Introduction
新的细化策略实验室老鼠的发展是一个具有挑战性的任务，有助于3R原则的实验动物科学1的履行（替代，减少和细化）。在细化方面的改进可以进一步促进数以百万计的动物被用于实验目的福祉。因此，需要在该领域的深入研究。这也是一个定义的欧盟指令六十三分之二千零十的目的。指令63分之2010/ EU指出，实验动物的生存经验已得到加强，而且“机构应当建立适合于动物的习惯和培训计划，程序和项目的长度”（第3.7条）2。
而他们被关押和饲养实验，实验动物可以经历许多紧张的情况下。一般，劳动力之间的相互作用atory小鼠和负责人是相当有限的。因此，互相信任的关系就不能发展。这可引起在反应处理增加的焦虑和压力，这是不利的动物3，4，5，6的行为和生理的，因此，福祉。此外，常规进行的实验室程序像一般处理，克制，血液或组织取样可引起应激反应，这可以通过测量不同的参数，如压力荷尔蒙或行为7,8进行检查。它已经显示，处理的程序可以有效地降低朝向研究者焦虑在实验室啮齿动物9，10，11。处理程序，因此可以提高动物条件和可能大大有助于动物福利5。
这项研究的目的是引入小鼠作为特定处理程序积极强化训练。正强化训练是操作性条件反射的一种形式，让研究者塑造动物行为的一种手段。当动物执行所期望的行为，它后面是一个正刺激（这里，食物奖励）。我们的目的是，动物链接奖励到相应的行为。响片训练是使用空调的二级强化物正强化培训的形式，“咔嚓”一唱首歌声音，并已被证明为加强特定的行为12。
更具体而言，点击声用作行为和即将到来的奖励13之间的“时间桥”。培训师点击正是当动物执行所需的行为，没有任何时间延迟14，然后介绍了食物奖励。这增强了奖励行为，这将具有更高的频率来执行。响片训练是广泛与伴侣动物使用，并作出了自己的方式进入实验动物科学，它已与非人灵长类动物13，15，16已成功实施。由于老鼠当操作性条件反射范式的挑战很快就学会相反，引入第二增强剂不应过度紧张他们的认知能力5，17，18，19。
通过引入响片训练小鼠的饲养，我们只能够体验到认知富集。认知富集的设计必须使老鼠用他们的认知技能SOLVE麻烦并得到控制他们的环境20,21。不同种类的几项研究证明认知富集对圈养动物22，23，24福利的积极影响。加强动物与环境挑战成功应对的能力，有助于他们的福利25,26。
此外，如果动物在其一生中会遇到的应力水平较低，它们不易于开发当与发生在生物医学研究中的压力源面临不利的应对策略。因此，始终如一地贯彻认知富集可以向受试者的表型的同质化。这将有助于减少的3R原则，因为它可以减少所需的对象的数目以满足统计要求27。
通过开发可靠的协议，可以轻松集成到饲养实验室老鼠的作息，我们可以显着提高福利的一生经历。
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Protocol
伦理声明：老鼠和实验程序的处理是按照欧洲，国家和动物保健机构的指导方针进行。
注：该协议包括干预五天（周一至周五），上周末（周六，周日）休息。该协议可以很容易地适应，以满足特定需要。
1.确定适合作为第二增强剂悬赏
注：使用食物奖励，如真空包装的食品或符合食品安全标准的饲料。例如，不同种类的坚果，巧克力，软糖，或干果都适合。
- 插入的小培养皿不同食物奖励进入家庭笼（ 图1）（在0.5厘米3个）。
- 10分钟后，检查是否有剩菜。
- 如果所有的奖励是在10分钟后食用，缩短时间跨度之前的偏好可被估计。
- 天4和5（ 例如，Thursday和星期五），加少量首选（“赢家”）的奖励到户笼，以建立所有小鼠的做作在笼子里的奖励。
- 如果老鼠不习惯于鼠标隧道，（开始训练， 例如，在上周末前至少2天）增加隧道笼子。
- 重复步骤1.2 - 1.4连续3天（ 例如，周一至周三）。
2.响片训练
- 筹备每次训练
注意：每次需要鼠标在这个协议被解除后，将其在一个平静和温和的态度。把鼠标下用手去抬不起来。在最初的几次，老鼠可能会烦躁，但是习惯的过程将在几天后完成。如果此步骤产生的困难，它是非常有用的参考协议28“上的开放的手拔罐”。- 准备用床上用品材料的笼子。
- 茶nsfer鼠标的笼子里被训练到一个安静的地方。
- 准备奖励，有一个定时器和唱首歌/目标棒组合准备就绪。
注意：如果将小鼠习惯于操作和已经信任的用实验者的关系，小鼠可以用手送入。否则，附加的奖励到棒或镊子以这样的方式，该小鼠可以保持从实验者的距离。 - 取下家笼，现在作为训练区域中的所有对象（ 例如，鼠标的房子，筑巢材料等 ）。
- 转笼同伴准备好的笼子里。
- 这适用于所有的培训课程一般规则
注：以下一般规则适用于所有的会话，并不会在整个协议再次提及。- 培养各小鼠5分钟。之间30秒的培训和15秒的休息时间替代。
- 让在奖励鼠标啃不超过第二。然后，花棒（含奖励）出笼子。
- 执行奖励的方式如下：
1 - 行为的10场演出：奖励每一次。
11 - 行为表现21：奖励每第二次。
从行为表现22：奖励每3次。 - 的训练4分钟后，所期望的行为的下一次执行是由一个累积奖池奖励加强。让鼠标在食物奖励比以前长三倍啃。
- 训练结束第1天：“用食物奖励链接二级强化物”
- 定时器设置为5分钟，按开始，将鼠标隧道添加到主笼。
注：取小鼠的先天thigmotaxis的优点和隧道放置旁边的壁（ 图2）。在最初的几个会话，这将提高进入隧道鼠标的概率。 - 等到鼠标检查隧道。只要备忘录Ë进入隧道，单击并在隧道的尽头呈现奖励。
- 让在奖励鼠标饲料而坐在隧道。
- 而鼠标是坐在隧道按连续15秒。
- 当鼠标离开隧道，回到步骤3.2。
- 定时器设置为5分钟，按开始，将鼠标隧道添加到主笼。
- 培训课程天2 - 5：“通过隧道暗战”
- 定时器设置为5分钟，按开始，将鼠标隧道添加到主笼。
- 当鼠标进入隧道后，单击并在隧道的尽头呈现奖励。
- 只要鼠标在隧道中，单击并立即呈现奖励以同样的方式。
- 重复此为下一个30秒，再暂停15秒采取隧道出笼子。
- 再次添加隧道，当鼠标再次进入隧道立即点击。
- 目前该奖励在隧道的尽头。
- 让鼠标咋长达1秒。 拿走奖励。
- 只要鼠标开始重新进入由本身的隧道，呈现奖励在隧道（ 图3）的端部的前方。
- 训练结束第2周：“经过一个目标棒”
- 定时器设置为5分钟，按下启动，并把地球在笼子目标棒的末端。
- 只要鼠标示出了在全球的兴趣，点击并呈现旁边的地球的奖励（ 图4和5）。
- 奖励倒是用它的鼻子地球后才鼠标。
- 当鼠标已链接的执行行动，奖励，培训会（ 图6）时改变地球的位置。
- 等待鼠标满足这一最后的挑战。
- 将全球在笼子里。
- 鼠标触及全球前不久，缓慢而仔细地1厘米改变地球的位置。 点击和奖励如果鼠标已经越过的距离，触动全球。
- 直到鼠标遵循可靠地重复此过程。
- 慢慢地延长鼠标有跨越的距离。
- 培训课程每周3：“继目标粘在实验者的手”
- 将一只手在训练笼按住唱首歌/目标棒组合，并用另一只手的奖励。
- 定时器设置为5分钟，按启动，并放置在全球在旁边的手的目标棒的端头。
- 当鼠标显示在全球的利益，请点击并提出旁边的全球奖励。
- 只要鼠标已满足这种挑战，移动地球几个步骤靠近手。
- 将地球上的手掌。单击并同时鼠标坐在手掌（ 图7）奖励。
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Representative Results
的最重要的步骤，第一和还一个是一个适当的食物奖励的确定。因此，将小鼠提供不同种类的螺母，糖溶液，果酱，和不同类型的巧克力在培养皿中（ 图1）。根据我们的经验，在小鼠表现为白巧克力明显偏好。因此，我们用白巧克力所有进一步的培训过程。
实际培训与男女各12只BALB / c近交系小鼠的队列来实现。所有的小鼠在训练中非常感兴趣。对于培训的成功的评价，我们检查所期望的行为的适当表现：“下面的目标棒”（ 图4）。绝大多数训练有素的老鼠，所有的雌性小鼠和雄性小鼠，跟随目标棒的83％（ 图8）。雌性小鼠显示高对于一般的训练器的动力与整个训练会话更高的频率进行各自的行为。完成4天的训练结束后，雌性小鼠跟着目标棒以每5分钟64次的平均，而雄性小鼠每5分钟显示这种行为只有50倍。在5分钟内，“以下的手掌”的任务是由雌性小鼠和雄性小鼠（ 图9）的35倍，平均55倍进行的。
要检查是否培养了对运动训练小鼠的福祉有积极的影响，我们在完成培训后评估的耐受性操作。因此，我们分析了焦虑相关的行为，而小鼠一手抑制（ 即，抓颈背和尾部的用一只手的基座）15秒。自发排尿，排便和发声的记录。未经训练，但轻拿轻放银鲑每次性生活的12只BALB / c近交系小鼠的RT作为对照组。训练小鼠显示比未受过训练的小鼠焦虑相关行为的显著较低的频率。 （ 图10）。记录链接到处理，同时执行Morris水迷宫试验的发声时，获得了类似的结果（ 图11和12）。训练有素的老鼠吱吱叫比未受过训练的老鼠（ 图11），并发出吱吱声每鼠显著减少吱吱总数显著少。为了进一步探讨这个问题，我们分析了莫里斯水迷宫试验中漂浮的行为。 Morris水迷宫试验中漂浮行为被描述为时间段时将小鼠不是游泳，但仅仅是漂浮在表面上。此抑郁相关浮动行为变成了训练组（ 图12）中显著降低。
图1 展示可能的奖励的。为奖励的呈现六个位置标记在培养皿中。
图2。 鼠标隧道位置。以提高进入隧道鼠标的概率，隧道旁边放置一个笼子壁。 请点击此处查看该图的放大版本。
图3. 呈现奖励。呈现涂年底外的奖励适当的位置nnel被示出。 请点击此处查看该图的放大版本。
图4.培训成功。一个训练有素的鼠标跟随目标棒正在受训。 请点击此处查看该图的放大版本。
图5. 奖励。鼠标在训练过程中旁目标棒奖励。 请点击此处查看该图的放大版本。
图6.交流目标棒位置在培训的第二个星期。培训棒的位置，这个示意图中表示。 请点击此处查看该图的放大版本。
图7. 培训成功。鼠标沿袭目标粘到教练的手中。 请点击此处查看该图的放大版本。
图8. 培训协议的成功。每次性生活的12只BALB / c近交系小鼠的队列接受了培训。通过训练会话周2的端部：“继靶棒”，所有的雌性小鼠和雄性小鼠的83％成功地克服的挑战。 请点击此处查看该图的放大版本。
图培训后一周9.所属行为重复。 12 BALB / C 在每次性生活中培育出的小鼠的队列接受了培训。在训练2周的最后一天：“经过一个目标棍”和3：“继目标粘在手”，各自的行为重复5分钟训练期间进行计数。在这两个星期，雌性小鼠显示终端ayed强化行为有显著频率高于雄性小鼠（“目标棒”：63.92±3.72，P = 0.0300;“在手”：54.92±4.01，P = 0.0069）。强化行为的频率没有显著雌性小鼠从两个每天都会有所改变到三个星期然而，雄性小鼠表现出重复三个星期显著下降两个周（“目标棒”：50.42±4.48;“在手”：35.92±5，P = 0.0408）。被执行的曼 - 惠特尼U检验。数据的结果表示为平均值±SEM 请点击此处查看该图的放大版本。
图10显示的行为由颈背控股触发。 12 BALB / c小鼠每个s近交系小鼠的队列前练得继响片训练协议。 12只BALB / c每个性别的近交系小鼠的未受过训练的，但轻拿轻放队列作为对照组。小鼠一手抑制（ 即，抓颈背和尾部的用一只手的基座）15秒。自发排尿，排便，和发声的记录。有经训练的显示行为和对照组之间的深刻差。训练小鼠显示的所有行为，比未受过训练的小鼠显著较低的频率。 （“排尿”：P <0.001;“排便”：P <0.001;“发声”：P <0.001）。被执行的曼 - 惠特尼U检验。列被表示为所有受试小鼠的百分比。 请点击此处查看该图的放大版本。
图8“SRC =”/文件/ ftp_upload / 55415 / 55415fig11.jpg“/>
图11显示的行为Morris水迷宫测试过程中。 12只BALB / c每个性别的近交系小鼠的队列接受了培训后的响片训练协议。 12只BALB / c每个性别的近交系小鼠的未受过训练的，但轻拿轻放队列作为对照组。 Morris水迷宫测试训练的第三个星期后所有小鼠进行的。联系到处理浮动行为和发声的记录。浮动的行为发生在训练小鼠（P <0.001）显著少。另外，有一个在训练有素的发声和对照组深刻的差异。当比未受过训练的对照组（P <0.001）处理的小鼠运动训练小鼠尖叫显著少。被执行的曼 - 惠特尼U检验。 请点击此处查看该图的放大版本。
图12.流行每只小鼠的尖叫声。 12只BALB / c每个性别的近交系小鼠的队列接受了培训后的响片训练协议。 12只BALB / c每个性别的近交系小鼠的未受过训练的，但轻拿轻放人群作为对照组。 Morris水迷宫测试训练的第三个星期后所有小鼠进行的。链接到小鼠的处理的发声被记录下来。未经训练的老鼠往往比训练小鼠显著尖叫。未经训练的老鼠显示发声1.167±0.7倍，未受过训练的老鼠4.071±0.83倍。进行非配对t检验与韦尔奇的校正。数据的结果表示为平均值±SEM 请点击此处查看该图的放大版本。 <p系列=“jove_content”FO： - together.within页保留=“1”>
图13.进一步应用。鼠标跟随的目标棍子从一个笼子里过桥到另一个。 请点击此处查看该图的放大版本。
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Discussion
有效实施与男女各12只BALB / c近交系小鼠的队列唱首歌培训协议被证明是简单的。以前的研究已经证实唱首歌培训的效果与几个品种，我们扩展了这个小鼠。由于老鼠是实验动物中最低的开发哺乳动物，他们的能力常常被低估。因此，数据的最令人吃惊的一方面是，训练成功可以与几乎所有小鼠来实现。
此协议中的一个关键步骤是第二加强件，这是为了建立显示行为和加强之间的连接很重要的定时。由于老鼠都非常激动，这是稍显吃力，而他们身边蹦蹦跳跳庆祝一个确切的性能。更有经验的教练，则越快培训成就才能实现。我们观察到，老鼠很快了解到，即使没有经验的火车ERS。即使是小错误可能会在响片训练协议的过程中得到补偿。错误的常见来源包括强化一个错误的行为和缺乏在点击后的食物奖励的兴趣。
一个无法控制的因素是各小鼠的个性。虽然这项研究与近交系小鼠，在同等条件下出生和长大的执行，他们开发了各种不同的人物。由于以前的研究和我们自己的经验数据，我们知道，这包括不同口味，食欲不同的表情，不同的探索行为，29日 ，30。第一个关键步骤是要找到一个合适的食物奖励。小鼠被提供了不同种类的螺母，糖溶液，果酱，和不同类型的巧克力。用于本研究中的小鼠，白巧克力被证明是最合适的奖励。此协议的成功取决于间在训练的老鼠EST。如果什么都引起他们的兴趣越多，培训达到了极限。即加入到笼子履行训练会话的更多的设备，该少的小鼠参加了培训。在周围所有引人注目的项目的淘汰是必要的（ 例如，在笼子里留下的床上用品材料即使是少量，以防止打洞的老鼠）。有时小鼠habituating新环境几分钟后，才能在训练中更多的利益。
柔和处理方案已确定受益小鼠的福祉友善9，10，11时处理。本研究的结果表明，仔细一人与动物的关系，有助于鼠标耐受治疗。在操控，驯兽显示更少的焦虑相关行为（ 我.E，排尿，排便，和发声）31。在莫里斯水迷宫实验，未受过训练的，但轻拿轻放小鼠表达浮动行为的显著发病率较高。训练小鼠显示较少的这抑郁症相关的行为32。可以这样认为，积极的结果是由于在训练小鼠增加的幸福感。
该研究的限制是只有一个近交小鼠品系进行了研究。由于小鼠的不同菌株，附加近交系，以及远交品系之间的高的行为差异，应进行调查29。在进一步的研究中，有关鼠标健康补充信息，例如作为一个整体的行为电池，生理数据（ 例如，皮质酮水平），或对脑发育训练的影响，应该收集。
唱首歌培训的进一步应用可以帮助我ñ改善动物卫生设施和卫生条件。通过施加答题训练协议，我们成功地教学小鼠遵循目标棒和从一个笼过桥到另一个（ 图13）。如果这种技术完善，它使手动笼变化不必要的。此外，老鼠也可能会被训练有素的自愿走路到测量设备（如规模或行为区）。这可以提供对抗anthropozoonotic疾病传播可靠的保护，与动物的直接接触将不再是必需的。
积极强化训练强烈推荐圈养的动物，因为它有利于他们的心理健康33。如果小鼠体验健康水平高，他们几个显示各自不同的应对策略。答题训练，因此，使向3R的一个值得注意的贡献，因为以前的工作表明，在杂物减少小鼠的相容性表型导致必须满足统计要求27的动物的数量减少。这项研究表明，在小鼠中答题训练强烈在早期研究中观察到的具有不同物种34人类小鼠相互作用和比赛结果的降低的恐惧相关。响片训练有更多的潜力，因为它可以被视为认知富集。的广泛实施的实验动物设施的积极强化训练可以对3R原则的宝贵贡献，因为它提炼出保持和小鼠的生物医学研究。
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Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Lid for open housing | Tecniplast | GM500LID117 | |
| SealSAfe Plus top for open housing | Tecniplast | GM500400SU | |
| Type II long, filter top cages | Tecniplast | GM500PFSPC | |
| Aspen bedding material | Lab & Vet Service GmbH | H0234-300 | Environmental enrichment |
| Red polycarbonate Mouse House | Tecniplast | ACRE011 | Environmental enrichment |
| Tissue papers | Tork, SCA Hygiene Products GmbH | 290179 | Environmental enrichment |
| Food - ssniff M-H Extrudat | ssniff | V1126-000 | ad libitum |
| Target Stick with Clicker | Trixie | 2282 | |
| PVC Tube (Tunnels) | Thyssen Krupp | RTPVCU04003005 | |
| White Chocolate/ white chocolate cream | Company doesn't matter, preferable organic quality | ||
| Forceps | FineScienceTools | e.g. 11150-10 | Or any other tool to fixate chocolate |
| Prism Version 6.0 for Windows | GraphPad Software |
References
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