniska produkter måste vara sterila.

1. Anestesi Protokoll

OBS: Stort White smågrisar som väger 20 kg (3 veckor gamla) användes. Pulmonell hypertension inducerades successivt. Det första steget innebar en vänster lungartär (PA) ligering genom en vänster torakotomi. Följande steg har bestått i att vecko PA embolizations under 5 veckor. Alla förfaranden genomfördes under narkos.

1. Mata inte djuren 12 h innan förfarandet.
2. Gör en premedicinering av smågris, utföra en intramuskulär injektion med 30 mg / kg av ketamin hydroklorid och aropine 0,05 mg / kg i nackmusklerna, 30 minuter före ingreppet. ⁸
3. När grisen är sövd, föra in en kateter i öronvenen.
4. Utför intravenös en bolus av fentanyl (0,005 mg / kg) och propofol (2 mg / kg) före intubering. Injiceras intravenöst i öronvenen Cisatrakurium (0,3 mg / kg) och intuberas gris (icke selektiva intubering med en 7 fransk prob) ^9.
5. Placera kontinuerliga övervakningsutrustning på Nasse: kontinuerlig EKG, Expiratorisk _CO2 och oximetri ^8,9. Sätt en arteriell vätskefält kateter genom halspulsådern i ekografi vägledning för att övervaka systemiska arteriella trycket ^8-10.
6. Behåll narkos med isofluran (2%) i 100% syretillskott, kontinuerlig intravenös infusion av fentanyl (0,004 mg / kg) och propofol (3 mg / kg).
7. Lägg till en antibioprophylaxy med en injektion av Cefatoxine (1 g) och gentamycin (80 mg).
8. Förhindra intra operativ och postoperativ smärta med injektion av nalbufin (0,01 mg / kg) tre gånger dagligen
9. Kontrollera var 15 min fullständigheten av anestesi: frånvaron av rörelse, stabil puls, blodtryck, syresättning.
10. Användning av veterinär salva på ögonen för att förhindra torrhet under narkos.

2. Ligering av vänsterlungartären

1. Installera Nasse i vänster-liggande position, raka operativa området och desinficera huden med ett alcoholiC lösning. Använd en lokal sterilt område.
2. Öppna kistan genom en liten vänstra sido torakotomi (5 till 10 cm) i de ^{4: e} interkostaler 'utrymme. Inte gå till bakom bogbladskanten. Försiktigt dra tillbaka lungan mot membranet.
3. När idealisk kirurgisk fönster beläget, dra vänster azygos venen och dissekera de viktigaste vänstra lungartären innan knyta den med en icke-absorber 2/0 siden.
   OBS: Det är mycket viktigt att inte öppna hjärtsäcken.
4. Stäng bröstet lager efter lager med absorberbara suturer. Använd en kista rör för att ta bort postoperativ pneumothorax. Ta bröstet röret strax efter smågris extubering.

3. Embolisering i högra Nedre Lobe lungartären

1. Efter narkos lade Nasse i ryggläge. Genomför en kontinuerlig övervakning av oximetri, utandnings _CO2, EKG, menar systemiskt blodtryck (MPA) och menar lungartärtryck (mPAP) Under hela förfarandet.
2. Sätt alla katetrar perkutant med ekografiska vägledning. Sätt en arteriell 6 franska kateter i halspulsådern för blodtrycksmätning och en 8 French hölje i övre hålvenen genom halsvenen (Utför punktering 2 cm ovanför halsgropen med en 45 ° vinkel riktning).
3. Under röntgengenomlysning, sätt, genom 8 Fr slida, en 5 fransk angiografikateter i den högra lungartären. Spetsen på katetern måste vara i en segmentell nedre lob lungartären.
4. Förbered material för lungartär embolisering: 1 ml av mjuk vävnad lim innehållande N-butyl-2-cyanoakrylat tillsätts till 2 ml av en lipidisk kontrast färgämne.
   VARNING: Undvik hud och ögon kontakt med N-butyl-2-cyanoakrylat.
5. När angiografikateter är väl positionerat, injicera 0,2 ml till 0,4 ml av preparatet i lungartären. Bedöm tolerans embolisering genom mätning avmPAP / MPA-förhållande som inte bör överstiga 0,5. Stoppa embolisering om syremättnad var <90% och / eller den MPa droppvis under 60 mm Hg och / eller hjärtminutvolymen var under 2 l / min.
6. Avlägsna angiografikateter och hylsor och utföra digitala kompressioner på stickstället.

4. Hemodynamiska Bedömning

1. Efter narkos, placera Nasse i ryggläge. Genomför en kontinuerlig övervakning av oximetri, utandnings _CO2, EKG, systemiskt blodtryck (MPA) och lung blodtryck (mPAP) under hela förfarandet.
2. Ventilera smågrisar med lägst FiO ₂ som möjligt i enlighet med syremättnaden (> 95%).
3. Sätt alla kateter perkutant i ekografiska vägledning. En arteriell 6 franska kateter förs in i halspulsådern och en 8 French mantel är införd i övre hålvenen (Utför punkteringen 2 cm ovanför halsgropen med en 45 °vinkelriktningen).
4. Sätt i en 7 French Swan-Ganz kateter i lungartären stammen. Bedöm hjärtminutvolymen med termospädningsteknik, med injektion av 10 ml saltlösning vid 4 ° C.
5. Registrera följande parametrar: systoliskt, diastoliskt och medel systemisk och pulmonell arteriell tryck, hjärtfrekvens, syremättnad, tryck i höger förmak, hjärtminutvolym.

5. ekokardiografisk Bedömning av höger kammare

1. Efter narkos, installera Nasse i ryggläge och utföra en trans bröstkorg ekokardiografi enligt mänskliga riktlinjer för RV screening. Spela in video loopar under en slutexpiratoriskt paus.

6. Tryck Volym Loops Bedömning med Conductance Method

1. Efter narkos, installera Nasse i ryggläge. Genomför en kontinuerlig övervakning av oximetri, utandnings _CO2, EKG, systemiskt blodtryck (MPA) ochpulmonella blodtrycket (mPAP) under hela förfarandet.
2. In en arteriell 6 franska kateter i den högra eller vänstra karotisartären och en angiografisk kateter i den vänstra ventrikeln. In en 9 franska mantel i den övre hålvenen, en 8 franska i den högra eller vänstra lårbensvenen och en arteriell Picco kateter i den högra eller vänstra femorala artären. Sätt alla katetrar perkutant i ekografiska vägledning.
3. Utför kalibrering av ledningssonden tryck och volym enligt tillverkarens rekommendationer. Mät blod resistivitet (Rho) genom provtagning 5 ml arteriella blodet. Harvest 5 ml arteriellt blod, de-luft sprutan och fyller sonden för mätning av blodets resistivitet. ^10-13.
4. Sätt konduktansen kateter i den högra ventrikeln genom 9Fr manteln i superior veina cava. Placera korrekt slutet av katetern med hjälp av röntgengenomlysning. Placera änden av katetern i spetsen av riggenht ventrikeln och sätt alla länge som möjligt i kammaren.
5. Kontrollera kvaliteten av slingorna. (Figur 6)
6. Sätt en ballon förbruknings i sämre veina cava genom lårbensvenen. Placera extremiteten strax under höger förmaks. Använd fluoroskopisk ledning.
7. Record tryckvolym slingor av den högra ventrikeln vid basala tillstånd och under nedre hålvenen ocklusion som tidigare beskrivits ^10-12. (Figur 7)

7. Endomyokardbiopsier av höger kammare

1. Efter narkos, placera Nasse i ryggläge. Genomför en kontinuerlig övervakning av oximetri, utandnings _CO2, EKG, systemiskt blodtryck (MPA) och lung blodtryck (mPAP) under hela förfarandet.
2. Infoga perkutant en 10 fransk mantel i den övre hålvenen. Sätt i en 7 French Svanen Ganz (SG) sond och en lång 7.5 fransk katetermantel i rätt Atrium. När spetsen av SG proben är väl placerad i den högra ventrikeln (RV), blåsa upp ballongen av SG sonden, tryck på lång skyddskateter i RV mot ballongen. Tömma ballongen och ta bort SG sonden lämnar långa skyddskateter i RV. Den goda positionen av den lång höljets spets styrs genom fluoroskopi och ekokardiografi.
3. Sätt in biotome på lång mantel och utföra Endomyokardbiopsier enligt ekografiska, fluoroskopisk och EKG-kontroll.

8. General Post-kirurgi Care Överväganden

1. Efter operation, extubera smågris endast efter återvinning av spontana andningsfunktionen.
2. För postoperativ medicinering, utföra en intramuskulär injektion av Cefatoxine (1 g) Dö för 5 dagar och leverera appropieted smärtlindring (Buprenorfin, intramuskulärt injektion 0,01 mg / kg bud under 10 dagar.
3. Lämna inte ett djur som har opererats för sällskap av andra djur tills helt recovered.

9. Eutanasi Metod

1. Avliva djuren i följt situationer; Slutet av experimenterande, förlorade i vikt 15% eller mer i en vecka, unibability på ett tillfredsställande sätt livnära sig, anorexia, inte behandlingsbar infektion, smärta eller andra didease, desease alltför svår cyanos, större dyspné
2. Under narkos med sevoluorane 8%, injicera en hög dos av propofol (0,5 mg / kg) som är associerad med en dödlig dos av kaliumklorid (0,2 g / kg). När hjärtat stoppas i diastole, harveste hjärtat och lungblock för att göra en histologiska och molekylär studie.

Representative Results

Genomförbarhet

Denna smågris modell av kronisk post embolisk pulmonell hypertension har fastställts i vårt laboratorium under 2009-2010. Sedan 2011 har vi använt 70 smågrisar och vi utförde 63 genomförda modeller. I vår erfarenhet, krävs förverkligandet av denna modell en inlärningskurva.

När det gäller dödlighet, observerade vi 5 oplanerade dödsfall (7,1%), främst i den första delen av vår erfarenhet. De två kritiska steg var först, lung embolisering och andra, de Endomyokardbiopsier. Fyra smågrisar dog av svår akut högersidig hjärtsvikt efter lung embolisering. En smågris dog av en okänd orsak. När det gäller sjuklighet, 4 smågrisar (5,7%) hade en stor komplikation under försöken.

Två smågrisar behövde akut hjärt dränering under den Endomyokardbiopsier förfarandet. De kräver brådskande pericardo-syntes på grund av en perforering av riggenht ventrikulära fri vägg. Återhämtningen var händelselös i samtliga fall. Eftersom användningen av ekografiska vägledning för att utföra Endomyokardbiopsier vi inte iaktta denna komplikation längre.

Två andra smågrisar utvecklat en pyothorax efter lungartären ligering och de krävs dödshjälp 7 dagar efter de operation.

Vi använde stora vita smågrisar med en genomsnittlig vikt på 20 kg. Alla djur var män och kom från en fransk gård (Gambais, Frankrike). De första timmarna efter operationen, var smågrisarna placerades i ett visst rum med syre och golvvärme. Därefter blev de inhysta ensam eller med en annan spädgris i en 2 m ² bur.

Modellen av kronisk pulmonell hypertension i smågris uppfylldes 6 veckor efter den vänstra lungligation och 5 upprepade embolizations (Figur 1). Den vänstra lungartären ligerades genom en liten sido thoracotnomi. Den första embolisering av den högra nedre lungartären utfördes 5 dagar senare. Embolizations upprepas varje vecka under 5 veckor med ett genomsnitt på 3,2 ± 0,8 ml av N-butyl-2-cyanoakrylat per embolisering. Effekter på hemodynamik, pulmonella vaskulaturen och den högra ventrikeln kan beskrivas på följande sätt.

De simulerade djur genomgick bara en vänster torakotomi utan vänster lungartär ligering. De har inte embolisering av lungartärerna men genomgick upprepade hemodynamik, ekokardiografisk och histologiska bedömningar samtidigt som de andra djuren.

Figur 1. CTEPH djurmodelldesign. Den vänstra lungartären ligering följt av upprepad embolisering av den nedre lung loben artären (A och D). LPA ligation (pilen) utfördes genom enliten vänster torakotomi (C). Embolizations utfördes med fluoroskopisk ledning varje vecka under 5 veckor (B). Alla experiment utfördes under narkos och perkutan kärl öppningar användes för embolizations och tryckmätningar: (E) perkutan överlägsen veina cava (stjärna) och högra halspulsådern catherization. (F) 8Fr mantel i den högra lårbensvenen (stjärna) och arteriell termo slida sensor i den vänstra lårbensartären. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Hemodynamiska resultat

Den genomsnittliga artärtryck (mPAP) ökade successivt efter embolizations över 25 mm Hg. Hemodynamiska data summeras i tabell 1. Den högra förmak, MPAP / MSAP förhållandet och pulmonellvaskulära motstånd ökade också efter upprepade embolizations. Cardiac Index trendas att minska efter flera embolizations, återspeglar RV dysfunktion. Den mPAP / MSAP Graden ökade också successivt. Detta förhållande får inte överstiga 0,5 strax efter akut embolisering på grund av den ökade risken för död. Av denna anledning måste embolizations utföras med högst 2 ml per injektion. Återföring av 1 ml kan utföras om tidigare tolererades väl hemodynamiskt. I denna modell, PH var bara precapillary eftersom PCWP inte ökade.

Tabell 1. Hemodynamiska data från 8 smågrisar modeller av CTEPH HR:. Hjärtfrekvens; MSAP: betyda systemartärtryck; RAP: tryck i höger förmak; PAP: systoliskt lungartärtryck; Pappa: diastoliskt artärtryck; mPAP: menar artärtryck; PCWP: lungkapillärt kil press URE; CO: hjärtminutvolym; CI: hjärtindex; ESV: utstötningsslagvolym; PVR: pulmonell vaskulär resistans.

Remodellering av lungartärer

Bronkial cirkulation hypertrofi noterades i vänster lunga, den högra nedre loben och längs mediastinal lungsäcken. I patologi, var stora och många submukösa luftrörs artärer observerades i de obstruktiva lung (vänster lunga och högra nedre lob), vilket återspeglar en ökning av angiogenes i dessa områden. (Figur 2) Post obstruktiv lungsjukdom vaskulopati med media hypertrofi konstaterades också i skymda områden (vänster lunga och högra nedre loben), medan overflow vaskulopati observerades i de icke-obstruktiv territorier (övre högra lob). (Figur 3) patologi visade också kronisk obstruktion av den högra nedre lungartär loben av en olöst tromb av N-butyl-2-cyanoakrylat och fibrin.

t ">
Figur 2. Vaskulär remodellering i CTEPH modellen. Intraoperativa vyer som visar utvecklingen av bronkiala artärerna i den vänstra lungan och visceral lungsäcken (A) och i mediastinum (stjärna, B). Brutto anatomi skördade högra nedre lob som visar de olösta intravaskulära blodproppar (C). Media hypertrofi i de små lungartärerna sett i ljusmikroskop (pil) (D). Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figur 3. Jämförande pulmonell vaskulär remodellering i Sham och CTEPH djur (hematoxylin och eosinfärgning) Histologi från en bluff smågris (A). Than lungartären (pilen) och tre mikrokärl (cirklar) visar smala väggar och inga hypertrofiska förändringar kan observeras. I en CTEPH smågris efter 5 veckor (B), lungartärerna (pil) i periferin av den övre högra loben visar mediala förtjockning. Men mikrokärl (cirklar) i detta område förekommer med endast mycket små förändringar (skala barer, 200 pm). Vid högre förstoring (C), luftrörs artärer (pilar) från det övre högra loben (fri territorium) verkar unremodelled och av normal storlek i en CTEPH Nasse på 5 veckor (skala bar, 1000 nm). Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Ombyggnad av högra kammaren

Betydande utvidgning i samband med högerkammar hypertrofi och fibros observerades efter 6 veckor (tabell 2 och figur4 och video 1 och video 2). RV området i höger förmak (RA) område, var RV diametrar ökade efter upprepade embolizations. RV väggtjockleken ökade också. RV hypertrofi bekräftades i ljusmikroskop efter hjärtats skörd. I ekokardiografi var Tricsupid annula Plane Systoliskt Utflykt (TAPSE) och höger kammare Fractionnal Area Change (RVFAC) minskade efter 6 veckor speglar RV dysfunktion i denna modell. RV njurfunktion konstaterades också med PVL analys med en minskning av kammar-arteriell koppling (tabell 3).

	Timing
Värden	T0 (LPA ligering)	6 veckor
RV diastole område, cm 2	4,5 ± 0,2	7,1 ± 0,9
RV basaldiameter, cm	1,5 ± 0,8	3,7 ± 1,3
RV fri väggtjocklek, cm	0,3 ± 0,02	0,59 ± 0,04
RA-området, cm 2	3,9 ± 0,4	5,9 ± 0,3
RVFAC,%	0,50 ± 0,03	25,0 ± 1,0
RV TAPSE, cm	1,6 ± 0,2	1,11 ± 0,07
LV EF,%	55,7 ± 4,9	52,2 ± 6,0

Tabell 2. RV ombyggnad i ekokardiografi RVFAC. Höger kammare delyta förändring; TAPSE: tricuspid ringformig plan utflykt; LV EF: vänsterkammarens ejektionsfraktion.

	Timing
Värden	T0 (LPA ligering)	6 veckor
RV Stroke arbete, mm Hg.ml -1	579 ± 55	2248 ± 148
RV elastans, Ees	0,33 ± 0,06	0,40 ± 0,06
Pulmonell arteriell elastans, Ea	0,32 ± 0,05	0,51 ± 0,03
RV koppling, EES / Ea	1,33 ± 0,19	0,78 ± 1,0

Tabell 3. Funktions ombyggnad av högra kammaren i Tryck Volym Loops analys.

Figur 4. Rätt kammar ombyggnad. Ekokardiografi visade förstoring av den högra kammaren i de fyra hål (A) och korta parasternal axel (B). Notera skiftet av kammarskiljeväggen och kompression på den vänstra ventrikeln. RV hypertrofi bekräftades makroskopiskt (C) och genom Ijusmikroskopi w te utvidgningen av tväraxel kardiomyocyter jämfört med placebo (D och E). Som visade i (H), Fulton förhållandet korrelerad med medelartärtryck. RV fibros ökades i CTEPH djur jämfört med sken (F och G). Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Video 1:. Transtorakal 4 håligheter och korta axel vyer som visar utvidgningen av den högra kammaren Klicka här för att se filmen.

oad / 53.133 / 53133movie2.jpg "/>

Video 2: Operativ uppfattning efter median sternotomi. Den utvidgade höger kammare fylla hjärtsäcken. Klicka här för att se filmen.

För att utföra en genetisk och metabolisk studie en teknik för endomyokardiella biopsier av den högra kammaren utvecklats i föreliggande modell av kronisk trycköverbelastning. Denna teknik är säker och medger upprepad färsk hjärtinfarkt provtagning i sövda smågrisar. Ekokardiografiska och fluoroskopisk kontroll minskade risken för RV vägg perforering med biotome. Den långa kateterteknik är en bra strategi för att undvika trikuspidalventil skada (Figur 5).

Figur 5. Endomyokardbiopsier i CTEPH modellen. (A </ strong>) en 55 cm hals biotome är att sätta i den högra ventrikeln genom en transkutan 7 Fr lång katetermantel. Tång progression kontrollerades med ekokardiografi (C) och fluoroskopi (B) och en 6mm3 myocardial bit extraheras (D). Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figur 6. Lämpliga placering av konduktansen sond för PV loopar bedömning. (A) Placera änden av sonden vid spetsen av den högra ventrikeln under fluoroskopisk vägledning (fylld pil). För in minst 3 segment i den högra ventrikeln och sonden måste vara raka line. In en ocklusion ballong i sämre veina cava genom lårbensvenen. I slutet av ballongen måste vara precis på höger förmak posten (streckad pil) (*. Intubation sond; ** EKG tråd (B) Kontrollera att volymsegmenten av sonden måste vara i fas i diastole och systole och " bra shap av slingan på skärmen. (C) Exempel på dålig form av PV slingan på grund av en felaktig placering av volymsegmenten i den högra ventrikeln. (D) Exempel på en dålig volym kalibrering. De ventrikulära volymerna är negativ. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Figur 7. Exempel på PV slingform på basala tillstånd och under sämre veina cava ocklusion i HYCKLA (A och A ') och CTEPH smågris (B och B & #8217;). PV slinga i normal höger kammare har en triangelform, med lägre tryck och volymvärden jämfört med högra kammaren enligt pulmonell hypertension. Klicka här för att se en större version av denna siffra.

Discussion

Som i human klinisk praxis, är fråga om aseptiska regler obligatorisk under alla kirurgiska ingrepp. I den ursprungliga CTEPH Nasse modell som beskrivs av O. Mercier et al., Var den vänstra lungartären ligering utförs efter att ha öppnat hjärtsäcken, genom en median sternotomi ^14. Eftersom hjärtsäcken lämnades öppen, var samspelet mellan höger kammare och hjärtsäcken försämras och högersidig hjärtsvikt försenades. Negativ effekt av RV utvidgningen hjärtminutvolymen har visat sig vara betydligt lägre när hjärtsäcken är öppet ^15. Av detta skäl förefaller det bättre att inte öppna hjärtsäcken vid tidpunkten för den vänstra PA ligering. Även om det är en mer tekniskt krävande teknik (man måste ägnas åt att bevara phrenic nerv och den vänstra lungan) och trots problemet med smärtlindring, vänstra sido thorakotomi erbjöd den bästa metoden för vänster PA ligation utanför hjärtsäcken. Som vänster PA ligation inte leda till ökad mPAP, var nödvändig progressiv embolisering av högra nedre loben PA. Den andra kritiska punkten av denna modell är risken för massiv lungemboli efter högra nedre loben PA embolisering. Maximal injektion av 2 ml med 2 ml av N-butyl-2-cyanoakrylat var klar och hemodynamiska tolerans uppskattades mellan varje injektion. Den mPAP / MPA-förhållande bör inte överstiga 0,5. Dessutom embolisering wa sstopped om syremättnad var <90% och / eller den MPa sjönk under 60 mm Hg och / eller hjärtminutvolymen var under 2 l / min.

Fem embolizations var oftast utför för varje CTEPH modell. Antalet och frekvensen av embolizations kan anpassas till den garanterade svårighetsgraden av inducerad pulmonell hypertension. Fyra dagar mellan 2 successiva embolizations måste respekteras för en bättre hemodynamisk tolerans. Ytterligare embolizations eller en längre observationstid kan replikera avancerade stadier av CTEPH med svår RVmisslyckande.

Denna modell inte replikera smittkällan men bara konsekvenserna av kronisk pulmonell vaskulär obstruktion. Det finns inga ledtrådar om patofysiologin av färska proppar blir organiserade och fiber intravaskulär material snarare än försvinner.

Detta är den första stora djurmodell av kronisk PH som är reproducerbar på kort tid möjliggöra ytterligare terapeutiska tester. Alla djur ökade MPAP ovan 25 mmHg inom 6 veckor efter början av experimentet. Det återges alla morfologiska, funktionella och biologiska förändringar ses i humana CTEPH höger kammare. Dessutom har lung mikrovaskulära skador återges i två separata kärl territorier (skymd kontra icke hindras). Åtminstone återges här modellen samspelet mellan den skadade lungkärlen (tilltäppt och remodeling territorier) och höger kammare.

Flera fysiological studier har baserats på denna originella och unika CTEPH modell ^11,12,16. Det gör att nya perspektiv för att förstå de bakomliggande mekanismerna för RV fel (mitokondrier, inflammation) och nya behandlingsmetoder (riktade, cellulära eller genterapier). Denna modell kan också bidra till att undersöka mekanismerna för RV återhämtning efter kirurgisk behandling av PH. I själva verket kan vänster lunga reperfusion utföras, återgivning kirurgiska PA desobtruction och RV lossning. Interaktioner mellan lungmikrovaskulär sjukdom och höger kammare skulle vara syftet med fortsatta studier som båda är beroende av varandra och ny terapi bör inriktas dem båda.