Behavior

4 הרי מבחן: בדיקה קצרה של זיכרון מרחבי עם רגישות גבוהה עבור אבחון של דמנציה קדם מחלת אלצהיימר

Published: October 13, 2016 doi: 10.3791/54454

Dennis Chan¹, Laura Marie Gallaher², Kuven Moodley², Ludovico Minati³, Neil Burgess⁴, Tom Hartley⁵

¹Department of Clinical Neurosciences, University of Cambridge, ²Clinical Imaging Sciences Centre, Brighton and Sussex Medical School, ³U.O. Direzione Scientifica, Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, ⁴Institute of Cognitive Neuroscience, University College London, ⁵Department of Psychology, University of York

Abstract

פרוטוקול זה מתאר את הממשל של 4 הרי המבחן (4MT), בדיקה קצרה של זיכרון מרחבים, שבו זיכרון עבור הפריסה הטופוגרפית של ארבעה הרים בתוך נוף ממוחשב נבחן באמצעות פרדיגמה משחק ל-מדגם מושהה. זיכרון המרחבי Allocentric נבחן על ידי שינוי נקודת המבט, צבעים ומרקמים בין תמונות שהוצג יעד בתחילה.

זיכרון המרחבי Allocentric הוא תפקיד מרכזי של ההיפוקמפוס, אחד האזורים במוח המוקדמים להיפגע במחלת האלצהיימר (AD) וליקוי בתפקוד בהיפוקמפוס הקדים את התחלתה של דימנציה. עליתי השערה כי ביצועים על 4MT יסייעו באבחון של מחלת אלצהיימר predementia, בא לידי ביטוי קליני פגיע קוגניטיבית קלה (MCI).

4MT יושמה לחולים עם MCI, מרובדת מבוסס נוספת על הנוזל השדרתי (CSF) מצב סמן ביולוגי AD (10 MCI סמן ביולוגי חיובי, 9 ביו MCIסמן שלילי), ועם דמנציה אלצהיימר המתונה, כמו גם ביקורת בריאה. בדיקות Comparator שכללו בדיקות של זיכרון וקשב אפיזודי מקובל כאמצעים רגישים של מוקדמות לספירה. נתונים התנהגותיים היו בקורלציה עם אמצעים MRI כמותי של ההיפוקמפוס, precuneus ו cingulate האחורי gyrus.

עשרות 4MT היו שונים משמעותית בין שתי הקבוצות MCI (p = 0.001), עם ציון במבחן ≤8 / 15 ובין רגישות 100% וסגוליות 78% לסיווגה של MCI עם סמנים לספירה חיובית, כלומר, AD predementia. ציונים במבחנים 4MT בקורלציה עם נפח ההיפוקמפוס (r = 0.42) ואת עובי קליפת המוח של precuneus (r = 0.55).

לסיכום, 4MT יעיל בזיהוי בשלבים המוקדמים של מחלת אלצהיימר. המשך הקצר, יישום קל וניקוד, והמאפיינים פסיכומטריים חיוביים של 4MT למלא את הצורך לבצע בדיקת אבחון פשוט אך מדויקת עבור AD predementia.

Introduction

מחלת אלצהיימר (AD) הוא הגורם השכיח ביותר של דימנציה והיא כעת הבינה בשלבי predementia של AD להתקיים בצורה של במה "presymptomatic" שקטה קליני. A / סימפטומטי "prodromal" במה, באה לידי הביטוי כמו ליקוי קוגנטיבי מתון (MCI), שבה אנשים מציגים ירידה קוגניטיבית (בדרך כלל פגיעה בזיכרון) אבל לשמור על עצמאות תפקודית ופעילויות נשמרו יומיומי ^1. מחודשת של מחלת אלצהיימר קלינית זו משתקפת הסטים הנוכחיים של קריטריונים לאבחון לספירה ^2,3.

אבחון של מחלת אלצהיימר בשלבי predementia שלה הוא חשוב ביותר, לא רק למתן הטיפול קליני הכי טוב אבל גם לאור הגעתו הצפויה של טיפולי שינוי מחלה לחולי אלצהיימר, בהתחשב בעובדת טיפולים כאלה עשויים להיות יעילים ביותר אם מיושמים בשלבים מוקדמים של המחלה. זו באה לידי ביטוי על ידי הניסויים הקליניים שבוצעו לאחרונה של-amylo אנטיid התרופה solanezumab; בעוד תוצאות ראשוניות לא הראו כל השפעת טיפול, הערכה מחדש של נתונים על תת-הקבוצה של חולים עם מחלת משפט מתונה נמצאה השפעה משמעותית על נקודות הקצה הקוגניטיבית של הניסוי ^4.

עם זאת, MCI בשל AD הוא מאוד קשה להבחין קליני מגורמים אחרים של MCI, הכוללים גם פרעות nonneurodegenerative כגון חרדה. יש צורך ולכן למבחן כי הוא לא רק רגיש דמנציה לספירה קשורה אבל גם לא פולשנית ומתאים לשימוש נרחב בפרקטיקת אבחון קלינית שיגרתית. הדרישה האחרונה היא מכרעת לאור השכיחות הגבוהה של MCI ב הזדקנות האוכלוסייה, עם שכיחות מוערכת של 5 - 20% באוכלוסייה בבריטניה מעל גיל 65 שנים ^5, שרבים מהם תשתתף nonspecialist, קהילתית, מרפאות זיכרון .

בדיקות נוכחיות אינן לענות על צורך זה. בדיקות המשמשות לאיתור דמנציה לספירה קשורה (כגון סריקת MRIכדי לקבוע כל מוח או ניוון בהיפוקמפוס) צמצם רגישות כאשר נמרח על השלבים טרום דמנציה של AD ^6. בחינת מצבו הנפשית המינית (MMSE) ⁷ היא המבחן הקוגניטיבי הנפוץ ביותר במרפאות זיכרון אבל הוא לא רגיש, לא ספציפית ויש לו יכולת ⁸ חזוי עני. ביומרקר מבוסס בדיקות, כגון עמילואיד-PET או מחקרי CSF של עמילואיד / טאו, הם מנבאים טובים של מרת דמנציה ⁹ אבל הם פולשני ויקר, והזמינות המוגבלת שלהם כדי לבחור מרפאות מומחים מונעות השימוש שלהם בפועל קליניים שיגרתי.

4 הרי המבחן (4MT) ¹⁰ יכול לענות על צורך זה. 4MT הוא מבחן קצר של עבודת allocentric זיכרון המרחבי (כי מעריך את היכולת המשתתף להיזכר המרחבית של סדרה של נופים ממוחשבים מנקודת מבט מוזז), שנועד לשקף את התפקיד של ההיפוקמפוס קוגניציה מרחבית. הרציונל המדעי FOr שימוש מבחן כזה מושתת על שני עקרונות, שניהם תמך ידי מחקר מקיף. הראשונה היא כי ההיפוקמפוס האונה הטמפורלית מדיאלית קשורה (MTL) מבנים מושפעים החל מהשלבים המוקדמים של מחלת אלצהיימר. עדות לכך מתקבלת ממחקרים נוירו של AD, אשר הראו ניווניות של מערכת עצבים כי הוא ציין בתחילה בתוך MTL, עם המעורבות הראשונה של קליפת entorhinal ובהמשך, ההיפוקמפוס ^{11, 12.} איבוד עצבי חמור באזורים אלה קיים גם בבית בשלבים מוקדמים של מחלת אלצהיימר קלינית מאליו ^13. העיקרון השני הוא כי ההיפוקמפוס מעורב באופן ביקורתי בזיכרון המרחבי. זה מקורו ההפגנה הראשונית של פעילות ירי הקשורות למקום של נוירונים בהיפוקמפוס של חולדות נע בחופשיות ^14, אשר הובילה את התיאוריה "מפה קוגניטיבית" של הפונקציה בהיפוקמפוס ^15. מחקרים מאוחרים יותר מצביעים כי ההיפוקמפוס האנושי יש תפקיד דומה, עם acti מקום הקשורותvity שנצפו במהלך ההקלטות presurgical מן נוירונים בהיפוקמפוס של חולים עם אפילפסיה של האונה הטמפורלית ^16, ועם הפעלת ההיפוקמפוס בדיקות הדמיה תפקודית במהלך משימות מעורבים הזיכרון המרחבי ^17.

המשימה וגירויים 4MT מתוארים אל הארטלי et. (2007) ^10. הגירויים אותו שימשו בכל המחקרים מאוחרת יותר שתפורסם עד כה ^18-21.

כל פריט 4MT מורכב 5 תמונות של נופים ממוחשבים כפי שמוצג באיור 1. המשתתף להציג תמונה מדגמת ונדרשים ואז לבחור תמונת יעד 4 חלופות, אשר מראה את אותו המקום מנקודת מבט שונה. 3 התמונות הנותרות הם רדידי המתארים נופים הטופוגרפיה שלהם שונה באופן שיטתי מן הנוף היעד.

איור 1. ארבעה הרי המבחן (4MT). (א) כל הגירויים 4MT מבוססים על heightfields ממוחשבת המכילה 4 הרים כפי שמודגם על ידי מפה מתארת למשל אחד (ראה טקסט לפרטים נוספים). תמונות המוצגות באמצעות מצלמה וירטואלית להציב באחד 7 במקומות המצוינים. (ב) המשתתף לראות תמונת מדגם בה הם לומדים לפני לראות ארבע תמונות שונות (יעד אחד מראה באותו מקום מנקודת מבט שונה, ו -3 רדידי מראה שונים מקומות). משימתם היא לזהות את המטרה. (C) דוגמא של תמונה לדוגמא. (ד) מקביל תמונות יעד רדיד (היעד נתפס שמאלי עליון). שים לב שכל התמונות יוצגו באותו המידה את הבדיקה, וכי נקודת מבט ותכונות nonspatial אחרת הן מגוונות באופן שיטתי בין תמונות לדוגמה ולבדוק. אנא לחץכאן כדי לצפות בגרסה גדולה יותר של דמות זו.

נוף כל מורכב טופוגרפי דומה: המטוס לקרקע עם הגליות בקנה מידה קטנות, רכס הרים בצורה חצי עיגול (המגדיר את האופק כל תמונה), ו -4 הרים בולטים של צורות וגדלים שונים. מוצגת דוגמא כמפה קונטור באיור 1 א. גירויים נבחרו ממספר רבות של נופים, נוצרו באופן שכל בעל טופוגרפיה גלובלית ברורה באופן חד משמעי שבתוכה תכונה מקומית בודדים משותפות בין פריטים ובין נופי יעד ורדיד. נופים השתמשו כדי ליצור תמונות רדיד נוצרים על ידי שינוי צורת הגודל והמיקום של הרים בנוף מדגם / היעד. זה מספק ערכה של רדידי שיתוף (במידה דומה על פני פריטים) טופוגרפי מקומית, כך אסטרטגיות nonspatial מבוססות על זיכרון עבור תכונה מקומית תהיינה יעילות. תמונות לדוגמא היעד המוצגים באמצעות אותה הטופוגרפיהאבל במקומות מצלמה שונים. מטרת שינוי נקודת המבט היא לעודד allocentric אסטרטגיות מרחבית (ניצול ייצוגים מרחביים אשר ידועים להתקיים בתוך המבנה בהיפוקמפוס, לראות הארטלי et al., 2014 לסקירה אחרונה ²²⁾ וכדי להרתיע אסטרטגיות מבוססות על ייצוגים אגוצנטריים או חזותיים ( אשר ידועים להתקיים מחוץ היווצרות בהיפוקמפוס, לראות ברג'ס, ג'פרי & אוקיף, 1999 ^23). סוג המידע האחרון מופר על ידי השינוי בלתי הצפוי של נקודת מבט, במיוחד מאז כמה הטופוגרפיים משותפים לשני נופי היעד ורדיד. כדי להמשיך להרתיע אסטרטגיות התאמת תבנית חזותיות, התאורה, צבעי נוף טקסטורות תנאי מזג אוויר הם מגוונים בין המדגם לבין תמונות הבדיקה. כל פריט ובכך מהווה דימוי מדגם עם קבוצה אחת של תכונות nonspatial, תמונת יעד המתארת אותו הנוף מנקודת מבט שונה f nonspatial השונהeatures ו -3 תמונות רדיד עם טופוגרפיה מובחנת אך שיתוף תכונות nonspatial עם המטרה.

לאחר ההפגנה כי ביצועי זיכרון מרחבי 4MT (זיכרון המקום; PM) נפגעה באופן סלקטיבי בחולים עם נזק בהיפוקמפוס מוקדי, תוך תפיסה מרחבית (Perception מקום; PP), זיכרון nonspatial ותפיסה nonspatial ניצלו יחסית ^10, בדיקה זו יושמה לחולים עם דמנציה. תוצאות מקבוצות מחקר נפרדות הראו כי 4MT יכול להבדיל בחולי דמנציה לספירה קשורה, לא רק מן נושאי ביקורת שווה גיל אלא גם בחולים עם הפרעות דמנציה גורמי אחרים ^{18, 19.}

לאחרונה, 4MT הוכח להפלות חולי MCI עם ובלי ראיות סמן ביולוגיות של AD הבסיסית, ממחישות התועלת הפוטנציאלית שלה כמבחן קליני predementia AD ^20. במסגרת אותו מחקר, את 4MT יושמה בהצלחה אלעוקבת חולה MCI גייס ממרפאות זיכרון איטלקיות, הוכיחה את התועלת של בדיקה זו, את העיצוב של אשר היא שפה-עצמאית, במסגרות קליניות ותרבותיות שונות.

מאמר זה מתאר את המתודולוגיה 4MT ומסכם את תוצאות המחקר על חולי MCI, אשר מתפרסמים במלואם בעיתון ידי ואח Moodley. (2015) ^20. במחקר זה, ביצועים על 4MT הושוו עם מדידות מבניות של אזורים במוח מפתח המעורבים בעיבוד מרחבים, כלומר ההיפוקמפוס, precuneus ואת רכס חגורה אחורי.

Protocol

1. קריטריונים לבחירה משתתף

אנשים בחרו שאינם עיוורים צבעים ויש לי נורמלים או תקנו אל-נורמלי חזון.

הכנת 2.Test

סיאט המטופל או משתתף מלא בחדר שקט.
ודא המשתתף החולה או שליטה יש משקפיים לתיקון הראייה שלהם, אם זה אפשרי.

3. בדיקה בפועל

הדרך את המשתתף כדלקמן:
"בבדיקה זו תראה תמונה של נוף הררי שבו אתה צריך ללמוד בקפידה. תמונה זו תהיה ואחריו ארבעה נופים דומים לראות מנקודות מבט שונות ובתנאים שונים של תאורה או מזג אוויר."
"אחד בארבע התמונות מראה בדיוק באותו המקום כמו בתמונה הקודמת, למרות שזה יהיה לראות מנקודת מבט שונה במקצת ותנאי תאורה או מזג האוויר. המשימה שלך היא לזהות מי מהארבעה sho התמונותWS באותו מקום כמו זה רק שראית. "
"דגש על הפריסה של הסצנה הזאת (את הצורה ואת הסדר של הרים ותכונות גיאוגרפיות אחרות).
"תמונה המציגה את המקום בתמונה הקודמת?"
הדריכו את המשתתף כדי להשלים 3 פריטים בפועל.
1. ספק משוב מילולי על פריטים אלה במידת הצורך, למשוך תשומת לב של משתתפי תכונות רלוונטיות של הגירויים.
2. בשלב בפועל, להורות משתתף לבקש הבהרה אם הם אינם בטוחים לגבי כל היבט של המשימה, ולחזק את ההוראות הראשונות לפי צורך, לפני שתמשיך פריטי המבחן.

4. ראשי מבחן

ליידע את המשתתף כי הם יינתנו המבחן העיקרי, כוללים כמה שאלות כדי לצפות וכמה זמן יהיה להם על כל אחד. לדוגמא: "עכשיו אתה הולך לעשות את המבחן העיקרי ישנם 15 שאלות בסך הכל, גידול.ד הם בדיוק כמו אלה בפועל אתה פשוט עשה. אני אתן לך זמן קצר כדי ללמוד כל תמונה, ולאחר מכן יש לך בערך 20 שניות שבתוכה לבחור את התשובה שלך. "
הצג את פריטי המבחן ותגובות שיא, המאפשר למשתתף סך של 30 שניות עבור כל פריט. סובב את דפי החוברת לשלוט בעיתוי של המצגת ותגובות גירוי.
התחל עיתוי כאשר התמונה המדגמת מוצגת.
הראה את התמונה מדגם במשך 8 שניות, ואז פונה דף ריק (1 שניות), ואז לפנות את הדף שמכיל את תמונות התגובה (1 שניות) ולאחר מכן להראות את תמונות התגובה עד 20 שניות, או עד המשתתף מציין שלהם בְּחִירָה.
שאל המשתתף כדי לציין את תגובתם תוך הסתמכות על התמונה שנבחרה. עצור עיתוי כאשר המשתתף ו עשה את הבחירה שלהם.
כתוב את התשובות משתתפות ואת הזמן שנדרש כדי לעשות את זה בתגובה על סדין התגובה הדומה, נותן שום משובאם התגובה היא נכונה או לא.

5.Test ניקוד

לאחר פגישת הבדיקות, להבקיע את המספר הכולל של תשובות נכונות (סך גלם פשוט).

Representative Results

המחקר בוצע בהתאם להצהרת הלסינקי. כל המשתתפים נתנו בכתב, הסכמה מדעת. אישור אתיקה התקבל החוף של דרום מזרח ועדת האתיקה מחקר בבריטניה מברייטון אמון NHS חולים אוניברסיטת סאסקס (שמייחס 10 / H1107 / 23 ו -13 / LO / 0277, בהתאמה).

21 חולים עם MCI גויסו טופס מרפאת הפרעות קוגניטיביות ב מרכז נוירולוגיות הרטסווד פארק, הייוורדס הית ', מערב סאסקס, בריטניה. MCI אובחנה על פי קריטריונים להכרה בינלאומית ^1, אשר ציינו I) דו"ח סובייקטיבית של ירידה קוגניטיבית, מקבלים תימוכין למלשין II) ראיה אובייקטיבית של ליקוי קוגנטיבי על בדיקה פורמלית III) בהעדר דמנציה ו- IV) פעילויות נשמרו יומיומיים ופונקציונלי עצמאות.

testi קוגניטיבי Objectiveng התבצע תוך שימוש בפורמט בחינה-מתוקנת קוגניטיבי של Addenbrooke ²⁴ או את בחינות מיון כיכר קווין עבור ליקויים קוגניטיביים (EK וורינגטון 2003) בשילוב עם בדיקת מצבו הנפשית המינית (MMSE) ^7. במסגרת סדרת בדיקות האבחון הקלינית, חולים עברו הערכות קליניות ומעבדתיים להוציא סיבות שניתן לטפל בו פוטנציאל של ירידה קוגניטיבית, כגון מחסור בוויטמין B12 או חוסר תפקוד של בלוטת תריס. הנוכחות של מחלה משמעותית כלי דם במוח הייתה קריטריון דרת ליבה, כפי שמעיד עומס נגע וסקולרית משמעותי על הדמיה (הנוכחות של אוטמים קורטיקליים, מקיף ו / או ומחוברות Hyperintensities בחומר הלבן (WMH) ו WMH> בקוטר 10mm), ו / או Hachinski Ischaemic ציון> 4 ^25. נתונים חולים הושוו כי מן הביקורת בריא לפי גילים (HC) ללא היסטוריה של פגיעה קוגניטיבית עם 11 חולים עם דמנציה אלצהיימר הקשורות קלה, שאובחנו על פי CRI McKhannבחיידקים ^26.

הקבוצה החולה MCI פוצל סמן ביולוגי MCI חיובית (MCI + ve) והשלילי סמן ביולוגי MCI (MCI-ve) תת-קבוצות על בסיס בודקים ראיות סמן ביולוגי CSF של פתולוגיה לספירה הבסיסית, כלומר, CSF β עמילואיד _1-42 ו טאו רמות. ביומרקר חיובי / מעמד שלילי נקבע באמצעות עשרות חתוכים עודכנו ^27. הגילוי של סמנים ביולוגיים CSF החיוביות בחולי MCI (כלומר, MCI + ve בתתי קבוצות) שעומד בקריטריונים לאבחנת אלצהיימר predementia, כינה כשטן prodromal AD ² או MCI בשל לספירה ^3. שני חולי MCI שלא עברו בדיקות CSF.

כל הנבדקים נבדקו על סוללה של מבחנים נוירופסיכולוגיים, שכלל בדיקה של תחומים קוגניטיביים הבאים: IQ premorbid (ניסוי לאומי למבוגרים קריאה, נלסון Willison 1984) ^28, זיכרון אפיזודי (Rey Aud itory מילולית למידה מבחן, RAVLT, ריי 1941) ^29, קשב פונקציה המבצעת (שביל ביצוע מבחן A ו- B, רייטן 1958) ^30, פונקציה המבצעת (שטף לקסיקלי סמנטי, בנטון et al. 1994) ^31, זכרון עבודה (Digit Span , בלאקבורן בנטון 1957) ³² ו עיבוד ויזואלי גבוה (מבחן החלטת אובייקט מתפישת בדיקת האובייקט והחלל החזותית) ³³

סריקת MRI בוצעה על סורק 1.5T מבוסס במרכז הקליני למדעי הדמיה, ברייטון הספר לרפואת סאסקס, בריטניה. T1-weighted נתונים MRI נפח 3D נרכשו באמצעות רצף המגנטיזציה הכנה מהירה הרכישה של מפל-הד, עם 1 x 1 x 1mm ³ גודל של פיקסלים, TI = 600 msec, TE = 4 msec, TR = msec 1160. 2 חולי אלצהיימר ו -4 חולים MCI לא הצליחו לעבור סריקת MRI. מתאמים מבניים דווחו עבור המשתתפים נותרים.

ogether.within-page = "1"> עובי קליפת המוח נמדדה באמצעות חבילת קוד פתוח FreeSurfer (החולים הכללי של מסצ'וסטס, אוניברסיטת הרווארד, בוסטון מסצ'וסטס, ארה"ב), אשר, כמפורט במקום אחר ^34, כרוך שחזור איטרטיבי של החומר הלבן-אפור ממשק ומשטח pial, ו התיוג הבא עם מורפינג שאינו ליניארי כדי אטלס מוח הסתברותי. אטלס המוח הסתברותי Desikan שמש ^35, עם רכס החגורה האחורית precuneus נבחר אזורים של עניין (ROIs), המשקף התפקיד המשוער שלהם קוגניציה מרחבית והמעורבות המוקדמת שלהם AD ^{36, 37.}

כרכים בהיפוקמפוס סה"כ נמדדו באמצעות FSL / הכלי הראשון (FMRIB, אוקספורד המרכז דימות תהודה מגנטית תפקודית של המוח, אוקספורד, בריטניה) ^38. מתאמים לא נקבעו אזורי מוח אחרים, המשקפים את השערת המחקר. בפרט, מתאמים עם המוח המצחיתאזורים לא חושבו מאז ביצועים 4MT אינו פגום בחולי דמנציה פרונטו-טמפורלית ^{18, 19.}

כל קבוצות המחקר (MCI, AD, HC), ובתוך קבוצות משנה סמן ביולוגי MCI, הותאמו מבחינת הדמוגרפיה (גיל, מין, שנות לימוד) (טבלה 1).

א)
	HC	MCI	מוֹדָעָה	p
	n = 20	n = 21	n = 11	p
מין, M: F	07:13	15:06	05:06	0.06
גיל, שנים	62.6 (6.1)	68.1 (8.9)	66.2 (8.9)	0.1
הַשׂכָּלָה, שנים	12.1 (1.7)	11.7 (1.9)	12.4 (2.2)	0.58
B)
	MCI -ve	MCI + ve	p
	n = 9	n = 10	p
מין, M: F	07:02	08:02	0.67
גיל, שנים	65 (9.5)	68.1 (6.2)	0.41
חינוך, שנים	11.6 (1.9)	12.1 (2.1)	0.56
משך המחלה, שנים	3.8 (0.44)	3.7 (0.82)	0.8

טבלה 1. דמוגרפיה של משתתפים. מנתונים שהוצגו כמואומר (סטיית התקן) עבור א) כל המשתתפים מקובצים על פי המעמד הקוגניטיבי (בקרת HC = בריא, = MCI פגיעה קוגניטיבית קלה, AD = חולים MCI B) מחלת אלצהיימר מקובצים על פי מעמד סמן ביולוגי CSF לספירה. לשכפל, ברשות, מאל et Moodley. (2015) ^20.

הערכת neuropsychometric כללית
חולי MCI שהיו לקויים במבחני זיכרון אפיזודי (RAVLT; זוכר מתעכב וזיכרון הכרה) ותפקוד מבצע (שביל ביצוע המבחן A ו- B). לשם השוואה, ועולה בקנה אחד עם הסיווג אבחון שלהם, חולים עם דמנציה אלצהיימר הקשורות היו פגומים בכל התחומים הקוגניטיביים (טבלה 2).

כל המשתתפים
	HC </ Strong>	MCI	מוֹדָעָה	ANOVA	HC vs MCI	HC vs לספירה	MCI vs לספירה
עמ'	4.9	4.3	2.8	F (2,49) = 16.0	p = 0.1	p <0.001	p = 0.001
עמ'	-0.9	-1.2	-0.8	p <0.001	p = 0.1	p <0.001	p = 0.001
אחר הצהריים	11.1	7.6	4.6	F (2,49) = 32.0	p <0.001	p <0.001	p = 0.004
אחר הצהריים	-2.1	-2.7	-1.3	p <0.001	p <0.001	p <0.001	p = 0.004
המשתתפים MCI
	HC	MCI-ve	MCI + ve	מוֹדָעָה	ANOVA
עמ'	4.9	4.9	3.9	2.8	F (3,46) = 13,8
עמ'	-0.9	-1.2	-0.9	-0.8	p <0.001
אחר הצהריים	11.1	9.6	5.8	4.6	F (3,46) = 34,3
אחר הצהריים	-2.1	-1.6	-2.3	-1.3	p <0.001
השוואות pairwise
	HC vs MCI-ve	HC vs MCI + ve	HC vs לספירה	MCIve- vs MCI + ve	MCI-ve vs לספירה	MCI + ve vs לספירה
עמ'	p = 1.0	p = 0.06	p <0.001	p = 0.2	p <0.001	p = 0.09
אחר הצהריים	p = 0.3	p <0.001	p <0.001	p = 0.002	p <0.001	p = 0.6

הטבלה 2. נתוני Neuropsychometric. נתוני Neuropsychometric עבור כל המשתתפים, כפי שהוצג עשרות גלם, עולה בקנה אחד עם הפרקטיקה הקלינית בבריטניה לדיווח של נתוני neuropsychometric, כפי שתוארו ממוצע (סטיית תקן). NART = הלאומי למבוגר קריאת מבחן. MMSE = מיני הנפש State בדיקה (לא ביצע במקצועות הבקרה). VOSP-OD = אובייקט ויזואלי וסוללת תפיסת שטח. RAVLT-DR = Rey שמיעתית מילולית למידה מבחן-Delayed כזכור (רשימה א). RAVLT-RP = Rey שמיעתית מילולית למידה מבחן-הכרה ביצועים (רשימה א). לשכפל, ברשות, מאל et Moodley. (2015) ^20.

השוואה ישירה של תת-קבוצות MCI לא העלתה הבדלים משמעותיים שקרו בתוצאות הבדיקה שהתקבלו על ידי MCI-ve ו- MCI + ve חולים, למעט שביל ביצוע מבחן "B" (לוח 3). לא נמצא הבדל משמעותי בזיכרון אפיזודי בין 2 קבוצות MCI (RAVLT; מתעכב זכר וזיכרון הכרה).

שבילי

	MCI-ve	MCI + ve	t (df)	p לא מתוקן
MMSE	27.6 (0.7)	27.4 (1.3)	0.3 (17)	0.8
NART	116.3 (8.0)	109.1 (11.1)	1.5 (16)	0.2
VOSP	17 (1.7)	16.4 (2.3)	0.6 (16)	0.5
RAVLT-DR	2.8 (2.7)	2.7 (1.8)	0.1 (16)	1
RAVLT-RP	0.6 (0.2)	0.6 (0.2)	-0.1 (16)	0.9
רהיטות לקסיקלית	42.9 (9.2)	36.9 (10.6)	1.3 (16)	0.2
רהיטות סמנטית	28.6 (3.9)	27.9 (6.7)	0.3 (16)	0.8
37.3 (8.3)	43.8 (16.2)	-1.0 (16)	0.3
שבילי B	82.6 (24.6)	125.0 (39.0)	-2.7 (16)	0.02
digit Span	6.9 (1.5)	6.3 (0.8)	1.1 (16)	0.3

לוח 3. תוצאות Neuropsychometric עבור MCI חולה. נתוני Neuropsychometric לחולי MCI, מקובצים על פי מעמד הסמן הביולוגי CSF AD (אלפא = 0.004, המותאם להשוואות מרובות) כפי שהוצג עשרות גלם, עולים בקנה אחד עם הפרקטיקה הקלינית בבריטניה לדיווח של נתוני neuropsychometric, כפי שתוארו ממוצע (סטיית תקן). לשכפל, ברשות, מאל et Moodley. (2015) ^20.

ביצועי 4MT
לוח 4). לאחר תיקון להשוואות מרובות, השוואות הקבוצה pairwise גילה הבדלים משמעותיים בין קבוצת הביקורת הבריאה (HC) ו- MCI + ve הקבוצות (p <0.001), HC ו- AD (p <0.001), MCI-ve ו AD (p <0.001) ו, באופן מכריע, בין MCI-ve vs MCI + ve הקבוצות (p = 0.002). לא נמצא הבדל משמעותי בציוני מבחני PM נצפה בין HC ו- MCI-ve (p = 0.3) או בין MCI + ve וקבוצות AD (p = 0.6). איור 2 מראה עשרות 4MT פרט ואת ההבדלים בניקוד בין קבוצות מחקר.

כל המשתתפים
	HC	MCI	מוֹדָעָה	ANOVA		HC vs לספירה	MCI vs לספירה
עמ'	4.9	4.3	2.8	F (2,49) = 16.0	p = 0.1	p <0.001	p = 0.001
עמ'	-0.9	-1.2	-0.8	p <0.001	p = 0.1	p <0.001	p = 0.001
אחר הצהריים	11.1	7.6	4.6	F (2,49) = 32.0	p <0.001	p <0.001	p = 0.004
אחר הצהריים	-2.1	-2.7	-1.3	p <0.001	p <0.001	p <0.001	p = 0.004
המשתתפים MCI
	HC	MCI-ve	MCI + ve	מוֹדָעָה	ANOVA
עמ'	4.9	4.9	3.9	2.8	F (3,46) = 13,8
עמ'	-0.9	-1.2	-0.9	-0.8	p <0.001
אחר הצהריים	11.1	9.6	5.8	4.6	F (3,46) = 34,3
אחר הצהריים	-2.1	-1.6	-2.3	-1.3	p <0.001
השוואות pairwise
	HC vs MCI-ve	HC vs MCI + ve	HC vs לספירה	MCIve- vs MCI + ve	MCI-ve vs לספירה	MCI + ve vs לספירה
עמ'	p = 1.0	p = 0.06	p <0.001	p = 0.2	p <0.001	p = 0.09
אחר הצהריים	p = 0.3	p <0.001	p <0.001	p = 0.002	p <0.001	p = 0.6

לוח 4. ציוני 4MT. עשרות 4MT (הבקיע מתוך 15) לכל המשתתפים (למעלה) לחולים MCI מקובצים על פי מעמד סמן ביולוגי CSF AD (באמצע), עם השוואות pairwise (למטה). HC = ביקורת בריאה; MCI = פגיעה קוגניטיבית קלה; AD = מחלת אלצהיימר. לשכפל, ברשות, מאל et Moodley. (2015) ^20.

איור 2. ציוני 4MT עבור MCI חולים. עשרות 4MT (ou הבקיעt של 15) בחולי MCI מקובצים לפי סטטוס סמן ביולוגי CSF לספירה. לשכפל, ברשות, מאל et Moodley. (2015) ^20.

היכולת של 4MT להבדיל בין חולי MCI עם פתולוגיה לספירה (כלומר, MCI-ve ו- MCI + ve מודגם ע"י השטח מתחת לעקומת מאפייני מקלט ההפעלה (AUC ROC) (איור 3). ביצועי מבחן הייתה קשורה AUC של 0.93; PM עשרות 8 או מתחת נקשרו 100% רגישות ו -78% ספציפיות להבחנה MCI + ve מאם-סי-איי-ve אנשים.

איור 3. עקומת ROC. עקומת ROC מראה אפליה של חולים MCI עם ובלי ראיות סמן ביולוגי של AD. פינה תחת עקומת ROC 0.93.

מתאמיםבין 4MT ונתונים כמותיים MRI
מתאמים חלקית נערכו בחולים עם MCI ודמנציה הקשורים לספירה, תיקן לגיל ונפח גולגולתי הכולל. לאחר ממוצע של בין ההמיספרות הימנית והשמאלית, קשרים משמעותיים נמצאו בין ציון PM ונפח בהיפוקמפוס (r = 0.42, p = 0.03, לא לשרוד את סף אלפא מתוקן של 0.02), ובין PM ניקוד עובי קליפת המוח של precuneus (r = 0.55, p = 0.003). לא נמצא קשר מובהק בין ציון PM ואת עובי קליפת המוח של רכס החגורה האחורית נצפה (r = 0.19, p = 0.4). Scatterplots הקורלציות ניתן באיור 4.

איור 4. Scatterplots הוכחת קורלציה עם נתונים MRI מבנית. Scatterplots הוכחת מקדם המתאם בין ציוני 4MT ו hippocampaנפח l (למעלה), עובי קליפת המוח של precuneus (באמצע) עובי קליפת המוח של רכס החגורה האחורי (למטה) לכל החולים MCI ו AD. לשכפל, ברשות, מאל et Moodley. (2015) ^20.

בדיקה של יציבות 4MT ואמינה
תכונות פסיכומטריות של 4MT הוערכו במדגם נפרד של 41 נבדקי ביקורת בריאים ללא סימפטומים של ליקוי קוגניטיבי. משתתפי retested 7 ו -28 ד לאחר בדיקה ראשונית. גודל ההשפעה בין ממוצע ניקוד בתחילת המחקר ולאחר 7 ו -28 ד הוערכה באמצעות נתון ד של כהן. ההשפעה בפועל הצנועה שנצפתה 7 ד (ד = 0.35) חוסל על ידי 28 ד (ד = 0), המציין כי אין השפעה בפועל להדגמה על ידי המרווח האחרון.

רמה גבוהה של אמינות נמצאה בין 4Mביצועים T בתחילת המחקר ולאחר בדיקה חוזרת. מקדם intraclass המידה הממוצעת היה 0.808 (95% CI 0.54 -0.918, F23, 23 = 5.96, p <0.01) 0.641 (95% CI -0.115 - 0.862, F16, 16 = 2.49, p <0.05) בשעה 7 ו -28 ד, בהתאמה. ההבדל הממוצע ציון במבחן היה 0.71 ± 1.52 ו 0 ± 2.24 ב -7 ו -28 ד, בהתאמה.

את היציבות והאמינות של 4MT במשתתפים המטופל יהיה להעריכם הקרובה, מחקרים בקנה מידה גדול יותר.

Discussion

4 הרי מבחן (4MT) הוא מבחן קצר של זיכרון מרחבי allocentric שהוא רגיש predementia לספירה בחולים המציגים MCI. בעקבות ב ממחקרים קודמים שהראו כי מבחן זה יכול להבדיל בין הקשורות AD ודמנציה שאינו קשור לספירה ^{18, 19,} עשרות 4MT שונה משמעותית בין קבוצות החולים MCI עם ובלי ראיות סמן ביולוגי CSF של AD, אשר הותאמו אחרת במונחים הדמוגרפיה, משך הסימפטום, IQ וביצועים premorbid על בדיקות neuropsychometric בכלל. שים לב במיוחד, לא היה הבדל משמעותי בין 2 הקבוצות MCI מבחינת Rey שמיעתית מילולית למידה מבחן (RAVLT) ביצועים. RAVLT הוא מבחן בשימוש נרחב של זיכרון אפיזודי, נחשב כבעל רגישות אבחון גבוהה עבור מוקדם לספירה, צויין כאחד של מבחנים קוגניטיביים מתאים לשימוש באבחון MCI בשל לספירה ^3. היכולת של בדיקות 4MT כדי לזהות הנוכחות של מוקדמות לספירה מודגמת עוד יותר על ידימדדים של רגישות וסגוליות הבדיקה. ציון 4MT של 8/15 או מתחת היה קשור 100% רגישות אבחון וספציפי 78% לצורך זיהוי של AD מוקדם בחולי MCI, כפי שהוכח על ידי ראיות סמן ביולוגיות של AD. האזור הקשור מתחת לעקומת מאפיין מקלט ההפעלה היה 0.93.

עשרות 4MT בקורלציה עם נפח ההיפוקמפוס (r = 0.42) ועם עובי קליפת המוח של precuneus (r = 0.55), עולה בקנה אחד עם התפיסה כי allocentric הזיכרון המרחבי בבני אדם הוא subserved ידי רשת פונקציונלי שמקיף ההיפוקמפוס precuneus. המשימות ללא מחקרי fMRI הראו כי ההיפוקמפוס precuneus מייצגים רכזות זו בזו קשר ההדוק בתוך "רשת מצב ברירת מחדל" שבבסיס בזיכרון מרחבי אפיזודי ^{39, 40} ו ממצאי מחקר שנערך לאחרונה זה עולים בקנה אחד עם הפגיעות של רשת זו מוקדם AD ⁴¹ .

יחדיו, התוצאות שהתקבלומכמה מחקרים שכללו חולים עם MCI לספירה להוכיח את העיקרון כי 4MT היא בדיקה רגישה למחלת אלצהיימר predementia. הערך המוסף הפוטנציאל של מבחן זה מודגשת על ידי תצפיות בשנים האחרונות עבודה זו שלא בנפח ההיפוקמפוס, נחשב סמן ביולוגי של AD, או בדיקה של זיכרון אפיזודי עם RAVLT, הצליחו יפלו בין מטופל למטופל MCI עם ובלי עדות הבסיסית מוֹדָעָה. מחקרים בקנה מידה גדולים יותר בהמשך לערב את 4MT מתבצעים כעת כי תתייחס המגבלה העיקרית של מחקר זה המתייחס גודל המדגם קטן יחסית. אלה כוללים מחקרים ארוכים טווח כי להעריך את היכולת של ביצועי 4MT לחזות מרה של MCI כדי דמנציה מחקרים ארוכים טווח ב זקן אסימפטומטית לקבוע אם ביצועי 4MT לקויים עשויים לבשר ירידה קוגניטיבית לספירה הקשורה הבאה. AD לעומת מחקרים סגוליים הלא-AD יעסוק בשאלת מהימנות מבחן, בדוק שוב בחולים ולא שולט, כמתואר in נייר זה.

צעדים קריטיים במנהל מבחן
המבחן הוא פשוט לנהל אך יש להקפיד לתת הוראות ותרגול מדויקים. בפרט, עבודת טייס עם המשימה עולה כי הניסוח של הוראות חשובה, כמו allocentric (נוף-עצמאי) אופי המשימה ההכרה המצליח מוכר. משתתפים יכולים להיות פירושים אידיוסינקרטית של מונחים כמו "סצנה", "תמונה", "נוף" אבל הם מבינים את הביטוי "באותו מקום" להקיף דעות אחרות. שלב קריטי הפרוטוקול הוא להבטיח כי האלמנט הזה של ההוראה הובן לפני מתקדם מפרקטיקה כדי פריטי מבחן.

מתוצאות עולות כי המבחן הוא רגיש באופן סלקטיבי לפתולוגיה בהיפוקמפוס אבל, באופן עקרוני, ביצועים יכולים להיות מוגבלים גם על ידי שיתוף פעולה של מטופל, מוטיבציה ותשומת לב (כמו מושפע דיכאון או חרדה, fאו למשל), על ידי הבנתי את ההוראות ואפשרות ידי שנפגעו באזורים אחרים במוח שותף לתהליך ראייה וזיכרון המרחביים allocentric. לכן חשוב, כי המשתתף מבחן מונעים וקשוב וכי אינקלוזיו / קריטריוני הדרת אמצעים המצורפים מספיקים כדי לשלול הסברים חלופיים עבור ביצועים ירודים.

שינוי מבחן
4MT חברה משמש למדידת תוצאה ללימודי התערבותית של תרופות אנטי-AD, הוחל לאנשים לפני תחילת דמנציה. לאור הצורך בבדיקות חוזרות ונשנות, טופס 15-פריט חלופי של הבדיקה, מתאימות עבור קושי מבחן עם המבחן של 15 פריט המשמש 3 מחקרים, כבר נוצר, על אף מהימנות מבחן, בדוק שוב הטובה של הגירויים הנוכחיים . קושי בהתאמה בהמשך 15 פריט בדיקות חלופית-גרסה מפותחות כיום על מנת לאפשר בדיקה חוזרת מרובה בתוך מחקרים ארוכים טווח בעתיד tניסויי reatment.

מספר שינויים בפרוטוקול לעיל ניתן לאמץ. במחקרים הקליניים שפורסם, מטופלים וקבוצות ביקורת נבדקו עם מבחן זיכרון טופוגרפי 15 פריט. למטרות מחקר גרסאות אחרות של המשימה עשויה להיות שימושית. תפיסתי (תמונת מדגם תישאר גלויות במהלך ההתאמה) והגירסות הלא-מרחבים (שבה המשתתפים להתאים מרקם, תאורת תנאי מזג אוויר ולא ארגון המרחבי) של המשימה שמש להשוואה עם זיכרון טופוגרפי ¹⁰ שהיו יכול לאפשר זיהוי של מוטיבציה מבלבלת או בעיות תפיסתיות. במחקרים קליניים עם משתתפים בריאים באופן בלעדי ²¹ מבחן זיכרון טופוגרפי 30 פריט מאתגר יותר ניתן להשתמש.

מגבלות הטכניקה
יישום מוצלח של 4MT דורש תפקוד ראייה כי הוא תמים מספיק כדי לתפוס את גירויי הבדיקה.

בשנת conיש clusion, את 4MT מספר יתרונות מבצעיים שיהלמו השימוש בו כמבחן אבחון למחלת אלצהיימר מראש דמנציה בפרקטיקה הקלינית שגרתית. באופן ספציפי, הקיצור שלה, קלות ההעברה והטבע פולשני מאפשר לו לשמש nonspecialist, וכן מומחה, במסגרות קליניות. לאור יתרונות אלה, עבודה שוטפת היא לבחון את ההיתכנות של יישום מבחן זה מחזורים גדולים יותר של משתתפים נגזרים מרפאות זיכרון מבוסס קהילה ומרפאות חולים, עם מעקב ממושך כדי לקבוע את היכולת של 4MT לחזות מרת מ- MCI לדמנציה . ההפרשה של 4MT בצורה אלקטרונית תקל על האימוץ הנרחב המתוכנן של המבחן הזה ככלי אבחון קליניים.

Acknowledgments

פיתוח FThe של בדיקה זו נתמך על ידי עמיתי מחקר בכירים במועצת Research UK הרפואית NB. TH קיבלה תמיכה מהמחלקה לפסיכולוגיה, אוניברסיטת יורק.

המחקר המוצג נתמך על ידי מענק בבריטניה לחקר האלצהיימר הוענק DC. DC ממומן על ידי המכון הלאומי קיימברידג של מרכז למחקר ביו-רפואי בריאות מחקר. כל המחברים מבקשים להודות לכל המטופלים בקבוצת הביקורת להשתתפות מסוגם, כמו גם מוסדות שלהם.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Four Mountains Test booklet			Available via Professor Neil Burgess and Dr. Tom Hartley. Test booklet can be assembled using an A4 file or similar.
Four Mountains Test response sheet			Available via Professor Neil Burgess and Dr. Tom Hartley. Response sheet is used to record participant's response and response time and to then generate raw totals.