Abstract
Imaging di substrati hyperpolarized di risonanza magnetica mostra una grande promessa per la valutazione clinica dei processi biochimici critici in tempo reale. A causa di vincoli fondamentali imposti dallo Stato iperpolarizzato, tecniche di imaging e di ricostruzione esotiche sono comunemente usati. è criticamente necessario un sistema pratico per la caratterizzazione delle dinamiche, metodi di imaging multi-spettrale. Tale sistema deve riproducibile ricapitolare le dinamiche chimici utili dei tessuti normali e patologici. Il substrato più ampiamente utilizzato fino ad oggi è hyperpolarized [1- 13 C] -pyruvate per la valutazione del metabolismo del cancro. Descriviamo un sistema phantom a base di enzimi che media la conversione del piruvato in lattato. La reazione viene iniziata mediante iniezione dell'agente iperpolarizzato in più sezioni nell'ambito del fantoccio, ciascuno dei quali contiene diverse concentrazioni di reagenti che controllano la velocità di reazione. Più compartimenti sono necessarie per garantire che imasequenze ging catturano fedelmente l'eterogeneità spaziale e metaboliche del tessuto. Questo sistema sarà di aiuto allo sviluppo e la convalida di strategie di imaging avanzate, fornendo dinamiche chimiche che non sono disponibili da fantasmi convenzionali, così come il controllo e la riproducibilità ciò non è possibile in vivo.
Introduction
L'impatto clinico della risonanza magnetica iperpolarizzato (MRI) di 13 composti C-marcati è criticamente dipendente dalla sua capacità di misurare i tassi di conversione chimica nel tempo reale spettroscopia di risonanza magnetica e spettroscopia di imaging 1-5. Durante lo sviluppo sequenza e la verifica, conversione chimica dinamica viene generalmente ottenuta attraverso in vivo o in vitro 6-9 che offrono un controllo limitato e riproducibilità. Per il test robusto e la garanzia della qualità, un sistema più controllato che conserva la conversione chimica endemica a questa misura sarebbe preferibile. Descriviamo un metodo per realizzare questa conversione in modo riproducibile utilizzando un singolo dinamica phantom enzima.
La maggior parte degli studi con hyperpolarized 13 agenti C Focus on Imaging substrati hyperpolarized in un ambiente biologico funzionante. Questa è la scelta più ovvia se l'obiettivo è quello di studiare biologicaAl trattate o determinare un potenziale di impatto sulla cura clinica. Tuttavia, se la caratterizzazione di qualche algoritmo di elaborazione del sistema di misura o di dati è desiderato, modelli biologici presentano numerosi inconvenienti quali intrinseca variabilità spaziale e temporale 10. Tuttavia, fantasmi statiche convenzionali hanno la conversione chimica che guida l'interesse clinico primario in MRI di substrati hyperpolarized, e non possono essere utilizzati per caratterizzare rilevamento di tassi di conversione o altri parametri dinamici 11. Utilizzando un unico sistema enzimatico possiamo fornire conversione chimica controllabili e riproducibili, consentendo rigoroso esame delle strategie di imaging dinamico.
Questo sistema è rivolto ai ricercatori che stanno sviluppando strategie di imaging per substrati hyperpolarized e desiderano caratterizzare le prestazioni per il confronto con approcci alternativi. Se le misurazioni statiche sono il punto finale desiderato quindi statico 13 C-etichettati metabolita fantasmi will bastare 11. Sull'altra estremità se più caratterizzazione biologico complesso è fondamentale per il metodo (consegna, densità cellulare, ecc), allora saranno necessari modelli biologici effettive 12-14. Questo sistema è ideale per la valutazione delle strategie di imaging che mirano a fornire una misura quantitativa dei tassi di conversione chimica apparenti.
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Protocol
NOTA: (Phantom Design) Due 3 ml camere sono state ricavate da Ultem e dotati di tubi in PEEK (1,5875 millimetri OD e 0,762 millimetri ID) per l'iniezione e di scarico. Le sezioni sono state poste in una provetta da centrifuga da 50 ml riempito con acqua (Figura 1). Per evitare vuoti di segnale creati da bolle, le camere e le linee sono stati pre riempiti con acqua deionizzata (DH 2 O).
1. Soluzione Preparazione
- Preparare 1 soluzione tampone L (81,3 mM Tris pH 7,6, 203,3 mM NaCl). Pesare 11.38 cristalli preimpostati g Trizma pH 7,6 e 11,88 g di NaCl e sciogliere in 1 L di dH 2 O.
- Preparare 50 mM soluzione NADH. Pesare 17,8 mg di sale dipotassico β-nicotinammide adenina dinucleotide (NADH), ridotta e sciogliere in 280 ml di soluzione tampone che è stato preparato al punto uno.
- Preparare 250 soluzione U / ml enzimatica. Pesare 78.75 unità di attività di lattato deidrogenasi (LDH) e sciogliere in 315 microlitri di buffer da sTep uno.
- Preparare mix acido piruvico. Pesare 21,4 mg Ox063 trityl radicale e sciogliere in 1,26 g (~ 1 ml) [1- 13 C] acido piruvico.
- Preparare supporti scioglimento (40 mM Tris pH 7,6, 40 mM NaOH, 0,27 mm e 50 mm EDTA NaCl). Pesare 5,96 g di cristalli Trizma preimpostati pH 7,6, 1,6 g di NaOH, 0,1 g di acido etilendiamminotetraacetico sale disodico diidrato (EDTA) e 2,9 g di NaCl e sciogliere in 1 L dH 2 O.
- Preparare 01:10 soluzione Gadoteridolo (50 mm). Mescolare 1 ml di gadoteridolo in 9 ml di dH 2 O. Preparazione 8 M [13 C] urea. Pesare 1.465 5 urea [13 C] e sciogliere in 3 ml di dH 2 O.
2. Preparazione di hyperpolarized piruvato
- In una tazza di esempio per un sistema dinamico di polarizzazione nucleare (DNP), pipettare 0,3 ml di soluzione di Gadoteridolo e 13 mg (~ 10 microlitri) della soluzione di acido piruvico.
- Brevemente mescolare questa miscela in tazza campione con la punta della pipetta. </ Li>
- Inserire campione nel sistema DNP.
- Assicurarsi che la porta al sistema di DNP è chiuso. Iniziare il processo di inserimento del campione facendo clic sul pulsante del campione inserto sulla console del sistema DNP. Sulla procedura guidata di esempio selezionare campione normale e premere Avanti.
- Mantenere la coppa campioni verticale collocare delicatamente l'asta di inserimento sopra la parte superiore della coppa campione. Quando richiesto, aprire il sistema DNP e inserire la coppa nell'inserto a temperatura variabile (VTI) utilizzando l'asta di inserimento.
- Tirare lo stantuffo al termine della asta di inserimento del campione per rilasciare il campione nell'indice a temperatura variabile. Rimuovere l'asta di inserimento del campione dal sistema e fare clic sul pulsante Avanti sulla console del sistema DNP.
- Avviare la polarizzazione.
- Fare clic sul pulsante di avvio di polarizzazione sulla console del sistema DNP. Nel RINMR tipo di software .HYPERSENSENMR per lanciare la polarizzazione software di monitoraggio. Impostare costruire la configurazione a 1 e premere Invio. Quindi scegliere Genera solido up.
- Impostare il percorso e il nome del file di salvataggio. Selezionare il profilo per il 13-C nella goccia scheda sulla console del sistema DNP verso il basso e fare clic su Avanti. Selezionare la casella di assaggiare durante l'accumulo, impostare il tempo di campionamento di 300 sec e fare clic su Fine.
- Misurare 3,85 g (~ 4 ml) dei mezzi di dissoluzione sia in volume con una siringa da 5 ml o in peso utilizzando una scala.
3. Preparazione del Enzyme Fantasma
- Riempire una provetta con ~ 3 ml [13 C] soluzione di urea e posizionarlo nella provetta da centrifuga da 50 ml. Riempire la provetta da centrifuga da 50 ml con dH 2 O.
- Pre-riempire le due camere enzimatici e le linee con dH 2 O iniettando ~ 3 ml di dH 2 O nelle linee d'iniezione del fantoccio, avendo cura di svuotare eventuali bolle formate.
- Posizionare il fantasma nel centro del magnete con facile accesso alle linee di iniezione. Assicurarsi che ci sia qualche contenitore per catturare il liquido che sfogare a t egli linea di scarico.
- Preparare la miscela di enzimi ad alta attività (17.14 mM NADH, 44.57 U / ml LDH). Mescolare 240 ml soluzione di NADH, soluzione LDH 125 ml e 335 ml di buffer e mantenere in una siringa da 3 ml che può essere collegato alla linea di iniezione.
NOTA: Una volta unito con 500 ml di 40 mM di piruvato dal sistema DNP, il volume phantom finale sarà 1,2 ml con concentrazioni di 16,7 mM piruvato, 10 mM NADH e 26 U / L LDH in una soluzione tris tamponata a pH ~ 7.5. - Preparare la miscela attività enzimatica basso (17.14 mM NADH 26.79 U / ml LDH) Mescolare 240 ml soluzione di NADH, soluzione LDH 75 ml e 385 ml di buffer e conservare in un separato siringa da 3 ml che può essere collegato alla linea di iniezione.
NOTA: Una volta unito con 500 ml di 40 mM di piruvato dal sistema DNP volume phantom finale sarà 1,2 ml con concentrazioni di 16,7 mM piruvato, 10 mM NADH e 15.625 U / L LDH in una soluzione tris tamponata a pH ~ 7,5 .
- posizionamento iniziale.
- Caricare una nuova scansione posizionamento FLASH in modalità di funzionamento [1 H] modalità Volume TX / RX. Cambiare impostare le dimensioni a 2: spettrometro Strumento di controllo -> Modifica GS -> Impostazione Dimensioni -> 2. Premere GSP sul controllo Spectrometer e spostare fantasma fino al centro del magnete. Premere STOP quindi premere GOP sul controllo Spectrometer.
- Scan pilota.
- Caricare una nuova scansione posizionamento TriPiolt in modalità di funzionamento [1 H] modalità Volume TX / RX. Posizione Slice: Scan Control -> fetta Tool-> spostare fette (tenere premuto M chiave clic e trascinare, selezionare fetta di muoversi con il cursore pacchetto di fetta).
- Wobble 1 H Coil: Strumento di controllo Spectrometer -> Acq -> Wobble. Tune and match 1 H serpentina dietro il magnete e premere STOP. Tenendo premuto il tasto Shift premere il semaforo sulla finestra di controllo di scansione.
- Caricare un eco planare di imaging spettroscopico nuovo radiale (radEPSI) scansione in modalità di funzionamento [13 C] TX / RX modalità Volume. Posizione Slice: strumento sezione sul controllo di scansione e spostare fette (tenere M chiave clic e trascinare, selezionare fetta di muoversi con il cursore pacchetto di fetta).
- Wobble 13 C Coil cliccando Spectrometer Strumento di controllo -> Acq -> Wobble. Impostare il guadagno del ricevitore per 1.000-2.000 sul Spectrometer.
- Eseguire il controllo del sistema finale. Seconda della sequenza, osservare carbonio 13 segnale dalla camera di urea in un protocollo esploratore.
NOTA: Questo assicura che il sistema sia configurato correttamente prima di iniziare il processo di dissoluzione irreversibile.
6. Eseguire Scioglimento
- Quando il piruvato ha raggiunto> 90% di polarizzazione (~ 1 ora), le soluzioni e le fantasma sono pronti, e la scansione viene configurato clic sul pulsante Esegui dissoluzione sul sy DNParginare console.
- Quando richiesto spostare il bastone di dissoluzione nella sua posizione di lavoro e iniettare mezzi di dissoluzione. Chiudere il sistema DNP e fare clic sul pulsante finito sulla console del sistema DNP. Spostare bastone dissoluzione nella posizione di riposo quando viene richiesto quindi fare clic su Fine.
- Quando il sistema DNP batte il piruvato iperpolarizzato (~ 2 min dopo l'inizio del riscaldamento) ritirare 500 microlitri della soluzione di piruvato in ciascuna delle siringhe soluzione di alta e bassa concentrazione dell'enzima. Lentamente (~ 10 sec) iniettare ogni siringa in una linea di iniezione.
NOTA: La scansione potrebbe essere stato avviato prima dell'iniezione o in qualsiasi momento fino a dopo l'iniezione 3 min a seconda del protocollo di scansione utilizzato.
Processing 7. Immagine
NOTA: Questo fantasma è stato progettato per essere utilizzato con molte strategie di imaging. Vedere Figura 2, come un esempio di come le immagini rad-EPSI stati trattati con Matlab.
- Caricare i dati grezzi dal file FID. Reshape i dati in base al numero di proiezioni, lettura punti, echi e considerazione per i dati memorizzati come coppie reali e immaginari. Separare i punti eco pari e dispari.
- Fourier entrambi gli echi pari o dispari lungo le dimensioni eco. Visivamente individuare le bande di frequenza per piruvato e lattato. Per semplicità è stato utilizzato il valore assoluto dello spettro.
- Separare ogni banda metabolita e trasformata di Fourier lungo la direzione di codifica di frequenza per produrre sinograms isolati per ogni metabolita. radon trasformazione inversa le sinograms separati per produrre l'immagine di una lattato o piruvato.
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Representative Results
immagini 2D Slice-selettivi sono state acquisite utilizzando una sequenza di istantanee radEPSI. immagini metabolita sono state ricostruite utilizzando di nuovo filtrato proiezione. Le immagini metabolita erano ben allineati con immagini di protoni, come visibile in figura 2. In questo sistema iperpolarizzato segnale lattato può essere generata solo dalla conversione enzimatica di piruvato iperpolarizzato. In figura 4, la camera inferiore, con concentrazione LDH superiore, ha un lattato forte e più debole segnale piruvato rispetto alla camera superiore. Usando i segnali relativi metaboliti come stima della concentrazione dell'enzima lattato rapporto piruvato è 1,47 volte superiore nella camera inferiore. Il rapporto effettivo concentrazione dell'enzima tra i compartimenti inferiori e superiore era 1,66 volte che è in accordo grezzo con rapporti segnale (Figura 4).
immagini andamento nel tempo erano genevalutazione utilizzando una sequenza IDEAL (Figura 3). è stata nuovamente osservata una forte accordo tra le immagini dei metaboliti e il riferimento protone. Si noti che nessun fantasma di urea era presente per questo studio. Nella camera alta dell'enzima a destra, si osserva un segnale molto forte lattato iniziale. La reazione è stata quasi completamente catalizzata per il momento in cui è stato consegnato nella camera (9 consegna sec, 12 sec di picco di lattato). La reazione procedeva più lentamente nella camera bassa concentrazione dell'enzima (a sinistra). È anche noto che meno segnale piruvato è stata osservata nella camera alta enzima come più del segnale è stato convertito in lattato.
Figura 1. Schema Phantom: (A) diagramma che mostra il disegno della camera. Chambers A e B misura per iniezioni e linee di scarico. La camera di urea è sigillata in quanto non occorre iniettarecato durante l'acquisizione. (B) Foto di fantasma smontata mostrando le camere, le linee di iniezione e tubo da 50 ml. (C) Il sistema Phantom assemblato con le linee di iniezione avvolto intorno in modo che i connettori siringa alla fine delle linee sono nel telaio. Clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.
Figura 2. Immagini metabolita utilizzando rad-EPSI. Immagini coronali generate da due bande spettrali separati, piruvato (al centro) e lattato (a destra). La camera superiore ha segnale notevolmente più piruvato e meno del segnale lattato rispetto alla camera inferiore. Un'immagine protone (a sinistra) è stato acquisito dopo l'imaging agenti hyperpolarized. Si prega clicca qui per vedere una versione più grande di questa figura.
Figura 3. immagini corso del tempo metabolita utilizzando una sequenza ideale. Assiale immagini di questa serie sono stati acquisiti in intervalli di 3 sec. Piruvato (in alto) e lattato (in basso) vengono visualizzati l'immagine in scala di grigi di protoni sopra. segnali deboli piruvato Strong lattato e si osservano nella camera destra che contiene la concentrazione dell'enzima superiore. La camera di sinistra, con la concentrazione dell'enzima inferiori, mostrava meno lattato e forte segnale di piruvato. Le camere sono prive di segnale hyperpolarized per la prima 9 secondi perché la scansione è stata avviata prima dell'iniezione. Cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.
Figura 4 "src =" / files / ftp_upload / 53607 / 53607fig4.jpg "/>
Figura 4. Immagini trasformati: Le grandezze media del segnale per ciascuna camera dimostrato negli immagini metaboliti combinati (a sinistra). La differenza di lattato ai rapporti piruvato per le camere superiore e inferiore corrispondono qualitativamente la differenza di attività enzimatiche utilizzati, mostrati sotto forma di grafici a barre (a destra).
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Discussion
l'imaging in tempo reale di metaboliti hyperpolarized ha molte sfide uniche per la progettazione sequenza, convalida e controllo qualità. La capacità di risolvere l'eterogeneità spazio-temporale e spettrale offre un notevole potenziale clinico, ma preclude QA e validazione metodi associati con la RM convenzionale. sequenze di immagini complesse o algoritmi di ricostruzione possono avere dipendenze sottili che li rendono difficili da caratterizzare o convalidare al di fuori di questo esperimento di imaging. L'eterogeneità biologica e altri problemi pratici limitano l'uso di in vivo e in vitro per caratterizzare o convalidare sequenze, hardware o algoritmi di elaborazione dei dati.
Con più compartimenti spaziali e evoluzione chimica dinamica, è possibile ricapitolare le caratteristiche essenziali associate substrati di imaging hyperpolarized in vivo, ma in modo controllato. Regioni di attività di alta e bassa enzima forniscono reproducicontrasto dinamico bile per la valutazione di biomarcatori di imaging qualitativi e quantitativi. variazioni spaziali garantire distorsioni geometriche, disallineamenti, e altre fonti comuni di errore sono contabilizzati in modo corretto.
Mentre più controllabile rispetto ai sistemi viventi ai tassi reazione catalizzata dalla LDH sono ancora condizioni sperimentali molto sensibili e sono una delle principali fonti di incertezza. Criticamente, LDH è sensibile alla temperatura. Se le misure successive devono essere confrontati grande cura deve essere presa che la camera e temperature del liquido rimangono costanti in tutte le misure. Inoltre le alte concentrazioni di piruvato associato studi hyperpolarized costringe l'impiego di elevate concentrazioni di coenzima NADH e LDH dell'enzima. Queste alte concentrazioni in genere non consentono le assunzioni di poca o nessuna inibizione enzimatica o di un particolare substrato di essere in eccessiva concentrazione. Se rigorosa caratterizzazione della cinetica chimica era desiderato probabileLe concentrazioni di differenza di reagenti sarebbero necessari per recuperare queste ipotesi. Tuttavia, questa formulazione comporterà la produzione di lattato hyperpolarized a tasso variabile in ogni compartimento che dovrebbe essere sufficiente per la maggior parte validazione imaging.
Se poco o nessun segnale lattato si osserva un primo posto per controllare sarebbe l'attività dell'enzima, che può essere necessario sostituire. Inoltre variazione consegna nei compartimenti fantasma provoca incertezza nella quantità di segnale iperpolarizzato. Per ridurre queste fonti di variabilità è fondamentale che la quantità di piruvato hyperpolarized aggiunto ad ogni camera viene misurata con precisione e si aggiunge senza intoppi. Il segnale di decadimento intrinseca del piruvato hyperpolarized complica questo compito, ponendo rigorosi limiti di tempo sulla iniezione. Il lavoro futuro si concentrerà sulla attuazione di un meccanismo di iniezione automatico che permetterà al processo di introduzione iperpolarizzato piruvato alla miscela di enzimie la successiva iniezione nel fantasma da macchina controllata. Questo sistema rimuoverà l'errore umano nella misurazione della quantità di piruvato aggiunto a ciascuna camera, nonché aumentare la velocità di consegna allo scanner. In particolare il piruvato iperpolarizzato stato ritirato nelle siringhe contenenti la miscela enzimatica prima che l'intero volume è stato iniettato nelle camere. Questo è stato fatto per permettere il processo di iniezione per aiutare nel miscelare il piruvato con la miscela di enzimi. Una limitazione di questo metodo è che la reazione del piruvato in lattato viene iniziato prima che la miscela è nello scanner e quindi la prima parte della reazione non è misurata. raffinatezza futuro del design della camera avrà lo scopo di permettere alle camere di essere pre riempita con la miscela di enzimi e solo il piruvato iperpolarizzato iniettato pur garantendo sufficienti miscelazione dei contenuti Chamber come piruvato arriva.
Rispetto a fantasmi statici questo sistema presenta alcune limitazioni. il dependence su qualche reazione chimica dinamica limita questi fantasmi ad uso singolo. Dopo l'iniezione dovranno essere puliti e dovranno essere utilizzati, o scongelati da aliquote soluzioni reagenti freschi le linee e le camere. Mentre il singolo fantasma enzima cattura alcuni dei comportamento chimico dinamica che non fedelmente ricapitolare un sistema biologico vero e proprio. In sistemi viventi piruvato è coinvolto in molteplici vie biochimiche complesse e semplice conversione del piruvato in lattato in presenza di co-enzima con una singola isoforma enzimatica è una semplificazione sostanziale. Inoltre, se vascolare o qualche altra forma di consegna, nonché qualsiasi tipo di assorbimento cellulare sono fondamentali per la misurazione di questo sistema sarà probabilmente un modello insufficiente. Il singolo phantom enzima è un compromesso che si concentra su qualche reazione chimica, non è così ripetibile o pratico come un fantasma statica, ma è ancora più ripetibile che i sistemi viventi. La riproducibilità di questo sistema è caratterizzato by variazione nella misurazione ripetuta dal 15 al 20 per cento rispetto a studi animali che hanno tra il 25 al 40 per cento gruppo intra variabilità 10. Inoltre non modellare ogni aspetto delle cellule viventi o tessuti ma mantiene il comportamento dinamico critica che si perde quando si utilizza un fantasma statico.
Questo sistema phantom è stata progettata per funzionare con una gamma di tecniche di imaging. Con una piattaforma così flessibile le scansioni QA e acquisizioni hyperpolarized eseguite sopra sono intercambiabili con la sequenza o protocolli utilizzati da un'altra istituzione. Per illustrare questo abbiamo effettuato uno studio simile su uno scanner GE 3T usando una sequenza IDEAL personalizzato con risultati simili.
Hyperpolarized risonanza magnetica di [1- 13 C] -pyruvate mostra una grande promessa per la sua capacità di sondare in vivo il metabolismo del cancro in tempo reale. È interessante notare che la sensibilità di questa tecnica pone una grande sfida durante lo sviluppo o la convalida measuremtecniche Ent. Utilizzando un unico phantom enzima è possibile ricreare le dinamiche spaziali e temporali che sono fondamentali per la misurazione di agenti hyperpolarized da MRI in modo pratico, controllabile e ripetibile necessario essere utile per lo sviluppo e la verifica.
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Disclosures
La pubblicazione di questo video-articolo è supportata da Bruker Corporation.
Acknowledgments
Questo lavoro è stato sostenuto da CPRIT concessione (RP140021-P5) e un premio Julia Jones Matthews Cancer Research Scholar CPRIT formazione alla ricerca (RP140106, CMW).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| BioSpect 7T | Bruker | BioSpec 70/30 USR | 7 Tesla Pre-Clinical MRI Scanner |
| HyperSense | Oxford Instruments | Hypersense DNP Polarizer | Dynamic Nuclear Polarizer for MRI agents |
| 1-13C-Pyrvic Acid | Sigma Aldrich | 677175 | Carbon 13 labled neat pyruvic acid |
| Trityl Radical | GE Healthcare | OX063 | Free radical used in Dynamic Nuclear Polarization |
| NaOH | Sigma Aldrich | S8045 | |
| EDTA | Sigma Aldrich | E6758 | Ethylenediaminetetraacetic acid |
| LDH | Worthingthon | LS002755 | Lactate Dehydrogenase from rabbit muscle |
| NADH | Sigma Aldrich | N4505 | β-Nicotinamide adenine dinucleotide, reduced dipotassium salt |
| Trizma | Sigma Aldrich | T7943 | Trizma Pre-set crystals |
| NaCl | Sigma Aldrich | S7653 |
References
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