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Medicine

灌注的空间测量,实体肿瘤间质流体压力和脂质体积累

doi: 10.3791/54226 Published: August 18, 2016

Abstract

脂质体的异质肿瘤内积累是其功效的关键决定因素。既混沌肿瘤微循环和高架IFP被链接到基于纳米技术的药物递送系统的异质肿瘤内分布,如脂质体。在本研究中,肿瘤微循环,升高的IFP,和纳米颗粒的积累之间的关系,通过体内实验进行了研究。这是通过使用动态对比增强计算机断层扫描(DCE-CT)和使用连接到微CT扫描仪的新型图像引导的机器人针放置系统肿瘤IFP的测量肿瘤微循环的评估来实现的。脂质体的肿瘤内积聚是由纳米颗粒脂质体制剂稳定地包封造影剂碘海醇(CT-脂质体)的基于图像的CT评价来确定。 CT成像允许的空间分布的共定位肿瘤血流动力学,IFP和CT-脂质体蓄积在乳腺癌的个体皮下异种移植物小鼠模型。测量导致发现该灌注和血​​浆体积分数是脂质体的肿瘤内分布的强介体。此外,结果表明,IFP起着通过调节血流介导的脂质体分布的间接作用。

Introduction

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测量纳米颗粒的药物递送系统的肿瘤内积累可以提供,以确定是否细胞毒性药物的适当浓度已在肿瘤内实现的​​一个重要工具。 “图象能够”脂质体系统的发展允许非侵入性和定量的体内检测用成像方式如正电子发射断层扫描(PET)1,光学荧光2,和计算机断层扫描(CT)3的药物递送载体的, 4和磁共振成像(MRI)5。成像已被用于确定药代动力学和脂质体递送系统的生物分布和以显示跨学科和肿瘤内的异质性在纳米颗粒累积6,7的程度。然而,纳米粒子成像本身并不能识别已经给他们可怜的积累和分配贡献了生物屏障。这方面的知识是最重要的,将r更有效的配方憩的发展和战略,以提高肿瘤内积聚8。它已被证实的治疗策略可以应用于调节从而提高纳米颗粒运输9特定生物屏障。此外,纳米颗粒制剂已经开发了专门克服特定生物传输阻挡10。在这两种情况下,生物屏障的测量可以被用来指导使用合适的纳米颗粒的药物递送策略的。

肿瘤微循环和升高IFP被认为是纳米颗粒的肿瘤内蓄积的两个关键因素,如脂质体,在实体瘤9,11。然而,有助于脂质体积累穷人服务的其他障碍包括致密的细胞外基质,防渗血管和实体组织的压力12。这些障碍在一个时空相关方式,与异常血流和升高的组织间隙液压作为驱动纳米颗粒的初始传送和外渗的两个重要因素。如先前所讨论的,建立肿瘤微循环,升高的IFP和脂质体的肿瘤内蓄积之间的关系是当务之急脂质体的成像数据的适当解释。在此定量的方法来衡量实体瘤,肿瘤微循环,IFP升高和积累纳米之间的关系呈现。这是通过使用容积CT成像,肿瘤微循环使用动态对比增强计算机断层成像执行的CT脂质体的造影剂的肿瘤内分布的共定位测量完成,使用图像引导的机器人针定位系统,肿瘤IFP称为对CT-IFP机器人13。

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Protocol

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所有的体内实验是由大学健康网络机构动物护理和使用委员会批准的方案下进行的。

1.动物模型

  1. 5至7×10 6个 MDA-MB-231乳腺癌肿瘤细胞在含10%胎牛血清(FBS)和100倍稀释青霉素-链霉素的一起之间培养。
  2. 收获细胞时,他们使用的是0.05%胰蛋白酶EDTA溶液80%汇合。 3-5分钟后中和胰蛋白酶EDTA的DMEM的3倍量。取细胞的15微升等分,并使用血球计数。离心细胞向在200×g离心5分钟沉淀,并在HBS以每毫升10×10 6个细胞的浓度重悬。
  3. 植入皮下(SC)由每个8至12周大的雌性SCID小鼠的后肢注射1到2×10 6个细胞瘤(N = 5)。使用标准的25针摹注射。
  4. 监视器ŧumor用卡尺增长(体积= 0.5××2),并开始进行测量,一旦SC肿瘤已经达到了量> 200 立方毫米(约7-9天)。

2. CT-脂质体的制备与表征

  1. 脂质体制剂
    1. 溶解脂质组分(200毫摩尔/ L),用于对CT-脂质体,其中包括1,2-二棕榈酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DPPC),胆固醇(CH),和1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3- -phosphoethanolamine-N - 聚(乙二醇)2000(DSPE-PEG2000)的无水乙醇在70℃下以55的摩尔比:40:5的DPPC CH:DSPE-PEG2000。
    2. 通过在70℃下保持热蒸发乙醇,然后加入CT造影剂碘海醇(300毫克/毫升碘)到该溶液中,使得最终的脂质浓度为100mM。
    3. 保持在70℃4小时频繁涡旋该溶液中。
    4. 为了获得单层囊,挤出样品5恬通过两个ES,在250 psi的压力层叠200nm的孔尺寸的膜,并再次通过5个循环通过两个层叠80nm的孔径的膜,在400磅使用10ml的脂质挤出机挤出。吸取10毫升脂质体的体积到挤压机在每个挤压周期的开始,并收集到每个挤压周期后的无菌锥形管或玻璃管形瓶中。
    5. 使用100 kDa的分子量切断对250倍体积过量的0.02毫米的HEPES缓冲的盐水溶液(HBS,pH值7.4)(MWC)透析袋透析16小时除去未包封碘海醇。例如,地点1毫升的透析袋用250毫升HBS的外袋在烧杯内的脂质体溶液。
    6. 集中根据制造商的说明使用75万nomical MWC商业切向流系统对CT-脂质体。集中到约55毫克ml的最终碘浓度-1。
  2. 脂质体表征
    1. 通过使用10倍体积的过量的乙醇以释放ioxehol然后稀释用100倍体积的过量的去离子水破裂对CT-脂质体测量包封率( 10微升脂质体的使用的乙醇100微升,然后稀释破裂至10毫升的最终体积)。
    2. 使用带有检测的UV光谱仪上在245纳米的波长确定碘海醇的浓度。通过采取释放碘海醇剂的比例量剂的量计算出的封装效率制备过程中加入。
    3. 使用根据制造商的说明,动态光散射粒度分析仪系统测量的流体动力学直径和zeta电位。稀释由200倍( 5微升脂质体在1ml最终体积的)对CT-脂质体溶液在去离子水中,以促进测量。

3.肿瘤微循环和CT-脂质体的CT成像分配

注:按照制造商的说明,如果使用不同的软件版本或设备执行体积扫描。

  1. 麻醉,用2%异氟烷以医用空气或氧气混合各小鼠和按捏脚趾和观察没有反应确认。适用软膏的眼睛,防止干燥时的麻醉下。用胶带爪子薄塑料板固定在俯卧的动物。
  2. 将一个自定义的27克导管,连接到PE10管20厘米,到侧尾静脉并在插好几块胶带固定。
  3. 制备1ml注射器包含对CT-脂质体中的至少200微升。制备1ml注射器用生理盐水使用冲洗导管。最后,制备1ml注射器具有至少150微升游离碘海醇与盐水混合(9:1体积比)。
  4. 把鼠标放在微CT扫描仪床上俯卧。用激光定位系统以放置致瘤R IN大约每个扫描相同的方向。
  5. 放置在CT脂质体注射器在注射器泵和导管连接到注射器。设置的每秒10微升泵速率。
  6. 通过使用CT扫描仪控制台软件进行明暗校准扫描初始化系统。选择每个感兴趣的成像协议的亮暗扫描选项,从下拉菜单中亮暗,然后按下扫描按钮开始校准。
  7. 执行前的任何造影剂注射的肿瘤的体积解剖显微CT。再看CT扫描仪控制台软件指标,以确保CT扫描仪的安全联锁装置已经被清除。在CT扫描器控制台选择扫描选择80千伏70毫安的管电流的X射线能量,并且随着时间的推移16秒捕获1000图像的预测。按下扫描按钮开始扫描。
  8. 使用注射泵在400毫克碘kg的浓度注入CT-脂质体的大丸剂-1。设置泵注入大约150微升(假设将25g小鼠)的体积。按下泵注入“开始”按钮。手动冲洗导管与盐水的50微升(两次导管的体积),以确保在注射整个剂量和导管是明确的。
  9. 等待10分钟的CT-脂质体的注射后,然后执行使用在3.5中描述的相同的方法和设置的第二解剖扫描。
  10. 使用在3.3中描述的相同的喷射率设定:(1体积比9)通过设置在注射器泵注入100μl的游离碘海醇与盐水混合的体积执行一个DCE-CT扫描。
    1. 于CT扫描器控制台选择使用80千伏,90毫安的管能量的x射线能量设定,并捕获416图像投影每一秒用于第一30秒和随后的获取每10秒5分钟动态扫描。捕获5秒DCE-CT数据,然后按下该注射液的启动按钮ñ泵。
    2. 在DCE-CT扫描后进行解剖体积微型CT扫描。
  11. 捕获解剖CT图像的CT-脂质体的48和72小时后喷射之间,使用相同的立体CT设置在3.5步骤所述。
  12. 重建使用GPU-重建软件解剖CT和DCE-CT数据。
    1. 加载图像进重建软件。选择感兴趣的区域,以通过使用鼠标绘制的ROI在图像重建。设置重建成像的保存位置和文件名,选择输出文件类型为“.MAT”。
      注:该软件会自动设置重建像素大小为0.153 0.153点¯x0.153点¯xmm 3的对解剖扫描和 0.153 0.153点¯x点¯x0.462毫米3 DCE-CT扫描。点击“开始重建”按钮。
  13. 使用CT-脂质体的预喷射和10分钟后注射扫描来计算血浆体积分数如前所述3。此外,使用预喷射和碘海醇的5分钟注射后扫描如前所述7来计算间隙体积分数。
  14. 通过导入DCE-CT数据转换为提供给肿瘤体积内找出感兴趣区域(ROI)的区域能力的软件获得时间强度曲线(TICS资本流动)。然后计算在ROI的平均CT增强作为时间的函数。在这个实验中的定制软件的开发是为了确定一个投资回报率和计算TIC。
  15. 通过使用二室示踪剂动力学模型拟合测定国际信托获得灌注和血管通透性的定量估计。配件可使用的DCE-CT分析软件来执行,并使用等离子体体积分数的先验估计和插页体积分数为在两隔室示踪剂动力学模型的固定参数。使用先前报道的方法来获取血浆的先验估计一个和间质体积分数14。

4.肿瘤组织间液压力的空间测量

  1. 为了测量IFP通过50厘米PE20聚乙烯管的地下25脊椎针头连接到压力换能器和对IFP采集系统。冲洗整个系统用硫酸肝素/盐水溶液(1:10)。用消毒后再使用70%的异丙醇针。
  2. 打开采集系统,并启动IFP采集软件和加载设置文件到系统收​​购毫米汞柱IFP测量校准。点击获取按钮连续收集数据IFP。
  3. 执行的CT-脂质体的48和72小时后喷射之间IFP测量(这对应于肿瘤的CT-脂质体的峰积累的大致时间),使用在4.8中描述的方法。附加IFP针对CT-IFP机器人。
  4. 执行校准扫描对准的坐标系对CT-IFP机器人和CT扫描仪。添加基准标记附着到CT-IFP机器人和在四个不同位置的基准标记进行的四立体CT扫描。
    1. 启动CT-IFP机器人控制器软件,初始化机器人,并通过输入X,Y,Z目标位置,然后点击“进入”按钮,机器人移动到三个位置。
    2. 以CT扫描在下面的X,Y,Z坐标:(1)0,0,0; (2)-10,0,0; (3)0,7,0;和(4)0,0,10。选择一个90千伏为10 mA,16使用CT扫描仪软件,然后按“开始”开始扫描秒扫描。在3.10中描述重建扫描。
  5. 启动CT-IFP机器人比对软件。点击“注册数据”区域中加载的“添加”按钮,然后在4.3得到的4个重建登记扫描,然后点击“打开”。
    注:基准标记的像素位置将被自动输入到softwa回覆。
    1. 点击“计算转换”按钮,然后点击“应用转换”按钮。这产生将被用于转换对CT-IFP机器人坐标系到CT扫描器的坐标系对准数据。校准完成后,贴上动物平台,以CT-IFP机器人。
  6. 麻醉,用2%异氟烷以医用空气或氧气混合各小鼠和按捏脚趾和观察没有反应确认。固定对CT-IFP机器人平台对动物和定位鼠标,使得肿瘤的CT-IFP机器人系统进​​行访问。固定用胶带,使得它不IFP针插入期间移动至肿瘤。
  7. 执行前,插入针IFP解剖显微CT扫描。重建用3.10描述的步骤的CT数据。
  8. 加载针预先插入CT数据到对CT-IFP机器人对准软件。调整窗口和水平可视化的肿瘤。点击次在任何图像肿瘤电子边缘,然后在第二个边缘的位置。
    注:该软件将计算出的一系列位置的沿在两个位置之间的直线。注意x,y和一系列从列表5-8均匀间隔的位置中的Z坐标。
  9. 冲洗以插入之前肝素盐溶液针准备IFP系统。
  10. 进入第一预确定针的位置在X,Y,Z,进入对CT-IFP机器人控制软件和压移动到“走”按钮,将机器人移动到所需的位置。点击“插入针”按钮,插入针头进入组织。
    1. 插入针确保IFP针和捏和释放PE20管组织之间良好的流体连通,并指出,IFP测量的增加和返回的IFP采集软件到预先捏值之后。拒绝不回到基线测量。
  11. 获得一个插入针解剖CT扫描,然后点击CT-IFP机器人控制软件的“回退针”按钮,退离组织的针。拒绝任何IFP测量其中的IFP值不针撤出后返回到针预先插入值。这意味着针可能在测量过程中已被堵塞。重复步骤对每个针位4.8〜4.10。
  12. 通过计算相对于在针的插入后的容积CT扫描确定的肿瘤体积的质量中心针端口的x,y和z位置确定肿瘤体积内的针的位置。
  13. 返回动物的笼子里所有的测量完成后。不要让动物无人值守,并注意观察他们,直到意识已恢复,他们能够保持胸骨斜卧。

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Representative Results

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上述协议应产生的CT-脂质体与碘海醇的包封浓度,平均脂质体直径,和55毫克毫升-1ζ电位,分别91.8±0.3 nm和-45.5±2.5毫伏, 图1a包括代表DCE-CT成像结果,产生一个时间序列,显示在碘海醇的肿瘤内蓄积的经时变化的体积数据。选择肿瘤内的投资回报率产生可使用示踪动力学建模方法以获得灌注,血管通透性,血浆体积分数,和间质体积分数( 图1b)的估计值来量化一个TIC。在这项研究中,使用和适合于所测量的TIC二室示踪剂动力学模型使用在Matlab 14实现的非线性曲线拟合程序。分割肿瘤体积成大小相等的兴趣多个区域允许的t量化他空间的肿瘤体积( 图1c)内的血液动力学参数的分布。分割可以手动执行,这是耗时且困难的,或者自动地在这里使用的使用球面坐标系划分肿瘤中的多个相等大小的ROI的算法进行。的DCE-CT方法提供灌注,血管通透性,血浆体积分数,和间质体积分数的空间分布的定量估计。观察到这些参数为与沿相对于中央的肿瘤体积的周边更高水平的灌注,血浆和间质体积分数的空间异质性。

容积CT成像方法揭示的生物分布和CT-脂质体的肿瘤内的分布。 图2a示出了CT-脂质体在48小时后注射的生物分布。代理是个至今仍流传Ë血管系统,在脾脏和肝脏发现严重的摄取。观察到的CT-脂质体的肿瘤内积聚相比中心为多相,主要具有外围积累,如由亮区域的肿瘤体积内表示( 图2b)。

立体CT成像可以被用来跟踪IFP测量的位置使用CT-IFP机器人设置的。 图3a示出了肿瘤体积内的IFP针的放置与使用高分辨率显微CT成像。针可以清楚的肿瘤体积允许对肿瘤体积内的IFP测量空间定位内确定( 图3b)。有可能通过在肿瘤体积内执行多个IFP测量以生成IFP的空间地图整个肿瘤。空间的IFP然后可以与相应的测量相关肿瘤微循环和CT-脂质体积累。

立体CT成像允许的参考使得能够共定位血流动力学的测量,IFP,和CT-脂质积累。 图4的共同帧给出的CT-脂质积累的空间上共定位测量的一个例子,IFP,灌注,血管通透性,血浆体积分数,和间质体积分数。据观察,灌注和血浆体积分数的CT-脂质体在皮下的MDA-MB-231肿瘤的肿瘤内蓄积显著相关。此外,IFP的径向分布与血流动力学测量相关。这些结果表明在肿瘤微循环,IFP和脂质体14的肿瘤内积聚之间存在复杂的时空关系。

图1 图1:肿瘤微循环的DCE-CT成像 (a)一个代表一系列的肿瘤体积内收集的时间CT图像,描绘了造影剂动力学作为时间的函数的红色轮廓表示将在其中的时间强度曲线(TIC)被测量的投资回报率。 ( )香港旅游业议会是适合使用二室示踪动力学模型,产生ROI内血流动力学参数的定量估计。 ( )在肿瘤血流动力学的定量参数,代表空间分布。 请点击此处查看该图的放大版本。

图2
图2: 脂质体储液容积CT-成像通货膨胀( )代表三维体积渲染图像演示CT-脂质体的生物分布。 ( )代表轴向,冠状,并通过展示CT-脂质体在48小时后注射肿瘤内积累肿瘤中心采取矢状切片。 请点击此处查看该图的放大版本。

图3
3: 图像引导IFP测量 )对CT-IFP机器人系统(绿色)针后插入的代表性3D体积呈现图像分成在CT-脂质体(橙色)的48小时后喷射皮下肿瘤。 ( )针后插入的代表性CT图像。/54226/54226fig3large.jpg“目标=”_空白“>点击此处查看该图的放大版本。

图4
4: 肿瘤微循环,IFP,和CT-脂质积累的共本地化测量面板示出的CT-脂质积累取48小时后注射,IFP,灌注,血管通透性,血浆体积分数的代表性空间共定位和插页体积分数。重新打印许可从14 请点击此处查看该图的放大版本。

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Discussion

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本文中所呈现用于基于图像的测量方法能够肿瘤微循环特性,IFP,和CT-脂质积累的空间分布的确定。以前的尝试涉及这些属性都依赖于执行在多个肿瘤携带动物散装测量,因此缺乏灵敏度阐明负责该已普遍被观察到纳米尺寸的药物输送系统15在肿瘤内积聚的异质性的机制。 DCE-CT提供了测量在肿瘤微循环特性的肿瘤内变化的工具,立体CT提供的CT-脂质沉积动力学的准确描绘,与CT-IFP机器人系统提供了一个工具中进行的IFP的空间映射相同的动物。此外,DCE-CT成像是一种临床上批准用于测量肿瘤血流动力学在临床上,使这种研究潜在的临床译的结果的方法一张桌子。

鉴于测量的复杂性,有几个关键因素,以确保可靠的数据集的收集。肿瘤微循环的DCE-CT基于量化是可以说是最困难的,以确保肿瘤血流动力学的准确估计。它需要获得国际信托具有高信号噪声比(SNR)和采用鲁棒拟合算法来量化抽动16,17。抽动目视检查可以用来从分析中删除低信噪比的数据。此外,如果不注意则高SNR抽动的嵌合也可能导致肿瘤灌注,血管渗透性,等离子体的体积分数,和间质体积分数16的错误估计。为了最大限度地提高定量精度的策略被用于获得血浆和间质体积分数,其测量抽动模型拟合期间随后用作固定参数的模型独立估计。这种方法确保肿瘤灌注和血管通透性的稳健估计得到15。

CT-脂质体的肿瘤内分布的鲁棒分析需要后处理剂以足够的积累进行容积CT成像。从以往的研究,CT-脂质体肿瘤高峰期积累的小鼠移植瘤3,15之间的48〜72小时出现。此外CT-脂质体的浓度和对比度增强在CT成像允许在CT-脂质体15的肿瘤内积聚的变化的简单量化之间存在线性关系。

使用基于针法IFP的准确的测量所需要的导管和所述组织之间的良好的流体连通。此外,它是具有高肿瘤中心IFP(> 5〜10毫米汞柱)只使用肿瘤重要的,否则会出现在IFP最小的空间变化。使用CT-IFP抢IFP的空间测量OT systemcan是具有挑战性,因为引起的针插入组织运动。成像前后针的位置是精确确定针的位置至关重要;然而,它可以是很难与后续的针刊登位置由于测量之间的组织的翘曲之间的位置。它被发现在显著组织变形,它随机选择的针位结果进针过程中。其结果是,该方法提供的IFP的至少精确的空间映射。相反地​​,沿着整个肿瘤体积的线性轨道进行测量和插入针切向轨道可以提高IFP测量的空间精度。插入针切向轨道最小化沿测量轨道方向组织变形的影响。

这项研究表明,测量个体中肿瘤的肿瘤微循环,IFP和CT-脂质积累的空间分布的能力。掌握这些技术之后,然后可以独立地或一起执行这些测量来表征肿瘤微环境及其对药物递送效果。使用在MDA-MB-231乳腺癌异种移植模型这些方法表明,灌注和血浆的体积分数是脂质体14的肿瘤内分布的强介体。有没有发现IFP和脂质体分布之间有很强的关系。然而,IFP是紧密相关的肿瘤灌注测量,这表明IFP可能通过血流调节脂质体介导分布起到间接作用。

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Materials

Name Company Catalog Number Comments
MDA-MB-231 metastatic breast adenocarcinoma tumor cells  ATCC HTB-26
Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM)  Life Technologies 11965-092
Fetal Bovine Serum (FBS) Sigma-Aldrich F1051
HyClone Penicillin-Streptomycin 100x Solution GE Healthcare Life Sciences SV30010
Trypsin-EDTA (0.05%), phenol red ThermoFisher Scientific 25300-054
1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DPPC) Avanti Lipids Inc., USA 850355P
Cholesterol (CH) Avanti Lipids Inc., USA 700000P
1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-poly(ethylene glycol) 2000 (DSPE-PEG2000) Avanti Lipids Inc., USA 880128P
Omnipaque (Iohexol) 300 mg of iodine/ml  GE Healthcare, CA
80 nm pore size Track-Etch polycarbonate membranes Whatman Inc., USA
200 nm pore size Track-Etch polycarbonate membranes Whatman Inc., USA
10 m Lipex Extruder  Nothern Lipids Inc, CA
Dialysis Bag Molecular Weight Cut Off (MWCO) of 8 kDa Spectrum Labs, USA 
750,000 Nomical Molecular Weight Cut Off (NMWC) Tangential flow column  MidGee ultrafiltration cartridge, GE Healthcare, CA
Peristaltic pump  Watson Marlow Inc., USA
UV spectrometer Helios γ, Spectronic Unicam,  USA
90Plus particle size analyzer  Brookhaven, Holtsville, USA
eXplore Locus Ultra micro-CT system  GE Healthcare, CA Manipulated using CT-Console Software
AxRecon GPU-based Reconstruction  Acceleware Corp. CA
27 G Catheter SURFLO Winged Infusion Set Terumo Medical Products, USA SV*27EL
PE20 polyethylyne tubing Becton Dickinson, USA 427406
Pen tip 25 G × 3.5′′ Whitacre spinal needle  Becton Dickinson, USA 405140 IFP needle
P23XL  pressure transducer  Harvard Apparatus, CA P23XL
PowerLab 4/35, Bridge Amp, with LabChart Pro 7.0 ADInstruments Pty Ltd., USA PL3504, FE221 IFP acquisition system and acquisition software
CT-Sabre Small Animall Intervention system (CT-IFP Robot) Parallax Innovations, CA Manipulated using CT-IFP robot Control Software
CT-IFP robot alignment software Custom Matlab software
DCE-CT Analysis Software Custom Matlab software
Matlab 2013b Mathworks, USA

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References

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Stapleton, S., Mirmilshteyn, D., Zheng, J., Allen, C., Jaffray, D. A. Spatial Measurements of Perfusion, Interstitial Fluid Pressure and Liposomes Accumulation in Solid Tumors. J. Vis. Exp. (114), e54226, doi:10.3791/54226 (2016).More

Stapleton, S., Mirmilshteyn, D., Zheng, J., Allen, C., Jaffray, D. A. Spatial Measurements of Perfusion, Interstitial Fluid Pressure and Liposomes Accumulation in Solid Tumors. J. Vis. Exp. (114), e54226, doi:10.3791/54226 (2016).

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