This article describes the 4 Mountains Test (4MT), a hippocampus-dependent test of working allocentric spatial memory. The hippocampus is affected early in Alzheimer’s disease (AD) and this article outlines the 4MT methodology and results of patient testing, which demonstrates the value of the 4MT in the diagnosis of pre-dementia AD.
Dit protocol beschrijft de toediening van het gebergte Test 4 (4MT), een korte test van het ruimtelijk geheugen, waarin geheugen voor de topografische lay-out van de vier bergen binnen een door de computer gegenereerde landschap wordt getest met behulp van een vertraagde match-to-sample paradigma. Allocentric ruimtelijk geheugen wordt beoordeeld door het veranderen van het oogpunt, kleuren en texturen tussen de aanvankelijk gepresenteerd en streefbeelden.
Allocentric ruimtelijk geheugen is een sleutelfunctie van de hippocampus, een van de eerste hersengebieden kunnen worden getroffen door de ziekte van Alzheimer (AD) en bijzondere van hippocampus functie dateert het ontstaan van dementie. De hypothese was dat de prestaties op het 4MT de diagnose van predementia AD, die klinisch manifesteert als Mild Cognitive Impairment (MCI) zou helpen.
De 4MT werd toegepast op patiënten met MCI gestratificeerde verder op basis van de cerebrospinale vloeistof (CSF) AD biomerker-status (10 MCI biomarker positief, 9 MCI biomarker negatief), en met milde AD dementie, en gezonde controles. Comparator proeven als het testen van het episodisch geheugen en aandacht algemeen aanvaard als gevoelige maatregelen van de vroege AD. Behavioral gegevens werden gecorreleerd met kwantitatieve MRI maatregelen van de hippocampus, precuneus en posterior cingulate gyrus.
4MT scores waren significant verschillend tussen de twee groepen MCI (p = 0,001), met een test score van ≤8 / 15 geassocieerd met 100% sensitiviteit en 78% specificiteit voor de indeling van MCI met positieve AD biomarkers, dwz predementia AD. 4MT testscores gecorreleerd met hippocampus volume (r = 0,42) en corticale dikte van de precuneus (r = 0,55).
Concluderend is de 4MT effectief in het identificeren van de vroege stadia van Alzheimer. De korte duur, gemakkelijke toepassing en scoring en gunstige psychometrische eigenschappen van de 4MT voldoen aan de behoefte aan een eenvoudige, maar nauwkeurige diagnostische test voor predementia AD.
Ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende oorzaak van dementie en het is nu duidelijk dat predementia stadia van Alzheimer bestaan in de vorm van een klinisch stille "presymptomatische" stage. Een symptomatische / "prodromale" fase, manifesteert zich als mild cognitive impairment (MCI), waarin individuen vertonen cognitieve achteruitgang (typisch geheugenstoornis) maar behouden operationele onafhankelijkheid en bewaarde de activiteiten van het dagelijks leven 1. Deze klinische heroverweging van AD wordt weergegeven in de huidige sets diagnostische criteria voor AD 2,3.
Diagnose van AD in het predementia fasen is uitermate belangrijk, niet alleen voor bepaling van optimale klinische zorg maar ook in het licht van de verwachte aankomst van disease modifying behandelingen voor AD, aangezien dergelijke behandelingen waarschijnlijk het meest effectief indien toegepast in eerdere stadia van de ziekte. Dit wordt geïllustreerd door de recente klinische proeven van de anti-amyloid drug solanezumab; terwijl de eerste resultaten geen enkel effect van de behandeling te laten zien, herwaardering van gegevens over de subgroep van proef patiënten met de ziekte milder vond een significant effect op het proces van de cognitieve eindpunten 4.
Echter, MCI door AD is zeer moeilijk klinisch te onderscheiden van andere oorzaken van MCI, die ook nonneurodegenerative aandoeningen zoals angst omvatten. Er is daarom behoefte aan een test die niet alleen gevoelig voor AD-gerelateerde dementie, maar ook invasieve en geschikt voor algemeen gebruik in routine klinische diagnostische praktijk. Deze laatste eis is van cruciaal belang met het oog op de hoge prevalentie van MCI in de vergrijzing van de bevolking, met een geschatte prevalentie van 5-20% in de Britse bevolking ouder dan 65 jaar 5 jaar, van wie velen zullen niet-specialist, community-based, memory clinics bijwonen .
De huidige tests niet aan deze behoefte. Tests gebruikt om AD-gerelateerde dementie detecteren (zoals MRI scanom hele hersenen of hippocampus atrofie) bepalen verminderde gevoeligheid na aanbrengen in het pre-dementie van AD 6. De Mini-Mental State Examination (MMSE) 7 is de meest gebruikte cognitieve test in het geheugen klinieken, maar is ongevoelig, specifiek en heeft een slechte voorspellende vermogen 8. Biomarker-gebaseerde tests, zoals amyloid-CSF of PET studies van amyloïd / tau, zijn goede voorspellers van conversie naar dementie 9 maar zijn invasief en duur, en de beperkte beschikbaarheid gespecialiseerde klinieken selecteren uitsluit het gebruik ervan in de dagelijkse klinische praktijk.
De Bergen Test (4MT) 10 4 kunnen voldoen aan deze behoefte. De 4MT is een korte tijd laten werken allocentric ruimtelijk geheugen (dat beoordeelt het vermogen van de deelnemer aan de ruimtelijke configuratie van een reeks computergegenereerde landschappen ophalen uit een verschoven oogpunt), die de rol van de hippocampus in ruimtelijke cognitie weerspiegelen. De wetenschappelijke rationale for de toepassing van een dergelijke test is gebaseerd op twee principes, beide ondersteund door uitgebreid onderzoek. De eerste is dat de hippocampus en de verwante mediale temporale kwab (MTL) structuren beïnvloeding van de vroegste stadia van Alzheimer. Bewijs hiervoor is verkregen uit neuropathologische onderzoek van AD, die hebben aangetoond dat neurodegeneratie wordt initieel waargenomen binnen de MTL, met betrokkenheid eerste van de entorhinale cortex en vervolgens de hippocampus 11, 12. Ernstige neuronaal verlies in deze gebieden aanwezig is, zelfs in het vroegste stadia van klinisch evident AD 13. Het tweede principe is dat de hippocampus is kritisch betrokken bij het ruimtelijk geheugen. Dit is afkomstig van de eerste demonstratie van plaatsgebonden afvuren activiteit van hippocampale neuronen in vrij bewegende ratten 14, waardoor de "cognitieve kaart" theorie van hippocampus functie 15. Latere werk heeft aangegeven dat de menselijke hippocampus heeft een vergelijkbare rol, met plaatsgebonden activiteit waargenomen tijdens prechirurgische opnamen van de hippocampus neuronen van patiënten met temporale kwab epilepsie 16, en met de activatie van de hippocampus in functionele beeldvorming studies tijdens taken die ruimtelijk geheugen 17.
De 4MT taak en stimuli worden beschreven in Hartley et al. (2007) 10. Dezelfde stimuli zijn gebruikt in alle latere studies tot nu toe gepubliceerde 18-21.
Elk object 4MT bestaat uit 5 afbeeldingen computergegenereerde landschappen figuur 1. Een voorbeeldafbeelding Deelnemers bekijken en zijn dan verplicht een doelbeeld kiezen 4 uitgevoerd, waarbij dezelfde plaats vanuit een ander standpunt toont. De resterende 3 beelden zijn folies beeltenis van landschappen waarvan de topografie verschilt systematisch van het doel landschap.
Figuur 1. De op Vier Test (4MT). (A) Alle 4MT stimuli op basis van computer-gegenereerde heightfields bevattende 4 bergen zoals blijkt uit een hoogtekaart voor een voorbeeld (zie tekst voor details). De beelden worden weergegeven met behulp van een virtuele camera geplaatst op een van de aangegeven 7 locaties. Een monster beeld dat ze te bestuderen voordat het zien van vier verschillende beelden (een doel met de dezelfde plaats vanuit een ander gezichtspunt, en 3 folies met verschillende (B) Deelnemers zien plaatsen). Hun taak is om het doel te identificeren. (C) Voorbeeld afbeelding van een monster van. (D) Overeenkomstige doel en folie beelden (het doelwit wordt gezien linksboven). Merk op dat alle beelden worden getoond op dezelfde schaal in de test, en dat standpunt en andere niet-ruimtelijk functies worden systematisch varieerde tussen monster en testbeelden. Klikhier om een grotere versie van deze figuur te bekijken.
Elk landschap is opgebouwd uit soortgelijke topografische kenmerken: het grondvlak met kleine schaal golvingen, een halfronde bergketen (het definiëren van de horizon in elk beeld), en 4 prominente bergen van verschillende vormen en maten. Een voorbeeld wordt getoond als een hoogtekaart in figuur 1A. Stimuli worden gekozen uit een groot aantal landschappen, gecreëerd zodat elk een eenduidig verschillende globale topografie waarbinnen afzonderlijke lokale kenmerken worden gedeeld tussen objecten en tussen target en landschappen folie. Landschappen gebruikt om folie beelden te genereren worden gemaakt door het variëren van de grootte van de vorm en de locatie van de bergen in het monster / target landschap. Dit biedt een set folies delen (in gelijke mate over items) plaatselijke topografische kenmerken, zodanig dat niet-ruimtelijk strategieën op basis van geheugen voor het lokale kenmerken ondoelmatig zouden zijn. Monster en doelwit beelden worden weergegeven met behulp van dezelfde topografiemaar verschillende camera locaties. Het doel van het gezichtspunt wijziging is allocentric ruimtelijke strategieën bevorderen (benutten ruimtelijke voorstellingen waarvan bekend is dat er binnen de hippocampale formatie, zie Hartley et al., 2014 voor een recente 22) en strategieën ontmoedigen basis van egocentrische of visuele representaties ( waarvan bekend is dat er buiten de hippocampale formatie, zie Burgess, Jeffery en O'Keefe, 1999 23). Deze laatste soort informatie wordt verstoord door de onvoorspelbare verschuiving van standpunt, vooral omdat een aantal topografische kenmerken zijn gemeenschappelijk voor zowel de streefwaarde en folie landschappen. Om visuele patroonherkenning strategieën, de verlichting, landschap kleuren en texturen en weersomstandigheden verder te ontmoedigen worden gevarieerd tussen het monster en de testbeelden. Elk item afbeelding een monster omvat aldus met een set van niet-ruimtelijk functies, een doel afbeelding van het hetzelfde landschap vanuit een ander oogpunt en anders niet-ruimtelijk fENMERKEN en 3 folie beelden met verschillende topografie, maar het delen van niet-ruimtelijk functies met het doel.
Naar aanleiding van de demonstratie die 4MT ruimtelijke geheugenprestaties (Place Memory; PM) selectief werd verminderd bij patiënten met focale hippocampus schade, terwijl de ruimtelijke waarneming (Place Perception, PP), niet-ruimtelijk geheugen en niet-ruimtelijk waarneming werden relatief gespaard 10, werd deze test toegepast bij patiënten met dementie. Resultaten van afzonderlijke onderzoeksgroepen bleek dat de 4MT patiënten kunnen differentiëren met AD-gerelateerde dementie, niet alleen van gelijke leeftijd controlepersonen, maar ook van andere patiënten met dementie-aandoeningen veroorzaken 18, 19.
Meer recent is de 4MT aangetoond dat MCI patiënten met en zonder onderscheid biomarker aanwijzingen dat de onderliggende AD, illustreert het potentieel nut als een klinische test voor predementia AD 20. In het kader van hetzelfde onderzoek werd de 4MT succes toegepast op eenMCI patiënt cohort gerekruteerd uit het Italiaans geheugen klinieken, het aantonen van de bruikbaarheid van deze test, waarvan het ontwerp is taalonafhankelijk, in verschillende klinische en culturele instellingen.
Dit document beschrijft de 4MT methodologie en een samenvatting van de resultaten van de studie over MCI patiënten, die in de krant worden gepubliceerd in volledig door Moodley et al. (2015) 20. In deze studie, prestatie op 4MT vergeleken structurele metingen van belangrijke betrokken bij ruimtelijke verwerking, namelijk de hippocampus, precuneus en posterior cingulate gyrus hersengebieden.
De Bergen Test (4MT) 4 is een korte test van allocentric ruimtelijk geheugen die gevoelig is voor predementia AD bij patiënten vertonen MCI. Aansluitend op eerdere studies waaruit blijkt dat deze test kan onderscheid tussen AD-gerelateerde en niet-AD-gerelateerde dementie 18, 19, 4MT scores significant tussen groepen MCI patiënten met en zonder CSF biomarker bewijs van AD, die anders werden gevonden in termen van demografie, symptoom duur, premorbide IQ en de prestaties op de algemene neuropsychometric testen. Bijzonder opmerkelijk, was er geen significant verschil tussen de 2 MCI groepen in termen van Rey Auditieve Verbal Learning Test (RAVLT) prestaties. De RAVLT is een veel gebruikte test episodische geheugen, geacht veel diagnostische gevoeligheid voor vroege AD hebben, genoemd als een van de cognitieve tests geschikt voor gebruik in diagnose MCI door AD 3. Het vermogen van 4MT testen om de aanwezigheid van vroege AD detecteren wordt verder geïllustreerd doormaatregelen test gevoeligheid en specificiteit. Een 4MT score van 8/15 of minder was geassocieerd met 100% diagnostische gevoeligheid en specificiteit 78% voor de detectie van vroege AD in MCI patiënten, zoals aangetoond door biomarker bewijs van AD. De bijbehorende oppervlak onder de Receiver Operating Karakteristiek was 0,93.
4MT scores gecorreleerd met hersenbeschadiging (r = 0,42) en de corticale dikte van de precuneus (r = 0,55), consistent met het standpunt dat ruimtelijk geheugen bij mensen allocentric en wordt ondersteund door een functioneel netwerk dat de hippocampus en precuneus omvat. Taak-free fMRI studies tonen aan dat de hippocampus en precuneus vertegenwoordigen sterk onderling verbonden hubs binnen een "defaultnetwerk" ten grondslag liggen aan de ruimtelijke en episodisch geheugen 39, 40 en de resultaten van deze recente studie in overeenstemming zijn met de kwetsbaarheid van dit netwerk tot begin AD 41 .
Samengevat, de resultaten verkregenuit verschillende studies bij patiënten met MCI en AD bewijzen het principe dat de 4MT is een gevoelige test voor predementia AD. De potentiële toegevoegde waarde van deze test wordt benadrukt door observaties in dit recente werk dat noch de hippocampus volume, beschouwd als een biomarker van AD, of het testen van episodisch geheugen met de RAVLT zijn, waren in staat om onderscheid te maken tussen MCI patiënten met en zonder bewijs van de onderliggende ADVERTENTIE. Verdere grootschalige studies groter met betrekking tot de 4MT zijn momenteel aan de gang dat de belangrijkste beperking van dit onderzoek dat betrekking heeft op de relatief kleine steekproef zal aanpakken. Deze omvatten longitudinale studies die het vermogen van 4MT prestaties omzetting van MCI voorspellen dementie en longitudinale studies bij asymptomatische ouderlingen bepalen of verminderde prestaties 4MT latere AD-gerelateerde cognitieve achteruitgang inluidt beoordelen. AD versus niet-AD specificiteit studies zal de kwestie van de test-hertest betrouwbaarheid te pakken bij patiënten in plaats van controles, zoals beschreven in deze krant.
Kritische stappen in testafname
De test is eenvoudig te beheren, maar zorg moet worden genomen om nauwkeurige instructies en praktijk. In het bijzonder, proefprojecten met de taak suggereert dat de formulering van instructies is belangrijk, omdat de allocentric (view-onafhankelijk) aard van de taak erkenning kan onbekende lijken. Deelnemers kunnen eigenzinnige interpretaties van termen als "scene", "image", "landschap", maar ze doen begrijpen de uitdrukking "dezelfde plaats" naar alternatieve opvattingen omvatten. Een cruciale stap in het protocol is ervoor te zorgen dat dit element van de opdracht is begrepen voordat vordert uit de praktijk te testen items.
De resultaten suggereren dat de test selectief gevoelig voor hippocampale pathologie, maar in principe vindt ook beperkt door samenwerking patiënt, motivatie en aandacht (Invloed van depressie of angst, fof bijvoorbeeld), door hun begrip van de instructies en mogelijk door schade aan andere partijen die bij de visie en allocentric ruimtelijk geheugen gebieden van de hersenen. Het is daarom belangrijk, zijn die test deelnemers gemotiveerd en attent en dat inclusio / uitsluitingscriteria en begeleidende maatregelen voldoende zijn om alternatieve verklaringen voor de slechte prestaties uit te sluiten.
Test modificatie
De 4MT wordt nu gebruikt als uitkomstmaat interventionele studies van anti-AD geneesmiddelen, toegepast op mensen vóór onset dementie. Gezien de noodzaak voor herhaalde testen een alternatieve 15-punt vorm van de test, aangepast voor de test moeite met de 15-punt test gebruikt voor 3 studies, al is gegenereerd, ondanks de goede test-hertest betrouwbaarheid van de huidige stimuli . Verdere moeilijkheidsgraad afgestemd 15-post afwisselende-versie testen worden momenteel ontwikkeld om meerdere herhaling testen in de toekomst longitudinale studies en t te vergemakkelijkenB EHANDELING trials.
Verschillende modificaties van de hierboven beschreven protocol kan worden vastgesteld. In de gepubliceerde klinische studies, patiënten en controles werden getest met een 15-post topografische geheugentest. Voor onderzoeksdoeleinden andere versies van de taak kan nuttig zijn. Perceptuele (voorbeeldafbeelding blijft zichtbaar tijdens aanpassing) en niet-ruimtelijke varianten (waarin deelnemers overeenkomen textuur, licht en weersomstandigheden plaats ruimtelijke organisatie) van de taak zijn gebruikt ter vergelijking met topografische geheugen 10 waarin detectie beïnvloedende motieven of mogelijk maken om perceptuele kwesties. In niet-klinische studies met uitsluitend gezonde deelnemers 21 kan een meer uitdagende 30-post topografische memory test worden gebruikt.
Beperkingen van de techniek
Succesvolle toepassing van de 4MT vereist visuele functie die voldoende geladen naar test stimuli waarnemen.
in consluiting, de 4MT heeft een aantal operationele voordelen die het gebruik ervan als een diagnostische test voor pre-dementie AD in de dagelijkse klinische praktijk zou bevoordelen. Specifiek zijn beknoptheid, gemakkelijke toediening en niet-invasieve karakter maakt het mogelijk om te gebruiken in niet-specialist, en specialistische, klinische omgeving. In het licht van deze voordelen, is de lopende werkzaamheden van het verkennen van de haalbaarheid van de toepassing van deze test om grotere patiënt cohorten afkomstig van community-based geheugen klinieken en ziekenhuizen klinieken, bij langdurige follow-up van het vermogen van de 4MT tot conversie van MCI voorspellen dementie bepalen . De levering van de 4MT in elektronische vorm zal de geplande brede invoering van deze test als een klinisch diagnostisch hulpmiddel te vergemakkelijken.
The authors have nothing to disclose.
FDe ontwikkeling van deze test werd ondersteund door een Britse Medical Research Council Senior Research Fellowship aan NB. TH heeft steun gekregen van de afdeling Psychologie van de Universiteit van York.
De gepresenteerde studie werd ondersteund door een ziekte van Alzheimer Research UK subsidie toegekend aan DC. DC wordt gefinancierd door het Cambridge National Institute of Health Research Biomedical Research Centre. Alle auteurs willen graag alle patiënten en controlepersonen bedanken voor hun vriendelijke deelname, evenals hun respectieve instellingen.
Four Mountains Test booklet | N/A | N/A | Available via Professor Neil Burgess and Dr Tom Hartley. Test booklet can be assembled using an A4 file or similar. |
Four Mountains Test response sheet | N/A | N/A | Available via Professor Neil Burgess and Dr Tom Hartley. Response sheet is used to record participant's response and response time and to then generate raw totals. |