Le 4 Montagnes Test: Un test court de la mémoire spatiale avec la haute sensibilité pour le diagnostic de pré-démence Maladie d'Alzheimer

Abstract

Ce protocole décrit l'administration du 4 Montagnes Test (4MT), un petit test de la mémoire spatiale, dans laquelle la mémoire pour la disposition topographique des quatre montagnes dans un paysage généré par ordinateur est testé à l'aide d'un paradigme retard de match-à-échantillon. la mémoire spatiale allocentrique est évaluée en modifiant le point de vue, les couleurs et les textures entre le départ et présenté des images cibles.

la mémoire spatiale allocentrique est une fonction clé de l'hippocampe, l'une des régions du cerveau premiers à être affectés dans la maladie d'Alzheimer (MA) et altération de la fonction hippocampique est antérieure à l'apparition de la démence. Il a émis l'hypothèse que la performance sur le 4MT faciliterait le diagnostic de prédémentielle AD, qui se manifeste cliniquement comme la déficience cognitive légère (MCI).

Le 4MT a été appliqué aux patients avec MCI, stratifié en outre basé sur céphalorachidien état fluide (CSF) AD biomarqueur (10 MCI biomarqueur positif, 9 MCI biomarqueur négatif), et avec la démence de MA légère, ainsi que des contrôles sains. les tests de comparaison comprenaient des tests de la mémoire épisodique et l'attention largement acceptées comme des mesures sensibles du début de notre ère. Les données comportementales ont été corrélées avec les mesures d'IRM quantitatives de l'hippocampe, precuneus et cingulaire postérieur gyrus.

Scores 4mt étaient significativement différentes entre les deux groupes MCI (p = 0,001), avec un score de test de ≤8 / 15 associé à 100% de sensibilité et 78% de spécificité pour la classification des MCI avec biomarqueurs AD positifs, à savoir, prédémentielle AD. les résultats des tests 4MT en corrélation avec le volume hippocampique (r = 0,42) et de l'épaisseur corticale du précuneus (r = 0,55).

En conclusion, le 4MT est efficace pour identifier les stades précoces de la MA. La courte durée, l'application et la notation facile, et les propriétés psychométriques favorables de la 4MT répondent à la nécessité d'un test de diagnostic simple mais précis pour prédémentielle AD.

Introduction

La maladie d'Alzheimer (MA) est la cause la plus courante de démence et il est maintenant entendu que les étapes de prédémentielle de AD exister sous la forme d'une étape cliniquement silencieuse "présymptomatique". A / stade symptomatique "prodromique", se manifeste comme déficience cognitive légère (MCI), dans lequel les individus présentent un déclin cognitif (généralement de troubles de la mémoire) , mais conservent une indépendance fonctionnelle et les activités conservées de la vie quotidienne ^1. Ce réexamen clinique de la MA se reflète dans les ensembles actuels de critères de diagnostic de la MA ^2,3.

Le diagnostic de la MA dans sa phase de prédémentielle est d'une importance cruciale, non seulement pour la fourniture de meilleurs soins cliniques, mais aussi à la lumière de l'arrivée prévue des traitements modificateurs de la maladie d'Alzheimer, étant donné que de tels traitements sont susceptibles d'être plus efficace si elle est appliquée à des stades antérieurs de la maladie. Ceci est illustré par les récents essais cliniques de l'anticorps anti-amylosolanezumab de la drogue id; tandis que les résultats initiaux ont échoué à montrer un effet de traitement, réévaluation des données sur le sous - groupe de patients de l' essai avec une maladie plus bénigne a trouvé un effet significatif sur les paramètres cognitifs de l'essai ^4.

Cependant, en raison de MCI AD est très difficile de distinguer cliniquement des autres causes de MCI, qui comprennent également des troubles nonneurodegenerative tels que l'anxiété. Il est donc nécessaire pour un test qui est non seulement sensible à la démence liée à AD, mais aussi non invasive et adapté à une utilisation répandue dans la pratique clinique de diagnostic de routine. Cette dernière exigence est cruciale , compte tenu de la forte prévalence de MCI dans le vieillissement de la population, avec une prévalence estimée de 5-20% de la population du Royaume - Uni âgés de plus de 65 ans ^5, dont beaucoup seront présents non spécialistes, cliniques de la mémoire à base communautaire .

Les tests actuels ne répondent pas à ce besoin. Tests utilisés pour détecter la démence liée à AD (tels que l'IRMpour déterminer l' ensemble du cerveau ou l' atrophie hippocampique) ont une sensibilité réduite lorsqu'elle est appliquée aux stades pré-démence de AD ^6. Le Mini Mental State Examination (MMSE) ⁷ est le test cognitif le plus largement utilisé dans les cliniques de mémoire , mais est insensible, non spécifique et a la capacité prédictive pauvres ^8. Tests basés sur les biomarqueurs, tels que l' amyloïde-PET ou des études de LCR d'amyloïde / tau, sont de bons prédicteurs de la conversion vers une démence ⁹ mais sont invasives et coûteuses, et leur disponibilité restreinte pour sélectionner des cliniques spécialisées s'oppose à leur utilisation dans la pratique clinique de routine.

Le 4 Montagnes Test (4MT) ¹⁰ peut répondre à ce besoin. Le 4MT est un petit test de travail allocentrique mémoire spatiale (qui évalue la capacité du participant de rappeler la configuration spatiale d'une série de paysages générés par ordinateur à partir d'un point de vue décalé), conçu pour refléter le rôle de l'hippocampe dans la cognition spatiale. La justification scientifique for l'utilisation d'un tel test est fondé sur deux principes, à la fois soutenu par des recherches approfondies. La première est que l'hippocampe et le lobe temporal médial liés (MTL) structures sont affectées dès les premiers stades de la MA. La preuve en est obtenue à partir des études neuropathologiques de la MA, qui ont montré que la neurodégénérescence est observée initialement dans le MTL, avec la participation d'abord le cortex entorhinal et ensuite, l'hippocampe ^{11, 12.} Perte neuronale sévère dans ces régions est présente même au premiers stades de la clinique évidente AD ^13. Le deuxième principe est que l'hippocampe est impliqué de manière critique dans la mémoire spatiale. Celle - ci naît de la première démonstration de l' activité de mise à feu liée lieu-des neurones de l' hippocampe chez les rats se déplaçant librement ^14, ce qui a conduit à la "carte cognitive" théorie de la fonction hippocampique ^15. Des travaux ultérieurs ont montré que l'hippocampe humain a un rôle similaire, avec acti liées lieu-tivité observée pendant les enregistrements préchirurgicaux des neurones de l' hippocampe des patients avec épilepsie du lobe temporal ^16, et avec l' activation de l'hippocampe dans les études d'imagerie fonctionnelle lors de tâches impliquant la mémoire spatiale ^17.

La tâche 4MT et les stimuli sont décrits dans Hartley et al. (2007) ^10. Les mêmes stimuli ont été utilisés dans toutes les études publiées à ce jour plus tard ^18-21.

Chaque élément de la 4MT est composée de 5 images de paysages générés par ordinateur comme le montre la figure 1. Les participants voient une image de l' échantillon et sont alors tenus de choisir une image cible à partir de 4 alternatives, ce qui montre le même lieu à partir d' un point de vue différent. Les 3 images restantes sont des feuilles représentant des paysages dont la topographie diffère systématiquement du paysage cible.

Figure 1. Les Quatre Montagnes Test (4MT). (A) Tous les stimuli 4mt sont basés sur heightfields générés par ordinateur contenant des 4 montagnes comme illustré par une carte de contour pour un exemple (voir le texte pour plus de détails). Les images sont rendus à l' aide d' une caméra virtuelle placée à l' une des indiquées 7 emplacements. (B) Les participants voient une image de l' échantillon dont ils étudient avant de voir quatre images différentes (une cible montrant le même endroit d'un point de vue différent, et 3 feuilles montrant différentes des endroits). Leur tâche est d'identifier la cible. (C) Exemple d'une image de l' échantillon. (D) correspondant cibles et feuilles d' images (la cible est visible en haut à gauche). Notez que toutes les images sont affichées à la même échelle dans le test, et ce point de vue et d' autres caractéristiques non spatiales sont systématiquement varié entre l' échantillon et de test des images. S'il vous plaît cliquerici pour voir une version plus grande de cette figure.

Chaque paysage est composé de caractéristiques topographiques similaires: le plan de masse avec de petites ondulations à grande échelle, une gamme semi-circulaire de montagne (définissant l'horizon dans chaque image), et 4 montagnes éminents de différentes formes et tailles. Un exemple est présenté comme une carte de contour de la figure 1A. Stimuli sont choisis parmi un grand nombre de paysages, créé de telle sorte que chacun a une topographie mondiale sans ambiguïté distincte au sein de laquelle les caractéristiques locales individuelles sont partagés entre les éléments et entre cibles et feuilles paysages. Paysages utilisés pour générer des images de feuilles sont créées en faisant varier la forme de la taille et l'emplacement des montagnes dans le paysage échantillon / cible. Cela fournit un ensemble de feuilles de partage (à un degré similaire dans les articles) caractéristiques topographiques locales, telles que les stratégies non spatiales basées sur la mémoire pour les fonctions locales seraient inefficaces. Exemples et cible images sont rendues en utilisant la même topographiemais différents endroits de la caméra. L'objectif du changement de point de vue est d'encourager les allocentriques stratégies spatiales (exploitant représentations spatiales qui sont connus pour exister dans la formation hippocampique, voir Hartley et al., 2014 pour une revue récente ²²⁾ et de décourager les stratégies fondées sur des représentations égocentriques ou visuelles ( qui sont connus pour exister en dehors de la formation hippocampique, voir Burgess, Jeffery & O'Keefe 1999 ^23). Ce dernier type d'information est perturbée par le passage imprévisible du point de vue, d'autant plus que plusieurs caractéristiques topographiques sont communs aux deux paysages cibles et feuilles. Afin de décourager davantage les stratégies visuelles modèle correspondant, l'éclairage, les couleurs du paysage et les textures et les conditions météorologiques sont variés entre l'échantillon et les images de test. Chaque élément comporte ainsi une image de l'échantillon avec un ensemble de fonctionnalités non spatiales, une image cible représentant le même paysage à partir d'un point de vue différent et différent f non spatialeonctions et 3 images de feuilles avec la topographie distincte mais partagent des caractéristiques non spatiales avec la cible.

Après la démonstration que les performances de la mémoire spatiale 4MT (Place mémoire; PM) a été altérée de manière sélective chez les patients atteints de lésions de l' hippocampe focale, tandis que la perception spatiale (Place de la perception; PP), la mémoire non spatiale et la perception non spatiale ont été relativement épargnés ^10, ce test a été appliqué à des patients avec la démence. Les résultats des groupes de recherche distincts ont montré que le 4MT pourrait différencier les patients atteints de démence liée à l' AD, non seulement des sujets témoins appariés selon l' âge , mais aussi des patients atteints d'autres troubles de démence causant ^{18, 19.}

Plus récemment, le 4MT a été montré pour discriminer les patients MCI avec et sans preuves de biomarqueurs de la MA sous - jacent, illustrant son utilité potentielle comme un test clinique pour prédémentielle AD ^20. Dans le cadre de la même étude, le 4MT a été appliquée avec succès à unMCI cohorte de patients recrutés dans des cliniques de mémoire italiens, ce qui démontre l'utilité de ce test, dont la conception est indépendante de la langue, dans différents contextes cliniques et culturels.

Ce document décrit la méthodologie 4MT et résume les résultats de l'étude sur les patients MCI, qui sont publiés dans leur intégralité dans le document par Moodley et al. (2015) ^20. Dans cette étude, la performance sur la 4MT a été comparée à des mesures structurelles des régions cérébrales clés impliquées dans le traitement spatial, à savoir l'hippocampe, et précuneus gyrus cingulaire postérieur.

Protocol

1. Critères de sélection des participants

1. Sélectionnez les personnes qui ne sont pas daltoniens et ont normale ou corrigée à la normale vision.

2.ÉQUIPEMENT Préparation

1. Siège du patient ou un participant de contrôle dans une pièce calme.
2. Veiller à ce que le patient ou le contrôle participant a des lunettes pour corriger leur vision, le cas échéant.

3. Test de pratique

1. Instruire le participant comme suit:
   "Dans ce test , vous verrez une image d'un paysage de montagne que vous devriez étudier attentivement. Cette image sera suivie par quatre paysages semblables vus de différents points de vue et dans différentes conditions d'éclairage ou de la météo."
   « L' un des quatre tableaux montre exactement au même endroit que dans l'image précédente, même si elle sera affichée à partir d' un point de vue et les conditions d'éclairage ou de temps légèrement différent. Votre tâche est d'identifier lequel des quatre images shoWs au même endroit que celui que vous venez de voir. "
   "Focus sur la mise en page de la scène (la forme et l'agencement des montagnes et autres caractéristiques géographiques).
   "Quelle image montre la place dans l'image précédente?"
2. Demandez aux participants de compléter 3 articles pratiques.
   1. Fournir une rétroaction verbale sur ces éléments si nécessaire, attirer l'attention des participants sur les caractéristiques pertinentes des stimuli.
   2. Pendant la phase de pratique, demander au participant de demander des éclaircissements si elles ne sont pas sûr de tout aspect de la tâche, et de renforcer les instructions d'origine, si nécessaire, avant de procéder à des éléments d'essai.

4. Testez principal

1. Informer le participant qui leur sera donné l'essai principal, y compris le nombre de questions à attendre et combien de temps ils auront sur chacun. Par exemple: «Maintenant , vous allez faire le test principal Il y a 15 questions au total, un.d ils sont comme ceux de la pratique que vous venez de faire. Je vais vous donner un peu de temps pour étudier chaque image, et puis vous avez environ 20 secondes dans lequel pour choisir votre réponse. "
2. Présenter les éléments d'essai et d'enregistrer les réponses, permettant au participant un total de 30 secondes pour chaque élément. Tournez les pages du livret de contrôler la date de la présentation et des réponses stimulus.
3. Commencer le chronométrage lorsque l'image de l'échantillon est présenté.
4. Montrer l'image de l'échantillon pendant 8 secondes, puis se tourner vers une page blanche (1 sec), puis tourner à la page contenant les images de réponse (1 sec), puis afficher les images de réponse pour un maximum de 20 secondes, ou jusqu'à ce que le participant indique leur sélection.
5. Demandez au participant d'indiquer leur réponse en pointant sur l'image sélectionnée. Arrêtez le moment où le participant et a fait son choix.
6. Notez la réponse du participant et le temps pris pour faire cette réponse sur la feuille de réponse correspondant, donnant aucune rétroactionsi la réponse est correcte ou non.

5.Test Scoring

1. Après la séance d'essais, marquer le nombre total de réponses correctes (un total brut simple).

Representative Results

L'étude a été réalisée conformément à la déclaration d'Helsinki. Tous les participants ont donné leur consentement éclairé par écrit. l'approbation éthique a été obtenue à partir de la côte Est du Sud Comité d'éthique de la recherche au Royaume-Uni et de Brighton et du Sussex University Hospitals NHS Trust (références 10 / H1107 / 23 et 13 / LO / 0277, respectivement).

21 patients atteints de MCI ont été recrutés sous forme les troubles cognitifs Clinique au Centre Hurstwood Parc neurologique, Haywards Heath, West Sussex, Royaume-Uni. MCI a été diagnostiquée selon des critères internationalement reconnus ^1, qui précisent I) un rapport subjectif du déclin cognitif, corroborés par un informateur II) une preuve objective de la déficience cognitive sur le test formel III) absence de démence et IV) activités conservées de la vie quotidienne et fonctionnelle indépendance.

testi cognitive Objectifng a été réalisée à l' aide soit de l'Addenbrooke cognitive Interrogatoire révisée ²⁴ ou le test Queen Square de dépistage pour les déficits cognitifs (EK Warrington 2003) en combinaison avec le Mini Mental State Examination (MMSE) ^7. Dans le cadre du bilan diagnostique clinique, les patients ont subi des évaluations cliniques et de laboratoire pour exclure les causes potentiellement traitables de déclin cognitif, comme une carence en vitamine B12 ou d'un dysfonctionnement de la thyroïde. La présence d'une maladie cérébro-vasculaire significatif était un critère d'exclusion de base, comme en témoigne importante charge de lésion vasculaire en imagerie (la présence des infarctus corticaux, vaste et / ou confluentes blanc Matière hypersignaux (WMH) et WMH> diamètre de 10 mm), et / ou un Hachinski ischémiques Score> 4 ^25. Les données des patients ont été comparés à ceux de témoins sains appariés selon l'âge (HC) sans antécédents de troubles cognitifs et de 11 patients atteints de légère démence liée à AD, diagnostiqué selon le McKhann critères ^26.

Le groupe de patients MCI a été divisé en MCI biomarqueur positif (MCI + ve) et MCI biomarqueur négatif (MCI-ve) sous - groupes sur la base de tests de preuves CSF de biomarqueurs de la pathologie AD sous - jacente, à savoir, CSF β-amyloïde _1-42 et tau les niveaux. Biomarker état positif / négatif a été déterminée en utilisant les scores de coupure mis à jour ^27. La détection des biomarqueurs du LCR positifs chez les patients MCI (ie, le MCI + ve sous - groupe) remplirait les critères de diagnostic pour prédémentielle AD, appelées diversement comme prodromique AD ² ou MCI en raison de AD ^3. Deux patients MCI n'a pas soumis à des tests de CSF.

Tous les sujets ont été testés sur une batterie de tests neuropsychologiques, qui comprenait des tests des domaines cognitifs suivants: QI prémorbide (Test national Adult Reading, Nelson et Willison 1984) ^28, la mémoire épisodique (Rey Auditory Verbal Learning Test, RAVLT, Rey 1941) ^29, l' attention et les fonctions exécutives (Trail Making Test A et B, Reitan 1958) ^30, la fonction exécutive (de fluidité lexicale et sémantique, Benton et al. , 1994) ^31, la mémoire de travail (Digit Span , Blackburn et Benton 1957) ³² et le traitement visuel supérieur (Object décision de test à partir du test de l' objet et de l' espace Perception visuelle) ³³

l'IRM a été réalisée sur un scanner 1.5T basé au Centre clinique sciences de l'imagerie, de Brighton et du Sussex Medical School, au Royaume-Uni. 3D des données d'IRM volumétrique pondérées en T1 ont été acquises à l' aide d' une séquence d'écho de gradient rapide acquisition aimantation préparée, avec 1 x 1 x 1mm ³ taille de voxel, TI = 600 msec, TE = 4 msec, TR = 1160 msec. 2 patients atteints de MA et 4 patients MCI ont été incapables de subir une IRM. corrélations structurelles ont été rapportées pour les autres participants.

34, comprend la reconstruction itérative de la substance blanche gris interface et surface pial, et l'étiquetage ultérieur avec morphing non-linéaire à un cerveau atlas probabiliste. L'atlas du cerveau probabilistes Desikan a été utilisé ^35, avec le gyrus cingulaire postérieur et precuneus choisies comme régions d'intérêt (ROI), ce qui reflète leur rôle présumé dans la cognition spatiale et leur implication précoce dans AD ^{36, 37.}

Le total des volumes hippocampiques ont été mesurés à l' aide du FLS / PREMIER outil (FMRIB, Oxford Centre for Functional Imagerie par résonance magnétique du cerveau, Oxford, Royaume - Uni) ^38. Les corrélations sont déterminées pour d'autres régions du cerveau, en raison de l'hypothèse de l'étude. En particulier, les corrélations avec le cerveau frontalles régions ne sont pas calculées depuis la performance 4MT est pas altérée chez les patients atteints de démence fronto - temporale ^{18, 19.}

Tous les groupes d'étude (MCI, AD, HC), et dans les sous - groupes de biomarqueurs MCI, ont été appariés en termes de démographie (âge, sexe, années d'études) (tableau 1).

UNE)
	HC	MCI	UN D	p
	n = 20	n = 21	n = 11
Sexe, M: F	07h13	15h06	05h06	0,06
Âge, années	62.6 (6.1)	68.1 (8.9)	66.2 (8.9)	0,1
Éducation, années	12.1 (1.7)	11.7 (1.9)	12.4 (2.2)	0,58
B)
	MCI -ve	MCI + ve	p
	n = 9	n = 10
Sexe, M: F	07h02	08h02	0,67
Âge, années	65 (9.5)	68.1 (6.2)	0,41
Éducation, années	11,6 (1,9)	12.1 (2.1)	0,56
Maladie Durée, années	3,8 (0,44)	3,7 (0,82)	0,8

Tableau 1. Caractéristiques démographiques des participants. Les données présentées commemoyenne (écart - type) A) tous les participants regroupés en fonction de l' état cognitif (HC = contrôle sain, MCI = Mild Cognitive Impairment, AD = Les patients de la maladie B) MCI d'Alzheimer regroupés en fonction de l' état CSF AD biomarqueur. Reproduit avec permission, de Moodley et al. (2015) ^20.

Évaluation neuropsychométrique générale
patients MCI étaient affaiblies sur les tests de la mémoire épisodique (RAVLT; rappel différé et de la mémoire de reconnaissance) et les fonctions exécutives (Trail Making Test A et B). Par comparaison, et conforme à leur classification diagnostique, les patients atteints de démence liée AD-ont été altérées dans tous les domaines cognitifs (tableau 2).

Tous les participants
	HC </ Strong>	MCI	UN D	ANOVA	HC vs MCI	HC vs AD	MCI vs AD
PP	4.9	4.3	2.8	F (2,49) = 16,0	p = 0,1	p <0,001	p = 0,001
	-0.9	-1.2	-0.8	p <0,001
PM	11.1	7.6	4.6	F (2,49) = 32,0	p <0,001	p <0,001	p = 0,004
	-2.1	-2.7	-1.3	p <0,001
participants MCI
	HC	MCI-ve	MCI + ve	UN D	ANOVA
PP	4.9	4.9	3.9	2.8	F (3,46) = 13,8
	-0.9	-1.2	-0.9	-0.8	p <0,001
PM	11.1	9.6	5.8	4.6	F (3,46) = 34,3
	-2.1	-1.6	-2.3	-1.3	p <0,001
Comparaisons par paires
	HC vs MCI-ve	HC vs MCI + ve	HC vs AD	MCIve- vs MCI + ve	MCI-ve vs AD	MCI + ve vs AD
PP	p = 1,0	p = 0,06	p <0,001	p = 0,2	p <0,001	p = 0,09
PM	p = 0,3	p <0,001	p <0,001	p = 0,002	p <0,001	p = 0,6

Données Tableau 2. neuropsychométrique données. Neuropsychométrique pour tous les participants, présentés comme des scores bruts, conformément à la pratique clinique au Royaume - Uni pour la communication des données neuropsychométrique, décrites comme moyenne (écart - type). NART = National Adult Reading Test. MMSE = Mini Mental State examen (non réalisée chez des sujets témoins). VOSP-OD = objet visuel et la batterie de l'espace de perception. RAVLT-DR = Rey Auditory Verbal Learning Recall Test-Delayed (Liste A). RAVLT-RP = Rey Auditory Verbal Learning Test-reconnaissance Performance (Liste A). Reproduit avec permission, de Moodley et al. (2015) ^20.

Une comparaison directe des sous - groupes MCI n'a pas révélé de différences significatives dans les résultats des tests obtenus par le MCI-ve et MCI + ve patients, à l'exception du Trail Making Test "B" (tableau 3). Il n'y avait pas de différence significative dans la mémoire épisodique entre les 2 groupes MCI (RAVLT, le rappel et la mémoire de reconnaissance retardée).

Trails A

	MCI-ve	MCI + ve	t (df)	p Uncorrected
MMSE	27,6 (0,7)	27.4 (1.3)	0,3 (17)	0,8
NART	116,3 (8,0)	109.1 (11.1)	1,5 (16)	0,2
VOSP	17 (1.7)	16.4 (2.3)	0,6 (16)	0,5
RAVLT-DR	2,8 (2,7)	2,7 (1,8)	0,1 (16)	1
RAVLT-RP	0,6 (0,2)	0,6 (0,2)	-0,1 (16)	0,9
Fluency lexicale	42,9 (9,2)	36,9 (10,6)	1,3 (16)	0,2
Fluency sémantique	28,6 (3,9)	27.9 (6.7)	0,3 (16)	0,8
37.3 (8.3)	43,8 (16,2)	-1.0 (16)	0,3
Trails B	82,6 (24,6)	125,0 (39,0)	-2.7 (16)	0,02
Digit Span	6,9 (1,5)	6,3 (0,8)	1,1 (16)	0,3

Tableau 3. neuropsychométrique Résultats pour MCI patients. données neuropsychométrique pour les patients MCI, regroupés en fonction de CSF statut AD biomarqueur (alpha = 0,004, ajusté pour les comparaisons multiples) présenté comme scores bruts, conformément à la pratique clinique au Royaume-Uni pour la communication des données neuropsychométrique, décrites comme moyenne (écart-type). Reproduit avec permission, de Moodley et al. (2015) ^20.

performances 4MT
tableau 4). Après correction pour les comparaisons multiples, des comparaisons de groupes appariées ont révélé des différences significatives entre les contrôles sains (HC) et MCI + ve groupes (p <0,001), HC et AD (p <0,001), MCI-ve et AD (p <0,001) et, surtout, entre MCI-ve vs MCI + ve groupes (p = 0,002). Aucune différence significative dans les résultats des tests PM a été observée entre HC et MCI-ve (p = 0,3) ou entre MCI + ve et groupes AD (p = 0,6). La figure 2 montre les scores de 4mt individuels et les différences de résultat entre les groupes d'étude.

Tous les participants
	HC	MCI	UN D	ANOVA		HC vs AD	MCI vs AD
PP	4.9	4.3	2.8	F (2,49) = 16,0	p = 0,1	p <0,001	p = 0,001
	-0.9	-1.2	-0.8	p <0,001
PM	11.1	7.6	4.6	F (2,49) = 32,0	p <0,001	p <0,001	p = 0,004
	-2.1	-2.7	-1.3	p <0,001
participants MCI
	HC	MCI-ve	MCI + ve	UN D	ANOVA
PP	4.9	4.9	3.9	2.8	F (3,46) = 13,8
	-0.9	-1.2	-0.9	-0.8	p <0,001
PM	11.1	9.6	5.8	4.6	F (3,46) = 34,3
	-2.1	-1.6	-2.3	-1.3	p <0,001
Comparaisons par paires
	HC vs MCI-ve	HC vs MCI + ve	HC vs AD	MCIve- vs MCI + ve	MCI-ve vs AD	MCI + ve vs AD
PP	p = 1,0	p = 0,06	p <0,001	p = 0,2	p <0,001	p = 0,09
PM	p = 0,3	p <0,001	p <0,001	p = 0,002	p <0,001	p = 0,6

Tableau 4. Scores 4mt. scores 4mt (marqués sur 15) pour tous les participants (en haut) et pour les patients MCI regroupés en fonction de l'état CSF AD biomarqueur (milieu), avec des comparaisons par paires (en bas). HC = Contrôles sains; MCI = déficience cognitive légère; AD = maladie d'Alzheimer. Reproduit avec permission, de Moodley et al. (2015) ^20.

Figure 2. 4mt Scores pour MCI patients. scores 4mt (ou marquét 15) pour les patients MCI regroupés par statut CSF AD biomarqueur. Reproduit avec permission, de Moodley et al. (2015) ^20.

La capacité de 4MT de différencier les patients MCI avec pathologie de la MA (ie, MCI-ve et MCI + ve est illustré par l'aire sous la Caractéristiques courbe Receiver Operating (AUC ROC) (Figure 3). Performance du test a été associée à une ASC de 0,93; PM scores de 8 ou ci-dessous ont été associés à 100% de sensibilité et 78% de spécificité pour différencier MCI + ve de MCI-ve individus.

Figure 3. Courbe ROC. ROC courbe montrant la discrimination des patients MCI avec et sans preuves de biomarqueurs de la MA. L'aire sous la courbe ROC de 0,93.

corrélationentre 4MT et les données quantitatives d'IRM
Les corrélations partielles ont été effectuées pour les patients atteints de MCI et la démence liée à AD, corrigée pour l'âge et le volume intracrânien totale. Après une moyenne entre les hémisphères gauche et droit, des associations significatives ont été trouvées entre PM score et le volume hippocampique (r = 0,42, p = 0,03, ne pas survivre au seuil alpha corrigé de 0,02), et entre PM score et l'épaisseur corticale des precuneus (r = 0,55, p = 0,003). Aucune corrélation significative entre les particules et l'épaisseur moyenne à corticale du gyrus cingulaire postérieur a été observée (r = 0,19, p = 0,4). Les diagrammes de dispersion de ces corrélations sont présentées à la figure 4.

Figure 4. Diagrammes de dispersion Démontrant Corrélation Avec structurelle IRM données. Diagrammes de dispersion montrant la corrélation entre le score 4MT et hippocampal volume (en haut), l'épaisseur corticale du precuneus (milieu) et l'épaisseur corticale du gyrus cingulaire postérieur (en bas) pour tous les patients MCI et AD. Reproduit avec permission, de Moodley et al. (2015) ^20.

Test de 4MT stabilité et la fiabilité
propriétés psychométriques du 4MT ont été évalués dans une cohorte séparée de 41 témoins en bonne santé, sans symptômes de troubles cognitifs. Les participants ont été retestés 7 et 28 jours après le test initial. La taille de l' effet entre le score moyen au départ et à 7 et 28 d a été évaluée à l' aide d la statistique du Cohen. L'effet pratique modeste observée à 7 d (d = 0,35) a été éliminé par 28 d (d = 0), indiquant qu'il n'y avait pas d' effet pratique démontrable par ce dernier intervalle.

Un degré élevé de fiabilité a été trouvée entre 4Mla performance de T au départ et retest. Le coefficient intraclasse de mesure moyenne était 0,808 (IC à 95% 0,54 -0,918, F23, 23 = 5,96, p <0,01) et 0,641 (IC à 95% -0,115 à 0,862, F16, 16 = 2,49, p <0,05) à 7 et 28 j. La différence moyenne du score de test était de 0,71 ± 1,52 et 0 ± 2,24 à 7 et 28 jours, respectivement.

La stabilité et la fiabilité du 4MT chez les participants patients seront évalués à venir, des études à plus grande échelle.

Discussion

Le 4 Montagnes Test (4MT) est un petit test de la mémoire spatiale allocentrique qui est sensible à prédémentielle AD chez les patients présentant MCI. Suite à des études antérieures montrant que ce test peut différencier entre liés AD et la démence non liés à l' ^{AD-18, 19,} les scores 4mt différaient significativement entre les groupes de patients MCI avec et sans CSF biomarqueur preuve d'AD, qui étaient par ailleurs adapté en termes de la démographie, la durée des symptômes, le QI prémorbide et de la performance sur les tests neuropsychométrique général. On notera en particulier, il n'y avait pas de différence significative entre les 2 groupes MCI en termes de Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) performance. Le RAVLT est un test largement utilisé de la mémoire épisodique, considéré comme ayant une sensibilité diagnostique élevée pour le début de notre ère, cité comme l' un des tests cognitifs appropriés pour une utilisation dans le diagnostic de MCI en raison de AD ^3. L'aptitude des essais 4MT pour détecter la présence du début de la MA est encore illustrée parmesures de la sensibilité et la spécificité du test. Un score 4MT de 8/15 ou au-dessous a été associée à une sensibilité diagnostique de 100% et 78% de spécificité pour la détection de début AD chez les patients MCI, tel que démontré par des preuves de biomarqueurs de la MA. Le domaine connexe sous la courbe Receiver Operating Characteristic était de 0,93.

scores 4mt en corrélation avec le volume hippocampique (r = 0,42) et l'épaisseur corticale des précuneus (r = 0,55), compatible avec le point de vue que allocentrique la mémoire spatiale chez les humains est subserved par un réseau fonctionnel qui comprend l'hippocampe et le précuneus. Études Tâche sans IRMf montrent que l'hippocampe et precuneus représentent hubs fortement interconnectés au sein d' un «réseau de mode par défaut" qui sous - tend la mémoire spatiale et épisodique ^{39, 40} et les résultats de cette étude récente sont en harmonie avec la vulnérabilité de ce réseau au début de AD ⁴¹ .

Pris ensemble, les résultats obtenusà partir de plusieurs études portant sur les patients atteints de MCI et AD prouver le principe que le 4MT est un test sensible pour prédémentielle AD. La valeur ajoutée potentielle de ce test est mis en évidence par des observations dans ce travail récent que ni le volume hippocampique, considéré comme un biomarqueur de la MA, ou le test de la mémoire épisodique avec le RAVLT, étaient capables de distinguer entre les patients MCI avec et sans preuve sous-jacente UN D. D'autres études à plus grande échelle impliquant l'4MT sont actuellement en cours qui abordera la principale limite de cette étude qui se rapporte à sa taille relativement petite de l'échantillon. Ceux-ci comprennent des études longitudinales qui évaluent la capacité des performances 4MT pour prédire la conversion de MCI à la démence et des études longitudinales dans les anciens asymptomatiques afin de déterminer si les performances de 4MT altérées peuvent annoncer ultérieurement déclin cognitif lié à AD. AD par rapport à des études de spécificité non-AD se penchera sur la question de la fiabilité test-retest chez les patients plutôt que des contrôles, comme décrit in ce document.

Les étapes critiques dans l' administration du test
Le test est simple à administrer, mais il faut prendre soin de fournir des instructions et des pratiques précises. En particulier, le travail pilote avec la tâche suggère que le libellé des instructions est importante, car la nature allocentrique (vue indépendant) de la tâche de reconnaissance peut sembler familier. Les participants peuvent avoir des interprétations idiosyncrasiques de termes tels que "scène", "image", "paysage", mais ils ne comprennent l'expression «même endroit» pour englober des vues alternatives. Une étape critique dans le protocole fait en sorte que cet élément de l'instruction a été compris avant de passer de la pratique à des éléments de test.

Les résultats suggèrent que le test est sélectivement sensible à la pathologie hippocampique mais, en principe, la performance peut être également limitée par la coopération du patient, la motivation et l'attention (comme affectée par la dépression ou l'anxiété, fou par exemple), par leur compréhension des instructions et potentiellement par des dommages à d'autres régions du cerveau impliquées dans la vision et la mémoire spatiale allocentrique. Il est donc important, que les participants au test sont motivés et attentifs et que inclusio / critères d'exclusion et des mesures d'accompagnement sont suffisantes pour exclure d'autres explications pour mauvaise performance.

Modification du test
Le 4MT est maintenant utilisé comme une mesure des résultats pour les études interventionnelles de médicaments anti-AD, appliquée à des personnes avant apparition de la démence. Compte tenu de la nécessité de tests répétés, une autre forme 15 items du test, adapté pour la difficulté de test avec le test 15-élément utilisé dans 3 études, a déjà été généré, en dépit de la bonne fiabilité test-retest des stimuli en cours . 15-item Autres alternate-Version tests de difficulté appariés sont en cours d'élaboration afin de faciliter la répétition d'essais multiples dans les futures études longitudinales et tessais raitement.

Plusieurs modifications au protocole décrit ci-dessus peuvent être adoptées. Dans les études cliniques publiées, les patients et les contrôles ont été testés avec un test de mémoire topographique 15 points. Pour la recherche d'autres versions de la tâche peuvent être utiles. Perceptual (échantillon d' image reste visible pendant correspondant) et non-spatiales variantes (dans lequel les participants répondent à la texture, l' éclairage et les conditions météorologiques plutôt que l' organisation spatiale) de la tâche ont été utilisés pour la comparaison avec la mémoire topographique ¹⁰ qui pourrait permettre la détection de motivation confusion ou questions perceptives. Dans les études pré - cliniques avec exclusivement les participants en bonne santé ²¹ a plus difficile 30-point test de la mémoire topographique peut être utilisé.

Limites de la technique
L'application réussie de l'4MT nécessite la fonction visuelle qui est suffisamment intacte pour percevoir les stimuli de test.

En conclusion, l'4MT présente plusieurs avantages opérationnels qui favoriseraient son utilisation comme un test de diagnostic pour la pré-démence AD ​​dans la pratique clinique de routine. Plus précisément, sa brièveté, sa facilité d'administration et la nature non-invasive permet d'être utilisé dans les non-spécialistes, ainsi que les spécialistes, les paramètres cliniques. Compte tenu de ces avantages, les travaux en cours étudie la possibilité d'appliquer ce test à des cohortes plus importantes de patients provenant de cliniques de la mémoire à base communautaire et les cliniques de l'hôpital, avec un suivi prolongé afin de déterminer la capacité du 4MT de prédire la conversion de MCI à la démence . La disposition de la 4MT sous forme électronique facilitera l'adoption généralisée prévue de ce test comme outil de diagnostic clinique.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Four Mountains Test booklet			Available via Professor Neil Burgess and Dr. Tom Hartley. Test booklet can be assembled using an A4 file or similar.
Four Mountains Test response sheet			Available via Professor Neil Burgess and Dr. Tom Hartley. Response sheet is used to record participant's response and response time and to then generate raw totals.