Den 4 Berg Test: ett kort test för fysisk minne med hög känslighet för diagnos av Pre-demens Alzheimers sjukdom

Summary

This article describes the 4 Mountains Test (4MT), a hippocampus-dependent test of working allocentric spatial memory. The hippocampus is affected early in Alzheimer’s disease (AD) and this article outlines the 4MT methodology and results of patient testing, which demonstrates the value of the 4MT in the diagnosis of pre-dementia AD.

Abstract

Detta protokoll beskriver administrationen av fyra Berg Test (4mt), en kort test av rumsminne, i vilket minne för topografiska layout av fyra berg i en datorgenererad landskapet testas med en fördröjd match till prov paradigm. Allocentric rumsliga minne bedöms genom att ändra synvinkel, färger och texturer mellan den inledningsvis presenterade och målbilderna.

Allocentric rumsliga minne är en nyckelfunktion i hippocampus, en av de tidigaste områden i hjärnan som påverkas vid Alzheimers sjukdom (AD) och nedskrivningar av hippocampus funktion föregår uppkomsten av demens. Det antogs att prestanda på 4mt skulle underlätta diagnos av predementia AD, som manifesterar kliniskt som mild kognitiv svikt (MCI).

Den 4mt applicerades på patienter med MCI, stratifierade vidare baserad på cerebrospinalvätska (CSF) AD biomarkör status (10 MCI biomarker positiv, 9 MCI biomarkör negativ), och med mild AD-demens, såväl som friska kontroller. Jämförelsetester ingår tester av episodiskt minne och uppmärksamhet allmänt accepterade som känsliga åtgärder för tidig AD. Beteendemässiga data korrelerade med kvantitativa MRI åtgärder av hippocampus, precuneus och bakre cingulum gyrus.

4mt poäng var signifikant mellan de två MCI grupperna (p = 0,001), med en test poäng av ≤8 / 15 i samband med 100% sensitivitet och 78% specificitet för klassificering av MCI med positiva AD biomarkörer, dvs predementia AD. 4mt provresultat korrelerade med hippocampus volym (r = 0,42) och kortikal tjocklek av precuneus (r = 0,55).

Sammanfattningsvis är 4mt effektiv i att identifiera de tidiga stadierna av AD. Den korta varaktighet, enkel tillämpning och bristningar och gynnsamma psykometriska egenskaperna hos 4mt uppfylla behovet av en enkel men exakt diagnostiskt test för predementia AD.

Introduction

Alzheimers sjukdom (AD) är den vanligaste orsaken till demens och det är nu klart att predementia stadier av AD existerar i form av ett kliniskt tyst "presymptomatisk" scenen. En symtomatisk / "prodromala" stadiet, yttrar sig som mild kognitiv svikt (MCI), där individer uppvisar kognitiv försämring (typiskt minnesförsämring) men behålla funktionellt oberoende och bevarade dagliga aktiviteter ^1. Denna kliniska omprövning av AD återspeglas i de aktuella uppsättningar diagnostiska kriterier för AD ^2,3.

Diagnos av AD i dess predementia steg är mycket viktigt, inte bara för tillhandahållande av bästa klinisk vård utan även mot bakgrund av den förväntade ankomsten av sjukdomsmodifierande behandlingar för AD, med tanke på att sådana behandlingar kommer sannolikt att vara mest effektiva om de används på ett tidigare stadium av sjukdomen. Detta illustreras av de nya kliniska prövningar av anti-Amyloid läkemedels solanezumab; medan första resultaten inte visat någon behandlingseffekt, omvärdering av uppgifter om undergruppen av försöks patienter med lindrigare sjukdom fann en signifikant effekt på försöks kognitiva endpoints ^4.

Emellertid är MCI grund av AD mycket svårt att skilja kliniskt från andra orsaker till MCI, vilka även omfattar nonneurodegenerative störningar såsom ångest. Det finns därför ett behov för ett test som inte bara är känslig för AD-relaterad demens, men även icke-invasiv och lämpar sig för utbredd användning i rutinmässig klinisk diagnostisk praxis. Det sistnämnda kravet är avgörande med tanke på den höga förekomsten av MCI i den åldrande befolkningen, med en beräknad prevalens av 5-20% i den brittiska befolkningen i åldern över 65 år ^5, varav många kommer att delta nonspecialist, samhällsbaserade, kliniker minnes .

Aktuella tester inte möta detta behov. Tester används för att detektera AD-relaterad demens (t.ex. MRI-skanningatt avgöra hela hjärnan eller hippocampus atrofi) har minskad känslighet när den tillämpas på pre-demens stadier av AD ^6. Mini Mental State Examination (MMSE) ⁷ är den mest använda kognitiva test i minneskliniker men är okänslig, ospecifik och har dålig prediktiv förmåga ^åtta. Biomarkörer-baserade test, såsom amyloid-PET eller CSF studier av amyloid / tau, är goda prediktorer för omvandling till demens ⁹ men är invasiva och dyra, och deras begränsade tillgänglighet för att välja specialistkliniker utesluter deras användning i rutinmässig klinisk praxis.

4 Berg Test (4mt) ¹⁰ kan möta detta behov. Den 4mt är en kort test av arbets allocentric spatialt minne (som bedömer förmågan hos deltagaren att återkalla den rumsliga utformningen av en serie av datorgenererade landskap från en skiftade synpunkt), som syftar till att återspegla den roll som hippocampus i rumslig kognition. Den vetenskapliga grunden for användningen av ett sådant test bygger på två principer, som båda stöds av omfattande forskning. Den första är att hippocampus och relaterade mediala temporalloben är (MTL) strukturer påverkas av de tidigaste stadierna av AD. Bevis för detta erhålls från neuropatologiska studier av AD, som har visat att neurodegeneration observeras initialt inom MTL, med medverkan först av entorhinal cortex och därefter hippocampus ^{11, 12.} Svår neuronal förlust i dessa regioner är närvarande även på tidigaste stadierna av kliniskt uppenbar AD ^13. Den andra principen är att hippocampus är kritiskt involverade i spatialt minne. Detta har sitt ursprung från den ursprungliga demonstrationen av platsrelaterad bränning aktiviteten hos hippocampus neuroner i fritt rörliga råttor ^14, som ledde till "kognitiv karta" teori om hippocampus funktion ^15. Efterföljande arbete har indikerat att den mänskliga hippocampus har en liknande roll, med platsrelaterad aktivitet observerades under presurgical inspelningar från hippocampus nervceller hos patienter med Temporallobsepilepsi ^16, och med aktivering av hippocampus i funktionella avbildningsstudier under arbetsuppgifter som innebär spatial minne ^17.

Den 4mt uppgift och stimuli beskrivs i Hartley et al. (2007) ^10. Samma stimuli har använts i alla senare studier som publicerats hittills ^18-21.

Varje post i 4mt består av 5 bilder av datorgenererade landskap som visas i figur 1. Deltagarna visa en provbild och sedan tvungen att välja en målbild från 4 alternativ, som visar samma plats från en annan synvinkel. De återstående 3 bilder är folier som skildrar landskap vars topografi skiljer sig systematiskt från målet landskapet.

Figur 1. De fyra Berg Test (4mt). (A) Alla 4mt stimuli är baserade på datorgenererade heightfields innehållande 4 berg som illustreras av en konturkarta för ett exempel (se text för ytterligare information). Bilder återges med hjälp av en virtuell kamera placerad vid en av de angivna 7 platser. (B) Deltagare se en provbild som de studerar innan ser fyra olika bilder (ett mål som visar samma plats från en annan synvinkel, och 3 folier visar olika platser). Deras uppgift är att identifiera målet. (C) Exempel på en provbild. (D) motsvarande mål och foliebilder (målet ses övre vänstra). Observera att alla bilder visas i samma skala i testet, och denna synpunkt och andra nonspatial funktioner varieras systematiskt mellan prov och testbilder. Klickahär för att se en större version av denna siffra.

Varje landskap består av liknande topografiska funktioner: jordplanet med småskaliga vågformer, en halvcirkelformad bergskedja (som definierar horisonten i varje bild), och 4 framstående berg av varierande former och storlekar. Ett exempel visas som en konturkarta i figur 1A. Stimuli valda från ett stort antal av landskap, skapat så att var och en har ett otvetydigt tydlig global topografi inom vilka enskilda lokala särdrag delas mellan objekt och mellan mål och folie landskap. Landskap används för att generera folie bilder skapas genom att variera storleken form och placering av berg i provet / target landskap. Detta ger en uppsättning av folier delar (till en liknande grad över poster) lokala topografiska funktioner, till exempel att nonspatial strategier baserade på minne för lokala funktioner skulle vara ineffektivt. Prov och målbilder återges med hjälp av samma topografimen olika placeringar. Syftet med synvinkel förändringen är att uppmuntra allocentric rumsliga strategier (utnyttjar rumsliga representationer som är kända för att existera inom hippocampus formation, se Hartley et al., 2014 för en ny översyn ²²⁾ och avskräcka strategier som bygger på egocentriska eller visuella representationer ( vilka är kända för att existera utanför hippocampusformationen, se Burgess, Jeffery & O'Keefe, 1999 ^23). Den senare typen av information störs av det oförutsägbara förskjutning av perspektiv, särskilt eftersom flera topografiska egenskaper är gemensamma för både mål- och folie landskap. För att ytterligare motverka visuella mönster matchande strategier, belysning, landskaps färger och texturer och väderförhållanden varierade mellan provet och testbilder. Varje post består således en provbild med en uppsättning av nonspatial funktioner, en målbild som skildrar samma landskapet från en annan synvinkel och olika nonspatial features och 3 folie bilder med distinkt topografi, men dela nonspatial funktioner med målet.

Efter demonstrationen som 4mt spatial minnesprestanda (Place minne, PM) selektivt nedsatt hos patienter med bränn hippocampus skador, medan rumsuppfattning (Place Perception, PP), nonspatial minne och nonspatial uppfattning var relativt förskonade ^10, var detta test tillämpas på patienter med demens. Resultat från separata forskargrupper visade att 4mt kunde differentiera patienter med AD-relaterad demens, inte bara från åldersmatchade kontrollpersoner utan även från patienter med andra demensframkallande sjukdomar ^{18, 19.}

På senare tid har den 4mt visats diskriminera MCI patienter med och utan biomarkör bevis på underliggande AD, som illustrerar dess potentiella användbarhet som ett kliniskt test för predementia AD ^20. Som en del av samma studie, var 4mt med framgång tillämpas på enMCI patientkohorten rekryteras från italienska kliniker minne, vilket visar nyttan av detta test, vars konstruktion är språkoberoende, i olika kliniska och kulturella sammanhang.

Detta dokument beskriver 4mt metod och sammanfattar resultaten av studien på MCI patienter, som offentliggörs i sin helhet i tidningen genom Moodley et al. (2015) ^20. I denna studie var prestanda på 4mt jämfört med strukturella mätningar av viktiga områden i hjärnan som är involverade i spatial behandling, nämligen hippocampus, precuneus och bakre cingulum gyrus.

Protocol

1. kriterier Deltagare urvals Välj personer som inte är färgblind och har normal eller korrigerad till normal syn. 2.Test Framställning Seat patienten eller kontroll deltagare i ett tyst rum. Se till att patienten eller kontroll deltagare har glasögon för att korrigera sin vision, i förekommande fall. 3. Practice Test Instruera deltagaren enligt följande: "I detta test kommer du att se en bild av ett berg landskap som du noga bör studera. Den bilden kommer att följas av fyra liknande landskap sett från olika synvinklar och under olika villkor för belysning eller väder." "En av de fyra bilderna visar exakt samma ställe som i föregående bild, även om det kommer att visas från en något annorlunda synvinkel och villkor för belysning eller väder. Din uppgift är att identifiera vilken av de fyra bilder shows på samma plats som den du just har sett. " "Fokus på layout av scenen (formen och arrangemanget av berg och andra geografiska egenskaper). "Vilken bild visar platsen i den tidigare bilden?" Instruera deltagaren att slutföra 3 övningsobjekt. Ge verbal feedback på dessa poster vid behov, dra deltagarnas uppmärksamhet till relevanta egenskaper hos stimuli. Under praktiken fasen, instruera deltagaren att be om klargöranden om de är osäker på någon aspekt av uppgiften, och förstärka den ursprungliga bruksanvisningen vid behov, innan man går vidare till testartiklar. 4. Huvud Test Informera den deltagare som de kommer att få huvudmätningen, inklusive hur många frågor som väntar och hur mycket tid de kommer att ha på varje. Till exempel: "Nu ska göra huvudmätningen Det finns 15 frågor totalt, en.d de är precis som praxis som du just har gjort. Jag ska ge er en kort tid att studera varje bild, och då måste man cirka 20 sekunder på sig att välja ditt svar. " Presentera poster prov och skiv svar, vilket gör att deltagaren totalt 30 sekunder för varje objekt. Vänd sidorna i häftet för att styra tidpunkten för stimulans presentation och svar. Starta tidtagningen när provet bilden presenteras. Visa exempelbilden för åtta sekunder, sedan vända sig till en tom sida (1 sek), sväng till sidan som innehåller svars bilder (1 sek) och sedan visa svars bilder i upp till 20 sekunder, eller tills deltagaren visar deras urval. Be deltagaren att ange deras svar genom att peka på den valda bilden. Stoppa tiden när deltagaren och har gjort sitt val. Registrera deltagarens svar och den tid det tar att göra detta svar på motsvarande svarsbladet, vilket ger ingen feedbackpå huruvida svaret är korrekt eller inte. 5.Test Scoring Efter testsession, gör det totala antalet korrekta svar (en enkel rå totalt).

Representative Results

Studien genomfördes i enlighet med Helsingforsdeklarationen. Alla deltagare gav skriftligt informerat samtycke. Etik godkännande erhölls från Storbritannien forskningsetiska kommittén sydöstra kusten och från Brighton och Sussex University Hospitals NHS Trust (referenser 10 / H1107 / 23 och 13 / LO / 0277, respektive). 21 patienter med MCI rekryterades formen de kognitiva störningar Clinic på HURSTWOOD Park Neurological Centre, Haywards Heath, West Sussex, Storbritannien. MCI fick diagnosen enligt internationellt erkända kriterier 1, som anger I) en subjektiv rapport av kognitiv nedgång, bekräftas av en uppgiftslämnare II) objektiva bevis på kognitiv svikt på formell testning III) frånvaro av demens och IV) bevarade dagliga aktiviteter och funktionell oberoende. Objektiv kognitiv testing genomfördes med hjälp av antingen Addenbrooke kognitiva Examination-reviderade 24 eller Queen Square Screening test för kognitiva brister (EK Warrington 2003) i kombination med Mini Mental State Examination (MMSE) 7. Som en del av den kliniska diagnostiska upparbetning, patienter genomgick kliniska och laboratoriebedömningar för att utesluta potentiellt behandlingsbara orsaker till kognitiv nedgång, såsom brist på vitamin B12 eller sköldkörteln dysfunktion. Förekomsten av betydande cerebrovaskulär sjukdom var en kärna uteslutandekriterium, vilket framgår av betydande kärl lesioner på avbildning (förekomsten av kortikala infarkter, omfattande och / eller sammanflytande vita substansen Hyperintensities (WMH) och WMH> 10mm diameter), och / eller en Hachinski Ischemisk Score> 4 25. Patientdata jämfördes med det från åldersmatchade friska kontroller (HC) utan en historia av kognitiv nedsättning och med 11 patienter med mild AD-relaterad demens, diagnostiserad enligt McKhann criterier 26. MCI patientgruppen delades upp i MCI biomarkör positiv (MCI + ve) och MCI biomarkör negativa (MCI-ve) grupper på grundval av att testa för CSF biomarkör tecken på underliggande AD patologi, dvs CSF β-amyloid 1-42 och tau nivåer. Biomarkör positiv / negativ status bestämdes med användning av uppdaterade cut-off poäng 27. Detektion av positiva CSF biomarkörer i MCI patienter (dvs. MCI + ve grupp) skulle uppfylla diagnoskriterierna för predementia AD, betecknas omväxlande som prodromalstadiet AD 2 eller MCI grund av AD 3. Två MCI patienter genomgick inte CSF-testning. Alla försökspersoner testades på ett batteri av neuropsykologiska tester, som omfattade testning av följande kognitiva områden: premorbid IQ (National Adult lästest, Nelson och Willison 1984) 28, episodiskt minne (Rey Auditory Verbal Learning Test, RAVLT, Rey 1941) 29, uppmärksamhet och exekutiva funktioner (Trail Making Test A och B, Reitan 1958) 30, exekutiva funktioner (lexikal och semantisk flyt, Benton et al. 1994) 31, arbetsminnet (Digit Span , Blackburn och Benton 1957) 32 och högre visuell bearbetning (objekt beslut Test från Visual Object och rumsuppfattning test) 33 MRT genomfördes på en 1.5T scanner baserad på kliniska Imaging Sciences Centre, Brighton och Sussex Medical School, Storbritannien. T1-viktade 3D volymetriska MRI data förvärvades med hjälp av en magnetisering förberedd snabb förvärv gradient-eko sekvens, med 1 x 1 x 1 mm 3 voxelstorlek, TI = 600 ms, TE = 4 ms, TR = 1160 ms. 2 AD-patienter och 4 MCI patienter kunde inte genomgå MRI-skanning. Strukturella korrelationer rapporterades för de återstående deltagarna. <p class="jove_content" fo:keep-together.within-page = "1"> kortikal tjocklek mättes med hjälp av öppen källkod Freesurfer paketet (Massachusetts General Hospital, Harvard University, Boston, MA, USA), som, som beskrivs på annat håll 34, innebär iterativ rekonstruktion av vitgrå materia gränssnitt och pial yta, och efterföljande märkning med icke-linjär morphing till en sannolikhets hjärna atlas. De Desikan probabilistiska hjärn atlas användes 35, med bakre cingulum gyrus och precuneus som valts ut som områden av intresse (ROI), vilket återspeglar deras förmodade roll i rumslig kognition och deras tidiga engagemang i AD 36, 37. Totalt hippocampus volymer mättes med hjälp av FSL / första verktyget (FMRIB, Oxford Centre for Functional Magnetic Resonance Imaging av hjärnan, Oxford, UK) 38. Korrelationer bestämdes inte för andra områden i hjärnan, vilket återspeglar studiehypotesen. I synnerhet korrelationer med frontal hjärnanregioner beräknades inte eftersom 4mt prestanda inte försämras hos patienter med frontotemporal demens 18, 19. Alla studiegrupper (MCI, AD, HC) och inom MCI biomarkörer grupper, matchades med avseende på demografi (ålder, kön, år av utbildning) (tabell 1). EN) HC MCI A.D p n = 20 n = 21 n = 11 Kön, M: F 07:13 15:06 05:06 0,06 Ålder, år 62,6 (6,1) 68,1 (8,9) 66,2 (8,9) 0,1 Utbildning, år 12,1 (1,7) 11,7 (1,9) 12,4 (2,2) 0,58 B) MCI -ve MCI + ve p n = 9 n = 10 Kön, M: F 07:02 08:02 0,67 Ålder, år 65 (9,5) 68,1 (6,2) 0,41 Utbildning, år 11,6 (1,9) 12,1 (2,1) 0,56 Sjukdom Varaktighet, år 3,8 (0,44) 3,7 (0,82) 0,8 Tabell 1. Demografi deltagare. Data presenteras sombetyder (standardavvikelse) för A) alla deltagare grupperade efter kognitiv status (HC = frisk kontrollgrupp, MCI = mild kognitiv nedsättning, AD = Alzheimers sjukdom B) MCI patienter grupperade enligt CSF AD biomarkör status. Reproduceras, med tillåtelse, från Moodley et al. (2015) 20. Allmän neuropsychometric bedömning MCI patienter försämras på tester av episodiskt minne (RAVLT, fördröjd återkallande och erkännande minne) och exekutiva funktioner (Trail Making Test A och B). Som jämförelse, och i enlighet med deras diagnostiska klassificering, patienter med AD-relaterad demens var nedsatt i alla kognitiva domäner (tabell 2). alla deltagare HC </ Strong> MCI A.D ANOVA HC vs MCI HC vs AD MCI vs AD PP 4,9 4,3 2,8 F (2,49) = 16,0 p = 0,1 p <0,001 p = 0,001 -0,9 -1,2 -0,8 p <0,001 E.M 11,1 7,6 4,6 F (2,49) = 32,0 p <0,001 p <0,001 p = 0,004 -2,1 -2,7 -1,3 p <0,001 MCI deltagarna HC MCI-ve MCI + ve A.D ANOVA PP 4,9 4,9 3,9 2,8 F (3,46) = 13,8 -0,9 -1,2 -0,9 -0,8 p <0,001 E.M 11,1 9,6 5,8 4,6 F (3,46) = 34,3 -2,1 -1,6 -2,3 -1,3 p <0,001 parvisa jämförelser HC vs MCI-ve HC vs MCI + ve HC vs AD MCIve- vs MCI + ve MCI-ve vs AD MCI + ve vs AD PP p = 1,0 p = 0,06 p <0,001 p = 0,2 p <0,001 p = 0,09 E.M p = 0,3 p <0,001 p <0,001 p = 0,002 p <0,001 p = 0,6 Tabell 2. Neuropsychometric data. Neuropsychometric data för alla deltagare, som presenteras som rå poäng, i enlighet med den brittiska klinisk praxis för rapportering av neuropsychometric uppgifter, som beskrivs som medelvärde (standardavvikelse). NART = National Adult lästest. MMSE = Mini Mental State Examination (inte utförs i kontrollpersoner). VOSP-OD = visuellt objekt och rumsuppfattning batteri. RAVLT-DR = Rey Auditory Verbal Learning Test-Fördröjd Recall (lista A). RAVLT-RP = Rey Auditory Verbal Learning Test-erkännande Performance (lista A). Reproduceras, med tillåtelse, från Moodley et al. (2015) 20. En direkt jämförelse av MCI grupperna visade inte några signifikanta skillnader i provresultat som erhållits genom MCI-ve och MCI + ve patienter, med undantag för Trail Making Test "B" (tabell 3). Det fanns ingen signifikant skillnad i episodiskt minne mellan de 2 MCI grupperna (RAVLT, försenad återkallelse och erkännande minne). MCI-ve MCI + ve t (df) okorrigerad p MMSE 27,6 (0,7) 27,4 (1,3) 0,3 (17) 0,8 NART 116,3 (8,0) 109,1 (11,1) 1,5 (16) 0,2 VOSP 17 (1,7) 16,4 (2,3) 0,6 (16) 0,5 RAVLT-DR 2,8 (2,7) 2,7 (1,8) 0,1 (16) 1 RAVLT-RP 0,6 (0,2) 0,6 (0,2) -0,1 (16) 0,9 lexikal Flyt 42,9 (9,2) 36,9 (10,6) 1,3 (16) 0,2 semantisk Talförhet 28,6 (3,9) 27,9 (6,7) 0,3 (16) 0,8 <td> Slingor A 37,3 (8,3) 43,8 (16,2) -1,0 (16) 0,3 spår B 82,6 (24,6) 125,0 (39,0) -2,7 (16) 0,02 Digit Spän 6,9 (1,5) 6,3 (0,8) 1,1 (16) 0,3 Tabell 3. Neuropsychometric Resultat för MCI-patienter. Neuropsychometric data för MCI patienter, grupperade efter CSF AD biomarkör status (alfa = 0,004, justerat för multipla jämförelser) presenteras som rå poäng, i enlighet med den brittiska klinisk praxis för rapportering av neuropsychometric uppgifter, som beskrivs som medelvärde (standardavvikelse). Reproduceras, med tillåtelse, från Moodley et al. (2015) 20. 4mt prestanda <br/> Det fanns signifikanta skillnader mellan studiegrupperna i form av prestanda på 4mt test (p <0,001, tabell 4). Efter korrigering för multipla jämförelser, parvisa gruppjämförelser visade signifikanta skillnader mellan friska kontroller (HC) och MCI + ve grupper (p <0,001), HC och AD (p <0,001), MCI-ve och AD (p <0,001) och, avgörande, mellan MCI-ve vs MCI + ve grupper (p = 0,002). Ingen signifikant skillnad i PM provresultat observerades mellan HC och MCI-ve (p = 0,3) eller mellan MCI + ve och annonsgrupper (p = 0,6). Figur 2 visar individuella 4mt poäng och skillnaderna i värdering mellan studiegrupper. alla deltagare HC MCI A.D ANOVA <strong> HC vs MCI HC vs AD MCI vs AD PP 4,9 4,3 2,8 F (2,49) = 16,0 p = 0,1 p <0,001 p = 0,001 -0,9 -1,2 -0,8 p <0,001 E.M 11,1 7,6 4,6 F (2,49) = 32,0 p <0,001 p <0,001 p = 0,004 -2,1 -2,7 -1,3 p <0,001 MCI deltagarna HC MCI-ve MCI + ve A.D ANOVA <td> PP 4,9 4,9 3,9 2,8 F (3,46) = 13,8 -0,9 -1,2 -0,9 -0,8 p <0,001 E.M 11,1 9,6 5,8 4,6 F (3,46) = 34,3 -2,1 -1,6 -2,3 -1,3 p <0,001 parvisa jämförelser HC vs MCI-ve HC vs MCI + ve HC vs AD MCIve- vs MCI + ve MCI-ve vs AD MCI + ve vs AD PP p = 1,0 p = 0,06 p <0,001 p = 0,2 p <0,001 p = 0,09 E.M p = 0,3 p <0,001 p <0,001 p = 0,002 p <0,001 p = 0,6 Tabell 4. 4mt resultat. 4mt poäng (poäng av 15) för alla deltagare (överst) och för MCI patienter grupperade enligt CSF AD biomarkör status (mitten), med parvisa jämförelser (nederst). HC = friska kontroller; MCI = mild kognitiv svikt; AD = Alzheimers sjukdom. Reproduceras, med tillåtelse, från Moodley et al. (2015) 20. Figur 2. 4mt Scores för MCI patienter. 4mt poäng (gjorde outon 15) för MCI patienter grupperade efter CSF AD biomarkör status. Reproduceras, med tillåtelse, från Moodley et al. (2015) 20. Förmågan hos 4mt att skilja mellan MCI patienter med AD patologi (dvs MCI-ve och MCI + ve illustreras av området under Receiver Operating Egenskaper kurvan (AUC ROC) (Figur 3). Testa prestanda var associerad med en AUC av 0,93; PM score 8 eller nedan i samband med 100% sensitivitet och 78% specificitet för att skilja MCI + ve från MCI-ve individer. Figur 3. ROC Curve. ROC kurva som visar diskriminering av MCI patienter med och utan biomarkör tecken på AD. Area under ROC kurvan 0,93. korrelationermellan 4mt och kvantitativa MRI data Partiella korrelationer genomfördes för patienter med MCI och AD-relaterad demens, korrigerat för ålder och total intrakraniell volym. Efter i genomsnitt mellan vänster och höger halvklot, var signifikanta samband hittades mellan PM poäng och hippocampus volym (r = 0,42, p = 0,03, inte överleva den korrigerade alfa tröskeln 0,02), och mellan PM poäng och kortikal tjocklek av precuneus (r = 0,55, p = 0,003). Ingen signifikant korrelation mellan PM poäng och kortikala tjockleken av den bakre cingulum gyrus observerades (r = 0,19, p = 0,4). Scatterplots av dessa korrelationer är anordnade i figur 4. Figur 4. Scatterplots Demonstration Korrelation med strukturella MRI data. Scatterplots visar sambandet mellan 4mt poäng och hippocampal volym (överst), kortikala tjockleken på precuneus (mitten) och kortikal tjockleken på bakre cingulum gyrus (nederst) för alla MCI och AD-patienter. Reproduceras, med tillåtelse, från Moodley et al. (2015) 20. Testning av 4mt stabilitet och tillförlitlighet Psykometriska egenskaperna hos 4mt utvärderades i en separat kohort av 41 friska kontroller utan symptom på kognitiv försämring. Deltagarna återtestades 7 och 28 d efter initial testning. Effekten storlek mellan medelvärdet poäng vid baslinjen och vid 7 och 28 d bedömdes med hjälp av Cohens d statistik. Den blygsamma praxis effekt observerades vid 7 d (d = 0,35) eliminerades av 28 d (d = 0), vilket tyder på att det inte fanns någon påvisbar praxis effekt av den senare intervall. En hög grad av tillförlitlighet påträffades mellan 4MT prestanda vid baslinjen och testa. Den genomsnittliga mått intraclass koefficient var 0,808 (95% CI 0,54 -0,918, F23, 23 = 5,96, p <0,01) och 0,641 (95% CI -0,115 – 0,862, F16, 16 = 2,49, p <0,05) på 7 och 28 d, respektive. Den genomsnittliga skillnaden i testresultat var 0,71 ± 1,52 och 0 ± 2,24 vid 7 och 28 d, respektive. Stabiliteten och tillförlitlighet 4mt i patient deltagarna kommer att bedömas i kommande, större skala studier.

Discussion

Den 4 Berg Test (4mt) är en kort test av allocentric spatialt minne, som är känslig för predementia AD hos patienter som uppvisar MCI. Som en fortsättning på tidigare studier som visar att detta test kan skilja mellan AD-relaterade och icke-AD-relaterad demens ^{18, 19,} 4mt poäng skilde sig signifikant mellan grupper av MCI patienter med och utan CSF biomarkör tecken på AD, som var annars matchas i termer av demografi, symptom varaktighet, premorbid IQ och prestanda på allmän neuropsychometric testning. Av särskilt intresse, det fanns ingen signifikant skillnad mellan de 2 MCI grupperna i termer av Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) prestanda. Den RAVLT är en allmänt använd test av episodiskt minne, som anses ha hög diagnostisk känslighet för tidig AD, nämns som en av de kognitiva test är lämpliga för användning vid diagnostisering av MCI grund av AD ^3. Förmågan hos 4mt testning för att detektera närvaron av tidig AD illustreras ytterligare avåtgärder av test sensitivitet och specificitet. En 4mt poäng 8/15 eller nedan i samband med 100% diagnostisk sensitivitet och 78% specificitet för detektion av tidig AD i MCI patienter, vilket framgår av biomarkör bevis för AD. Den närliggande område under Receiver kurvan var 0,93.

4mt poäng korrelerade med hippocampal volym (r = 0,42) och med den kortikala tjockleken hos de precuneus (r = 0,55), i överensstämmelse med den synpunkten att allocentric rumsminne hos människa är subserved genom en funktionell nätverk som omfattar hippocampus och precuneus. Task-fri fMRI studier visar att hippocampus och precuneus representerar mycket sammankopplade nav inom en "standardläge nätverk" som ligger till grund rumslig och episodiskt minne ^{39, 40} och resultaten av denna färsk studie är i linje med sårbarheten hos detta nätverk till tidig AD ⁴¹ .

Tagna tillsammans, de erhållna resultatenfrån flera studier på patienter med MCI och AD bevisa principen att 4mt är ett känsligt test för predementia AD. Det potentiella mervärdet av detta test är markerad av iakttagelser i detta senare arbete att varken hippocampus volym, anses vara en biomarkör av AD, eller test av episodiskt minne med RAVLT, kunde skilja mellan MCI patienter med och utan tecken på underliggande A.D. Ytterligare större skala undersökningar där 4mt pågår för närvarande som kommer att ta upp den största begränsningen av denna studie som hänför sig till dess relativt litet urval. Dessa inkluderar longitudinella studier som utvärderar förmågan hos 4mt prestanda för att förutsäga omvandling av MCI till demens och longitudinella studier i asymtomatiska äldre för att avgöra om nedsatt 4mt prestanda kan förebåda efterföljande AD relaterad kognitiv nedgång. AD kontra icke-AD studier specificitet kommer att behandla frågan om test-retest tillförlitlighet hos patienter snarare än kontroller, som beskrivs in detta dokument.

Kritiska steg i testadministration
Testet är enkelt att administrera, men man måste vara försiktig för att ge korrekta instruktioner och praxis. I synnerhet föreslår pilotarbete med uppgift att formuleringen av instruktioner är viktigt, eftersom allocentric (se oberoende) karaktär av erkännandet uppgift kan tyckas obekant. Deltagarna kan ha idiosynkratiska tolkningar av termer som "scen", "bild", "landskap", men de förstår uttrycket "samma plats" att omfatta alternativa vyer. Ett kritiskt steg i protokollet är att säkerställa att denna del av instruktionen har förstått innan du fortsätter från praxis att provmaterial.

Resultaten tyder på att testet är selektivt känslig för hippocampus patologi, men i princip prestanda kan begränsas också av patientens samarbete, motivation och uppmärksamhet (som påverkas av depression eller ångest, feller exempel), genom sin förståelse av instruktioner och potentiellt av skador på andra delar av hjärnan som är involverade i vision och allocentric rumsliga minne. Det är därför viktigt, är att testpersonerna motiverade och uppmärksam och att inclusio / uteslutningskriterier och kompletterande åtgärder är tillräckliga för att utesluta alternativa förklaringar till dåliga resultat.

Test modifiering
Den 4mt används nu som ett resultat åtgärd för interventionsstudier av anti-AD läkemedel tillämpas på människor innan demens debut. Med hänsyn till behovet av upprepad testning, en alternativ 15-item formen av testet, matchas för provning svårighet med 15-item test som används i 3 studier, har redan genererats, oaktat det bra test-retest tillförlitligheten i den aktuella stimuli . Ytterligare svårighet matchade 15-posten varannan version tester utvecklas för närvarande för att underlätta flera upprepad testning inom framtida longitudinella studier och treatment prövningar.

Flera ändringar av protokoll som beskrivs ovan kan antas. I publicerade kliniska studier har patienter och kontroller testas med en 15-post topografiska minnestestet. För forskningsändamål andra versioner av uppgiften kan vara användbara. Perceptuell (exempelbild förblir synlig vid matchning) och icke-rumsliga varianter (där deltagarna matchar textur, ljus- och väderförhållanden snarare än fysisk planering) för uppgiften har använts för jämförelse med topografisk minne ¹⁰ som kan möjliggöra detektion av confounding motiverande eller perceptuella frågor. I icke-kliniska studier med enbart friska deltagare ²¹ en mer utmanande 30-post topografiska minnestest kan användas.

Begränsningar av tekniken
Framgångsrik tillämpning av 4mt kräver visuell funktion som är tillräckligt intakt för att uppfatta test stimuli.

i conslutsats har 4mt flera operativa fördelar som skulle gynna dess användning som ett diagnostiskt test för pre-demens AD i rutinmässig klinisk praxis. Specifikt dess korthet, enkel administration och icke-invasiv karaktär gör att den kan användas i nonspecialist, liksom specialist, kliniska inställningar. Mot bakgrund av dessa fördelar, är det pågående arbetet att utforska möjligheten att tillämpa detta test till större patientgrupper som härrör från samhällsbaserade minneskliniker och sjukhuskliniker, med förlängd uppföljning för att bestämma förmågan hos 4mt att förutsäga omvandling från MCI till demens . Tillhandahållandet av 4mt i elektronisk form kommer att underlätta den planerade allmänt antagande av detta test som ett kliniskt diagnostiskt verktyg.

Materials

Four Mountains Test booklet	N/A	N/A	Available via Professor Neil Burgess and Dr Tom Hartley. Test booklet can be assembled using an A4 file or similar.
Four Mountains Test response sheet	N/A	N/A	Available via Professor Neil Burgess and Dr Tom Hartley. Response sheet is used to record participant's response and response time and to then generate raw totals.