This article describes the 4 Mountains Test (4MT), a hippocampus-dependent test of working allocentric spatial memory. The hippocampus is affected early in Alzheimer’s disease (AD) and this article outlines the 4MT methodology and results of patient testing, which demonstrates the value of the 4MT in the diagnosis of pre-dementia AD.
Denne protokollen beskriver administrasjonen av fire fjellene Test (4MT), en kort test av romlig minne, der minnet for den topografiske utformingen av fire fjell i en datagenerert landskap er testet ved hjelp av en forsinket kamp-to-sample paradigme. Allocentric romlig minne vurderes ved å endre synspunkt, farger og teksturer mellom opprinnelig presentert og målet bilder.
Allocentric romlig hukommelse er en viktig funksjon av hippocampus, en av de tidligste hjernen til å bli påvirket ved Alzheimers sykdom (AD) og svekkelse av hippocampus funksjon forut utbruddet av demens. Det ble antatt at ytelsen på 4MT ville hjelpe diagnostisering av predementia AD, som manifesterer seg klinisk som Mild Cognitive Impairment (MCI).
Den 4MT ble brukt til pasienter med MCI, stratifisert videre basert på cerebrospinalvæsken (CSF) AD biomarkør status (10 MCI biomarkør positiv, 9 MCI biomarkør negativ), og med mild AD demens, samt friske kontroller. Sammenlignende tester inkludert tester av episodisk hukommelse og oppmerksomhet allment akseptert som sensitive mål på tidlig AD. Atferdsdata ble korrelert med kvantitative MRI tiltak av hippocampus, precuneus og posterior cingulate gyrus.
4mt score var signifikant forskjellig mellom de to MCI gruppene (p = 0,001), med en test score ≤8 / 15 assosiert med 100% sensitivitet og 78% spesifisitet for klassifisering av MCI med positive AD biomarkører, dvs. predementia AD. 4MT testresultater korrelert med hippocampus volum (r = 0,42) og kortikal tykkelse av precuneus (r = 0,55).
I konklusjonen, er det 4MT effektive i å identifisere de tidlige stadier av Alzheimers sykdom. Den korte varighet, enkel applikasjon og score, og gode psykometriske egenskaper av 4MT oppfylle behovet for en enkel, men nøyaktig diagnostisk test for predementia AD.
Alzheimers sykdom (AD) er den vanligste årsaken til demens, og det er nå klart at predementia stadier av AD eksisterer i form av en klinisk stille "presymptomatic" scenen. En symptomatisk / "prodromal" scenen, manifesterer seg som mild kognitiv svikt (MCI), der individer utviser kognitiv svikt (vanligvis svekket hukommelse), men beholde funksjonell uavhengighet og bevarte dagliglivets aktiviteter en. Denne klinisk revurdering av AD er reflektert i dagens sett av diagnostiske kriterier for AD 2,3.
Diagnostisering av AD i sin predementia stadier er kritisk viktig, ikke bare for levering av beste klinisk omsorg, men også i lys av den forventede ankomsten av sykdomsmodifiserende behandling for AD, gitt at slik behandling ikke er sannsynlig å være mest effektiv hvis brukt på tidligere stadier av sykdommen. Dette illustreres av de siste kliniske studier med anti-amyloid narkotika solanezumab; mens første resultatene klarte ikke å vise noen behandlingseffekt, revurdering av data om undergruppen av forsøks pasienter med mildere sykdom fant en signifikant effekt på oss den trial kognitive punktene 4.
Men MCI grunn av AD er svært vanskelig å skille klinisk fra andre årsaker til MCI, som også inkluderer nonneurodegenerative lidelser som angst. Det er derfor et behov for en test som ikke bare er følsom for AD-relatert demens, men også ikke-invasiv og egnet for utstrakt bruk i rutinemessig klinisk diagnostisk praksis. Det siste kravet er avgjørende med tanke på den høye forekomsten av MCI i den aldrende befolkningen, med en estimert prevalens på 5-20% i Storbritannia befolkningen i alderen over 65 år 5, hvorav mange vil delta nonspecialist, community-baserte, minne klinikker .
Aktuelle tester ikke møte dette behovet. Tester brukt til å påvise AD-relatert demens (slik som MRI-skanningå avgjøre hele hjernen eller hippocampus atrofi) har redusert følsomhet når de brukes på pre-demens stadier av AD 6. Mini Mental State Examination (MMSE) 7 er den mest brukte kognitiv test i minne klinikker, men er ufølsom, uspesifikke og har dårlig prediktiv evne åtte. Biomarkør-baserte tester som amyloid-PET eller CSF studier av amyloid / tau, er gode prediktorer for konvertering til demens 9, men er invasiv og kostbar, og deres begrenset tilgjengelighet til å velge spesialist klinikker utelukker deres bruk i rutinemessig klinisk praksis.
Den 4-fjellene Test (4MT) 10 kan møte dette behovet. Den 4MT er en kort test av arbeids allocentric romlig minne (som vurderer muligheten for deltakeren til å huske den romlige konfigurasjon av en rekke datagenererte landskaper fra en forskjøvet synspunkt), designet for å reflektere rollen av hippocampus i romlig erkjennelse. Den vitenskapelige begrunnelsen for anvendelse av en slik test er basert på to prinsipper, begge understøttet av omfattende forskning. Den første er at hippocampus og relaterte mediale tinninglappen (MTL) strukturer påvirkes fra de tidligste stadier av Alzheimers sykdom. Bevis for dette er hentet fra nevropatologiske studier av AD, som har vist at nevrodegenerasjon er observert i utgangspunktet innenfor MTL, med involvering første i entorhinal cortex og senere, hippocampus 11, 12. Alvorlig nevronale tap i disse regionene er til stede også på tidligste stadiene av klinisk tydelig AD 13. Det andre prinsippet er at den hippocampus er kritisk involvert i romlig hukommelse. Dette stammer fra den første demonstrasjonen av sted relaterte avfyring aktivitet av hippocampus nevroner i fritt bevegelige rotter 14, noe som førte til "kognitive kartet" teorien om hippocampus funksjon 15. Senere arbeidet har indikert at den menneskelige hippocampus har en lignende rolle, med plass relaterte aktiteten observert under presurgical innspillinger fra hippocampus nevroner av pasienter med tinninglappen epilepsi 16, og med aktivering av hippocampus i funksjonelle imaging studier under oppgaver som involverer romlig hukommelse 17.
Den 4MT oppgave og stimuli er beskrevet i Hartley et al. (2007) 10. De samme stimuli har vært brukt i alle senere studier publisert til dags dato 18-21.
Hvert element i 4MT består av 5 bilder av datagenerert landskap som vist i figur 1. Deltakerne se et eksempelbilde og blir deretter bedt om å velge en målbildet fra 4 alternativer, som viser samme sted fra et annet synspunkt. De resterende 3 Bildene er folier som viser landskap som topografi avviker systematisk fra målet landskapet.
Figur 1. Fire Mountains Test (4MT). (A) Alle 4mt stimuli er basert på datagenererte heightfields inneholder 4 fjell som illustrert av en kontur kartet for ett eksempel (se tekst for ytterligere detaljer). Bildene er gjengitt ved hjelp av et virtuelt kamera plassert på en av de angitte 7 lokasjoner. (B) Deltakerne se et eksempelbilde som de studerer før du ser fire forskjellige bilder (ett mål som viser samme sted fra et annet utsiktspunkt, og 3 folier viser forskjellig steder). Deres oppgave er å identifisere målet. (C) Eksempel på et eksempelbilde. (D) Tilsvarende mål og folie bilder (målet er sett øverst til venstre). Merk at alle bildene blir vist på samme skala i testen, og at synspunkt og andre som ikke har utstrekning funksjoner systematisk varierte mellom prøve- og testbilder. Vennligst klikkher for å se en større versjon av dette tallet.
Hver landskapet består av tilsvarende topografiske egenskaper: grunnplanet med småskala bølgebevegelser, en halvsirkelformet fjellkjede (definerer horisonten i hvert bilde), og 4 fremtredende fjellene i forskjellige former og størrelser. Et eksempel er vist som et konturkart i figur 1A. Stimuli er valgt fra et stort antall av landskap, skapt slik at hver har en entydig forskjellig global topografi innen hvilke individuelle lokale funksjoner er delt mellom elementer og mellom mål- og folie landskap. Landskaper som brukes til å generere sølvbilder er skapt ved å variere størrelse form og plassering av fjell i prøven / target landskap. Dette gir et sett av folier deler (til en tilsvarende grad over elementer) lokale topografiske egenskaper, slik som ikke har utstrekning strategier basert på minne for lokale funksjoner ville være ineffektiv. Utvalg og målet bildene er gjengitt med samme topografimen ulike kamera steder. Målet med synspunkt endringen er å oppmuntre allocentric romlige strategier (utnytter romlige representasjoner som er kjent for å eksistere innenfor hippokampalformasjonen, se Hartley et al., 2014 for en fersk gjennomgang 22) og motvirke strategier basert på egosentriske eller visuelle representasjoner ( som er kjent for å eksistere utenfor hippokampalformasjonen, se Burgess, Jeffery og O'Keefe, 1999 23). Sistnevnte type informasjon blir forstyrret av den uforutsigbare skift av synspunkt, spesielt siden flere topografiske funksjoner er felles for både mål- og folie landskap. For ytterligere å motvirke visuelle mønster matchende strategier, belysning, landskaps farger og teksturer og værforhold er varierte mellom prøven og testbilder. Hvert element omfatter således et eksempelbilde med ett sett som ikke har utstrekning funksjoner, et målbilde som viser det samme landskapet fra en annen vinkel og annen som ikke har utstrekning fsjoner og 3 folie bilder med forskjellig topografi, men deler ikke har utstrekning funksjoner med målet.
Etter demonstrasjonen som 4MT romlig minneytelse (Place Memory, PM) ble selektivt svekket hos pasienter med fokale hippocampus skade, mens romlig persepsjon (Place Perception, PP), som ikke har utstrekning minne og ikke har utstrekning oppfatning ble relativt skånet 10, ble denne testen brukes på pasienter med demens. Resultater fra egne forskningsgrupper viste at 4MT kunne skille pasienter med AD relatert demens, ikke bare fra alderstilpassede kontrollpersoner, men også fra pasienter med andre demens-forårsaker forstyrrelser 18, 19.
Mer nylig har den 4MT vist seg å diskriminere MCI pasienter med og uten biomarkør tegn på underliggende AD, og illustrerer dens potensiell anvendelse som et klinisk test for predementia AD 20. Som en del av den samme studien ble 4MT vellykket anvendt til enMCI pasient kohort rekruttert fra italienske minne klinikker, demonstrere nytten av denne testen, med en utforming som er språkuavhengig, i ulike kliniske og kulturelle innstillinger.
Dette notatet beskriver 4MT metodikk og oppsummerer resultatene fra studien på MCI pasienter, som er publisert i sin helhet i papir av Moodley et al. (2015) 20. I denne studien ble ytelsen på 4MT sammenlignet med strukturelle målinger av viktige områder av hjernen som er involvert i romlig behandling, nemlig hippocampus, precuneus og bakre cingulate gyrus.
Den 4-fjellene Test (4MT) er en kort test av allocentric romlig minne som er følsom for predementia AD i pasienter som viser MCI. Etter på fra tidligere studier som viser at denne testen kan skille mellom AD-relaterte og non-AD-relatert demens 18, 19, 4mt skårer signifikant forskjellig mellom grupper av MCI pasienter med og uten CSF biomarkør tegn på AD, som ellers ble matchet i form av demografi, symptomvarighet, premorbid IQ og ytelse på generell neuropsychometric testing. Legg spesielt merke, var det ingen signifikant forskjell mellom de 2 MCI grupper i form av Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) ytelse. Den RAVLT er en mye brukt test av episodisk hukommelse, anses for å ha høy diagnostisk følsomhet for tidlig AD, nevnt som en av de kognitive tester som er egnet for bruk i diagnostisering av MCI grunn av AD 3. Evnen til 4MT tester for å påvise nærvær av tidlig AD er videre illustrert vedtiltak av test sensitivitet og spesifisitet. En 4MT score på 8/15 eller lavere var assosiert med 100% diagnostisk sensitivitet og 78% spesifisitet for påvisning av tidlig AD i MCI pasienter, som demonstrert ved biomarkør tegn på AD. Den beslektet område under Receiver Operating Karakteristisk kurve var 0,93.
4mt score korrelerte med hippocampus volum (r = 0,42) og med det kortikale tykkelsen av precuneus (r = 0,55), i samsvar med det syn at allocentric romlig hukommelse hos mennesker er subserved av et funksjonelt nettverk som omfatter hippocampus og precuneus. Task fritt fMRI studier viser at hippocampus og precuneus representerer svært sammenhengende huber innenfor en "standardmodus nettverk" underbygger romlig og episodisk hukommelse 39, 40 og funnene i denne siste studien er i tråd med den sårbarheten i dette nettverket til tidlig AD 41 .
Tatt sammen, de oppnådde resultaterfra flere studier med pasienter med MCI og AD bevise prinsippet om at 4MT er en sensitiv test for predementia AD. Den potensielle merverdien av denne testen er markert med observasjoner i dette siste som verken hippocampus volum, anses å være en biomarkør for AD, eller testing av episodisk minne med RAVLT, var i stand til å skille mellom MCI pasienter med og uten tegn på underliggende AD. Videre større skala studier som involverer 4MT er i gang som vil ta opp stor begrensning med denne studien som er relatert til sin relativt liten utvalgsstørrelse. Disse inkluderer longitudinelle studier som vurderer muligheten for 4MT ytelse for å forutsi konvertering av MCI til demens og longitudinelle studier hos asymptomatiske eldste til å avgjøre om svekket 4MT ytelse kan innvarsle påfølgende AD relatert kognitiv svekkelse. AD versus ikke-AD spesifisitet studier vil ta opp spørsmålet om test-retest reliabilitet hos pasienter i stedet for kontroller, som beskrevet in dette papiret.
Kritiske trinn i test administrasjon
Testen er enkel å administrere, men forsiktighet må tas for å gi nøyaktige instruksjoner og praksis. Spesielt pilot arbeid med oppgaven antyder at ordlyden i instrukser er viktig, som allocentric (vis-uavhengig) natur anerkjennelse oppgaven kan virke uvant. Deltakerne kan ha idiosynkratiske tolkninger av begreper som "scene", "image", "landskap", men de forstår uttrykket "samme sted" til å omfatte alternative syn. Et kritisk punkt i protokollen er at denne delen av undervisningen har blitt forstått før du går videre fra praksis til test elementer.
Resultatene indikerer at testen er selektivt følsom for hippocampus patologi, men i prinsippet ytelsen kan også begrenset av pasientens samarbeids, motivasjon og oppmerksomhet (som påvirkes av depresjon eller angst, feller eksempel), etter deres forståelse av instruksjonene og potensielt av skade på andre områder av hjernen som er involvert i visjon og allocentric romlig hukommelse. Det er derfor viktig, er at testdeltakerne motivert og imøtekommende, og at inclusio / eksklusjonskriteriene og tilhørende tiltak er tilstrekkelig til å utelukke alternative forklaringer på dårlig ytelse.
test modifisering
Den 4MT blir nå brukt som et effektmål for intervensjonsstudier av anti-AD legemidler, anvendt på mennesker før demens utbruddet. I lys av behovet for gjentatt testing, en alternativ 15-elementet form av testen, tilpasset for test vanskelighet med den 15-elementet test som brukes i 3-studier, har allerede blitt generert, til tross for den gode test-retestpålitelighet av den aktuelle stimuli . Ytterligere vanskelighets-matchet 15-element alternativ-versjonen tester er under utvikling for å tilrettelegge for flere gjentatt testing innen fremtidige longitudinelle studier og treatment studier.
Flere endringer i protokollen er beskrevet ovenfor kan bli vedtatt. I de publiserte kliniske studier ble pasienter og kontroller testet med en 15-item topografisk minnetesten. For forskningsformål andre versjoner av oppgaven kan være nyttig. Perceptual (eksempelbilde er fortsatt synlige i løpet av matchende) og ikke-romlige varianter (der deltakerne svarer tekstur, lys og værforhold snarere enn romlige organiseringen) av oppgaven har vært brukt til sammenligning med topografiske minne 10 som kan gjøre det mulig påvisning av confounding motiverende eller perseptuelle problemer. I kliniske studier med utelukkende friske deltakere 21 kan brukes en mer utfordrende 30-element topografisk minnetesten.
Begrensninger av teknikken
Vellykket anvendelse av 4MT krever visuell funksjon som er tilstrekkelig intakt for å oppfatte prøvestimuli.
i conutstøting, har 4MT flere driftsmessige fordeler som ville favorisere dens bruk som en diagnostisk test for pre-demens AD i rutinemessig klinisk praksis. Nærmere bestemt, dens korthets skyld lette administrasjon og ikke-invasiv karakter gjør at den kan brukes i nonspecialist, i tillegg til spesielle, kliniske omgivelser. I lys av disse fordelene, er pågående arbeid utforsker muligheten for å bruke denne testen for å Større materialer som stammer fra community-baserte minne klinikker og sykehus klinikker, med langvarig oppfølging for å avgjøre evne til 4MT å forutsi konvertering fra MCI til demens . Bestemmelsen i 4MT i elektronisk form vil lette den planlagte utbredt bruk av denne testen som en klinisk diagnostisk verktøy.
The authors have nothing to disclose.
Fthe utvikling av denne testen ble støttet av en britisk Medical Research Council Seniorstipend til NB. TH har fått støtte fra Institutt for psykologi, Universitetet i York.
Den presenterte studien ble støttet av en Alzheimers Research UK stipen til DC. DC er finansiert av Cambridge National Institute of Health Research Biomedical Research Centre. Alle Forfatterne ønsker å takke alle pasienter og kontrollpersoner for sine slag deltakelse, samt deres respektive institusjoner.
Four Mountains Test booklet | N/A | N/A | Available via Professor Neil Burgess and Dr Tom Hartley. Test booklet can be assembled using an A4 file or similar. |
Four Mountains Test response sheet | N/A | N/A | Available via Professor Neil Burgess and Dr Tom Hartley. Response sheet is used to record participant's response and response time and to then generate raw totals. |