Summary
Detta manuskript beskriver minne hämtning förfarandet för destabiliserande robust belöning minnen och skriva om dem med counterconditioning före deras återpackning.
Abstract
Maladaptiva belöning minnen (MRMs) kan bli instabil efter hämtning under vissa förutsättningar, vilket gör att ändringar av efterföljande nya lärande. Dock robust (väl inövade) och kronologiskt gamla MRMs, såsom dessa underliggande ämne använder störningar, inte destabilisera enkelt när de hämtas. En nyckel som är bestämd av minne destabilisering under hämtning är förutsägelse fel (PE). Vi beskriver ett hämtning förfarande för alkohol MRMs i farliga alkoholkonsumenter som specifikt syftar till att maximera generationen av PE och därför sannolikheten för MRM destabilisering. Förfarandet kräver uttryckligen genererar förväntan alkoholkonsumtion och då kränker denna livslängd (källskatt alkohol) efter presentationen av en kort uppsättning prototypiska alkohol cue bilder (hämtning + PE). Kontrollförfaranden involvera presentera samma cue bilder, men tillåta alkohol ska förbrukas, generera minimal PE (hämtning-no PE) eller generera PE utan hämtning av alkohol MRMs, genom att presentera apelsinjuice cues (ingen hämtning + PE). Därefter beskriver vi ett multisensoriska äckel-baserade counterconditioning förfarande för att probe MRM destabilisering av omskrivningar alkohol cue-belöning föreningar före återpackning. Denna procedur par alkohol ledtrådar med bilder som åberopar patogen avsky och en mycket bitter smak lösning (Denatoniumbensoat), generera luktintrycket avsky. Efter hämtning + PE, men inte ingen hämtning + PE eller hämtning-no PE producerar counterconditioning bevis på MRM omskrivning som indexeras av bestående minskningar av alkohol cue värdering, uppmärksamhet fånga och alkohol begäret.
Introduction
Byggnaden på banbrytande arbete av Lewis och kollegor1 under de senaste tjugo åren har belyst en aldrig tidigare skådad potential för plasticitet i etablerade (konsoliderad) minnen via processen för minne återpackning2,3 . Återpackning uppstår under vissa omständigheter när minnen är Hämtad4 och består av två temporally5 och molekylärt6 syralöslig stadier: initial destabilisering7 och efterföljande restabilization8 . Efter hämtning-inducerad minne destabilisering ange minnen en 'aktiv', formbara stat, där de är mottagliga för ändring genom införlivandet av romanen information9,10,11 , 12, eller försvagning genom farmakologiska störningar med de molekylära vägarna krävs för restabilization13,14,15,16. Denna 'återpackning fönster,' intervallet mellan destabilisering och restabilization, varar 1 till 6 h och representerar en unik möjlighet att direkt störa maladaptiva belöning minnen (MRMs) som tros spela en nyckelroll i etiologin 17, progression18och underhåll19,20 i ämnet använder störningar (SUDs) som alkohol användning sjukdom.
MRMS är sammanslutningar bildas genom Pavlovian mekanismer som länkar stimuli från omgivningen eller 'drog cues' till tillgången, och berusande och belönande effekterna av droger21. MRMs genomsyra drog ledtrådar med ökat värde, framträder22, och motiverande egenskaper så att dessa cues fånga uppmärksamhet23, utlösa begäret och motivera drog söker-och-med hjälp av beteende hos personer med SÅPLÖDDER. Dessa MRMs tros därför vara ansvarig för att utlösa återfall när drogen ledtrådar är stött24. Den primära utmaningen i långsiktiga kliniska hanteringen av SÅPLÖDDER är därför att minska möjligheten för MRMs att främja droger, vilket i förlängningen bör minska incidensen av återfall21. Fönstret återpackning erbjuder en spännande möjlighet att uppnå detta mål genom att uppdatera MRMs medan de är instabila i ett formulär som är mindre sannolikt att bidra till att återfall.
Nyare forskning har visat att detta kan uppnås med rent beteendemässiga interventioner10,25. Dessa kan producera djup minskning av kräsne och narkotikarelaterade belöning mått i heroin missbrukare26, rökare27och farliga alkoholkonsumenter28. Genom att ge en kort påminnelse om MRMs (vanligtvis kort exponering för läkemedlet cues) att destabilisera dem, och därefter åter associera drog ledtrådar med brist på läkemedel (utplåningen) eller aversiva utfall (counterconditioning)29 medan MRMs är instabila, det associationer mellan drog cues och utfall restabilize i en uppdaterad, mer adaptiv form. Dessa omskriven MRMs stöd längre återfall. Den enda skillnaden mellan dessa och standard utrotning eller counterconditioning ingrepp är hämtning och destabilisering av MRMs - producerad av kortvarig exponering för läkemedlet signaler - före lärande ingripande. De är därför vanligtvis kallas 'hämtning-utrotning' eller 'hämtning-counterconditioning' interventioner.
Det finns dock nu en betydande mängd forskning visar inkonsekventa resultat med dessa interventioner30,31,32,33. Detta kan delvis förklaras av individuella skillnader i uttrycket av plasticitet-främja proteiner34. Men eftersom hämtning är nödvändig men inte tillräcklig4,35,36 för minne destabilisering, finns det också vissa randvillkor som avgör huruvida ett minne destabiliserar eller inte. Den utsträckning som dessa randvillkor var avgörande sannolikt också varierade från studie-till-studien. Chief bland dessa villkor är minne ålder (kronologi)37 och styrka (förstärkning historia)38,39, varaktighet av påminnelse rättegång5och förekomsten av mismatch35, 40 mellan förväntade och faktiska utfall under hämtning, känd som prognos fel (PE)41,42,43. Dessa faktorer är sammankopplade, eftersom PE är den centrala belöning 'lärande signal'44,45 och minskar under loppet av lärande. PE kodar skillnaden mellan förväntade utfallet kodade i minne och faktiskt utfall, reflekterande felaktigheten av lärda förutsägelser. Det är genom att minimera förekomsten av PE som lärande påförs. Gammal, starkt förstärkt minnen som MRMs - som har formats under många år - har extremt bra prediktiva kraft för utfall över olika situationer. Som sådan, genereras lite PE när MRMs hämtas under normala förhållanden, ger dessa spår med destabilisering-motstånd.
Utnyttja denna kunskap, utvecklat vi en hämtning och PE-generationen (hämtning + PE) förfarandet för alkohol MRMs som syftar till att maximera sannolikheten för dessa minnen destabiliserande genom att maximera PE vid hämtning. Vi har visat att efterföljande counterconditioning orsakar omfattande uppdatering av alkohol MRMs i farliga alkoholkonsumenter28,46. Detta manuskript beskriver genomförandet av hämtning + PE förfarande för destabiliserande alkohol MRMs, tillsammans med en multisensoriska counterconditioning teknik som skriver om dessa minnen.
Den hämtning + PE förfarande innebär användning av muntliga instruktioner att maximera deltagarnas livslängd av alkohol belöning, då förebygga alkoholkonsumtion i sista stund. Utan kunskap om exakta lärande historia, denna PE maximering förment maximerar sannolikheten för MRMs destabilisering och ger en plattform för att testa effekten av efter destabilisering beteendemässiga interventioner för att förbättra index för maladaptiva belöning minne. Här beskriver vi hur du implementerar detta förfarande med efterföljande äckel-baserade counterconditioning, som vi28 och andra29 har visat sig vara en effektiv inlärning modaliteten för uppdatering MRMs. Dock den hämtning + PE proceduren kan också användas i kombination med alternativa efter retrieval drog insatser och många andra former av lärande-baserade interventioner25.
Protocol
Alla förfaranden godkändes av University College London forskning etikkommittén och utförs i enlighet med Helsingforsdeklarationen. Erhålla alla nödvändiga lokala godkännande innan du använder denna metod.
1. beredning av luktintrycket avsky obetingat Stimulus
- Med hjälp av en mikropipett med 1 mL pipett, tillsätt 80 µL denatonium benzoate lösning (2,5% i vatten) i en blandning av glas.
- Använder en mätcylinder, Mät noga 120 mL rent vatten i den blandning av glas som innehåller denatonium benzoate lösningen. Rör om väl för att blanda. Detta ger 120.08 mL 0.067% Denatoniumbensoat.
- Jämnt dela 0.067% denatonium benzoate lösningen i 8 rena, identiska ogenomskinlig koppar.
- Dela upp lösningen i koppar med hög noggrannhet elektroniska vågar. Först, placera en tom kopp på skalorna och Taravikt skalorna till noll. Tillsätt långsamt 0.067% denatonium benzoate lösning tills den skala läser 15 g. Upprepa detta för alla 8 koppar. Detta ger en lika stor mängd lösning i varje kopp.
- Alternativt använda en 5 mL spruta, lägga till 15 mL 0.067% denatonium benzoate lösning i plastmuggar. Detta ger en lika stor mängd lösning i varje kopp.
- Deltagare ankomst, ordna de 8 kopparna bitter dryck bakom en skärm så att de är lätta att nå genom experimenter, men utom synhåll för deltagaren.
Obs: Konsumtion av innehållet i varje kopp serverar som luktintrycket avsky ovillkorlig stimulans (UCS) rättegång.
2. beredning av deltagare och dricka åtgärder
- Med ett randomisering kommando i ett statistiska paket (t.ex., använda funktionerna 'set.seed' och 'urval' i R47) eller en lämplig online slumpmässig fördelning verktyg (t.ex., random.org48, Slumpa deltagare till en av de efter intervention grupper: (1) hämtning + PE (RET + PE) (2) hämtning + nr PE (RET + nr PE) (3) nr hämtning + PE (nr RET + PE) sådan att tilldelningen till varje grupp är lika.
- Bekräfta riskfylld konsumtion med alkohol användning Disorders Identification Test (AUDIT)49. Score > 10 ansågs godtagbart för denna studie.
- Bedöma nivån av alkoholberoende via strukturerad klinisk intervju för de diagnostiska och statistiska handboken-5 (SCID)50 kriterierna. Överväga < 4 träffar kodade som tröskel nivå acceptabelt (dvs utesluta dem med nuvarande alkohol användning disorder). Se avsnitt 9 för mer information om uteslutnings- och urvalskriterier.
Obs: Om med den aktuella stimulansen, deltagare måste själv rapportera främst dricka öl (> 60% totala alkoholkonsumtion). Exakta inklusion/exklusion kriterier beroende på art och syftet med studien. Säkerställa att deltagarna är undantagna om de är kontraindicerat för counterconditioning eller exponering för alkohol ledtrådar. - Inhämta informerat samtycke från deltagarna.
- Använd en alkohol breathalyzer testa enheten så deltagarna inte är berusad. Om läsningen är över 0,001 mg/L, arrangera testning dag eller utesluta deltagaren.
- Placera deltagare framför datorn som används för att Visa stimuli.
- Bedöma tillstånd (i-den stund) sug efter alkohol vid baseline och igen efter exponering för ledtrådar med alkohol begäret frågeformulär (ACQ-nu)51 och alkohol konsumtion under den föregående veckan vid studiestart och uppföljning (dag 8) använda den tidslinje följa Tillbaka för alkohol (TLFB)52 .
- Använda stadier av ändra beredskap och behandling iver skala (Sokrates)53 att avgöra dricka oro och beredskap att ändra, avsky benägenhet och känslighet Scale Revised (DPSS-R) att indexera benägenhet och känslighet för äckel 54, och den negativa alkohol livslängd frågeformulär (NAEQ) för negativa dricka medellivslängden55.
- Använda stimulans presentation programvara för att presentera alla stimuli under minne reaktivering och counterconditioning (steg 3.2.2. till 3.3.4 och och 5,1. till 6,4.).
3. minne reaktivering och icke-reaktivering kontrollförfaranden
Obs: Se figur 1 för schematiskt.
- För deltagare i grupperna RET + PE och RET-no PE, häll 150 mL av kylda alcohol-free öl i en halv pint (284 mL) glas och placera detta på bordet mellan deltagare och skärmen. För dem i PE gruppen + nr RET, häll 150 mL av kyld apelsinjuice i glaset och placera detta på bordet framför deltagarna.
- För stimulans värdering, presentera instruktioner och stimuli för relevanta hämtning/ingen hämtning förfaranden.
Observera: Den exakta instruktioner som används i en publicerad studie26 finns tillgängliga på begäran från författarna.- Berätta för deltagarna att glaset framför dem innehåller öl eller orange juice, som är lämpligt i deras grupp. Informera dem om att de kommer att konsumera denna dryck enligt anvisningarna på skärmen instruktioner efter rating ett antal bilder för trivseln och effekter på 'lust att dricka' den öl eller juice framfördem.
- Förklara för deltagarna att 11-punkters trivseln skalan går från -5 (extremt obehaglig) genom 0 (varken behaglig eller obehaglig) till + 5 (mycket trevlig). För lusten att dricka skala, förklara att det körs från -5 (kraftigt minskar lusten att dricka) genom 0 (har ingen effekt på drift) till + 5 (kraftigt ökar lusten att dricka). Instruera deltagarna att göra alla klassificeringar högt.
- Berätta för deltagarna att återkalla tidigare fall när de drack öl (eller apelsinjuice) att vägleda sina betyg.
- Visa deltagare exempel på den på skärmen instruktioner de kommer att se när de är skyldiga att konsumera drycken framför den, t.ex., ”plocka upp dryck” i svart text, ”förbereda att dricka” i blå text, och ”dricka nu” med grön text. Instruera deltagarna att bara dricka när de ser 'Dricka nu' skrivet med grön text.
- Distribuera till reaktivering/kontroll uppgift på relevanta sätt för stimulans presentation programvara som används. Programmera uppgiften att presentera betingat stimulus (CS) bilder för 10 s varje i en pseudo-randomiserad ordning. Denna ordning bestämdes av alternativ inom den programvara som används till att programmera uppgiften och föreskriver mer än två på varandra följande presentationer av öl CS. Har deltagarna dricker endast när ”Drick nu” i grön text presenteras.
- Spela in deltagarnas trivseln/lust klassificeringarna som svar på fyra öl bilder (alkohol ledtrådar; CS + s) och två icke-alkohol givande dryck bilder (neutrala signaler CS-s, dvs kaffe och cola) för grupperna RET + PE och RET-no PE eller fyra apelsinjuice bilder och två CS-s för nr RET + PE-gruppen.
-
In Vivo Värdering och prognos fel förfarande
- När alla bilder har blivit betygsatt, direkt deltagarnas uppmärksamhet till drycken framför dem. Be dem att betygsätta (åsynen av) av drycken för trivseln och hur mycket det påverkar deras nuvarande lusten att dricka (både på den samma -5 till + 5 fjäll tidigare använt).
- Instruera deltagarna att föreställa sig konsumera drycken och kurs hur trevligt de tror att de kommer att hitta det från -5 (extremt obehaglig) till 5 (mycket trevlig).
- Instruera deltagarna att föreställa sig konsumera drycken och klassar sin nuvarande frestelsen att konsumera drycken från -5 (åtminstone jag har någonsin velat dricka) till + 5 (de flesta jag har någonsin velat dricka). Notera de olika formuleringarna till föregående -5 till + 5 uppmanar skala.
- Börja på skärmen dricka instruktionerna.
- För alla deltagare, presentera de första två skärmar som läser ”plocka upp dricka” och ”förbereda att dricka”, respektive. För dem i RET + PE och nr RET + PE grupper, presentera den sista skärmen som läser ' sluta! DRICK INTE!'. Deltagarna får inte dricka en öl eller apelsinjuice, framkalla negativa prognos fel.
- För dem i RET-no PE grupp, presentera den sista skärmen att läsningar ”dricker nu” och har deltagarna konsumera öl. Visa alla dricka-instruktion skärmar för 5 s.
- Efter konsumerar eller inte konsumera drycken, Visa skärmen som läser 'lägga ner drycken och tryck på mellanslagstangenten att fortsätta'. Säkerställa efterlevnad av denna instruktion.
- Ta bort glaset från åsynen av deltagarna.
- Har deltagarna Betygsätt högt hur förväntat/oväntade föregående instruktionerna var från -5 (helt oväntat) till 5 (helt väntat). Skriv ner svaret.
- När alla bilder har blivit betygsatt, direkt deltagarnas uppmärksamhet till drycken framför dem. Be dem att betygsätta (åsynen av) av drycken för trivseln och hur mycket det påverkar deras nuvarande lusten att dricka (både på den samma -5 till + 5 fjäll tidigare använt).
4. distraktor uppgifter
- Placera hörlurar på deltagarna.
- Utför omedelbart serien av kort sikt minnestester i ordningen som anges nedan.
- Först spela en av prosa minns versioner från Rivermead beteendemässiga minnestest56. Framkalla omedelbar återkallelse genom att be deltagarna att skriva ner så detaljerat om historien som de kan.
- Administrera den digit span uppgift57, efter standardprotokoll för denna uppgift.
- Administrera de verbala och kategori flyt uppgifter58, efter standardprotokoll för slutförd uppgift (60 s att nämna så många exemplar som möjligt).
5. anvisningar för Counterconditioning uppgift
- Genomföra counterconditioning uppgiften i samma stimulans presentation programvara som används i hämtning/ingen hämtning förfarande som beskrivs i steg 3, så att den kan fortsätta från hämtning/ingen hämtning förfarande.
Obs: En pre distribuerade versionen av uppgiften som ska köras på de flesta datorer de flesta operativsystem är tillgängliga på begäran från författarna. - Börja instruktionerna för aktiviteten counterconditioning.
- Informera deltagarna att de kommer att visa en serie bilder som kommer att följas av olika resultat visas på skärmen, såsom en annan bild eller ord 'dricka nu'.
- Ta den första UCS drink bakom skärmen och placera detta framför deltagaren. Informera deltagaren att när de ser orden ”Drick nu', måste de plocka upp koppen och dricka all vätska inuti. Informera deltagare att dryckerna kan smaka mycket bitter men inte är skadliga.
Obs: Deltagarna måste vara omedvetna om det totala antalet drycker eller nummer kvar i hela counterconditioning. - Instruera deltagarna att när de ser den första (CS) bilden på varje prövning, måste de betygsätta hur trevligt de hitta bilden från -5 (extremt obehaglig) till + 5 (mycket trevlig).
- Har deltagarna använda dedikerade knappar på tangentbordet för att göra deras klassificeringar. Använd tangenterna [backslash], [1], [2] [3], [4] [5], [6] [7], [8], [9] och [0] eller alternativa i rad nycklar med klistermärken placeras över dem som läser-[5],-[4], [-3], [-2], [-1], [0], [+ 1], [2], [3], [4] och [5], respektive. För att påminna deltagarna att göra denna värdering, har orden visas 'betygsätta trivseln nu' på skärmen när den första bilden (CS) visas.
- Informera deltagare som efter resultatet har inträffat (UCS drink eller en annan bild) för att betygsätta trivseln i resultatet på de samma -5 (extremt obehaglig) till + 5 (mycket trevlig) skala. Detta refererar till antingen konsumtion av den bittra drycken UCS eller presentation av den bildmässiga UCS.
Obs: Nästa rättegången i uppgiften inte börjar förrän dessa betyg görs. - Upprepa att deltagarna kommer därför att göra två betyg per studie, en för den ursprungliga bilden (CS) och andra för resultatet (UCS).
- Säkerställa att deltagarna förstår dessa anvisningar och börja den counterconditioning uppgiften.
6. kör Counterconditioning uppgift
- Använd 4 öl stimuli som CS + s (de 4 öl stimuli används i hämtning uppgift) och två neutrala stimuli som CS-s (kaffe och cola bilderna som används i hämtning/ingen hämtning uppgift). Förbered tre UCS ”typer”. Den första typen: ”luktintrycket UCS” består av orden ”nu dryck” som visas på skärmen och deltagarna konsumerar kopp av bitter vätska placeras framför dem. Den andra typen: ”bildmässigt UCS”, består av presentation av en av de äckliga bilder nedan. Den tredje typen: ”Neutral UCS” består av neurala bilderna nedan.
- Par två öl CS + s (designerat ”Drink CS + s”) med de luktintrycket UCSs (dessa är märkta ”smak” i kolumnen ”UCS typ” i tabell 1). Efter dessa CSs, låt orden ”DRINK nu” visas på skärmen och be deltagarna att konsumera koppar bitter vätska placeras framför dem. Para ihop två (designerat ”bildmässigt CS + s”) med visuella äckel-inducerande UCSs från internationella affektiva bild systemet (IAP; tre bilder: 9301.jpg, 9325.jpg, 9405.jpg och en fjärde hämtas från internet som skildrar ett sår på en mänsklig fot som är angripna med fluglarver; dessa CSs är märkta ”Pictorial” i tabell 1).
Obs: Fördelning av öl CS att resultatet bör vara slumpmässiga och gjorda före början datainsamling. Tilldelningen av CS till resultatet typ bör då hållas konstant över alla deltagare. Prövningar och rättegång sekvens är identiska i alla experimentella grupper. Resultatet UCSs för neutral CS-s är neutral-valence IAP bilder (1020.jpg och 1021.jpg). Alla ihopkopplingar är ett 100% förstärkningsschema. - Par varje på två bildmässigt CS + s med varje visual äcklar UCS bild en gång (8 prövningar totalt). Para ihop varje på luktintrycket CS + s med orden ”Drick nu' och förbrukningen av den luktintrycket avsky UCSs (bitter dryck) fyra gånger (8 prövningar totalt). Para ihop varje neutral CS-s med de neutrala UCS-bilderna fyra gånger (8 prövningar totalt). Därför utföra totalt 24 studier.
- Par två öl CS + s (designerat ”Drink CS + s”) med de luktintrycket UCSs (dessa är märkta ”smak” i kolumnen ”UCS typ” i tabell 1). Efter dessa CSs, låt orden ”DRINK nu” visas på skärmen och be deltagarna att konsumera koppar bitter vätska placeras framför dem. Para ihop två (designerat ”bildmässigt CS + s”) med visuella äckel-inducerande UCSs från internationella affektiva bild systemet (IAP; tre bilder: 9301.jpg, 9325.jpg, 9405.jpg och en fjärde hämtas från internet som skildrar ett sår på en mänsklig fot som är angripna med fluglarver; dessa CSs är märkta ”Pictorial” i tabell 1).
- Börja den counterconditioning uppgiften genom att trycka på en dedikerad tangent (blanksteg) när deltagaren förstår att de måste göra två ratingar per studie: en för den ursprungliga bilden (CS) och en för resultatet (UCS).
- Använd en pseudo-randomiserad rättegång ordning för alla deltagare. Ett fungerande exempel ges i tabell 1, med alla 24 prövningar slutförts i ett enda sammanträde.
Obs: Denna ordning som säkerställer att de samma UCSs inte uppstår i efterföljande prövningar och att mer än två prövningar av samma CS uppstå i följd. En alternativ rättegång beställning som uppfyller dessa krav får dock användas så länge det är konsekvent över deltagarna.- Har deltagarna i nr RET + PE grupp kurs fyra öl CS + s för trivseln en gång, omedelbart innan du påbörjar counterconditioning.
Obs: Detta är att tillhandahålla baslinjen betyg i denna grupp och se till att volymen av pre-exponering till CSs till vara counterconditioned är identiskt mellan grupperna. Det är inte nödvändigt att göra detta i RET + ingen PE eller RET + PE, eftersom de har redan betygsatt öl bilder. - Ta den första UCS drink bakom skärmen och placera detta framför deltagaren inför den ”Drick nu” instruktioner.
- Presentera den första (CS) bilden i sekvensen från tabell 1 för 6 s. Har deltagarna Betygsätt hur trevligt de hitta bilden inom 6 s från -5 (extremt obehaglig) till + 5 (mycket trevlig) när den första (CS) bilden på varje prövning presenteras.
- Har deltagarna använda dedikerade knappar på tangentbordet för att göra deras klassificeringar. Använd tangenterna [backslash], [1], [2] [3], [4] [5], [6] [7], [8], [9] och [0] eller alternativa i rad nycklar med klistermärken placeras över dem som läser-[5],-[4], [-3], [-2], [-1], [0], [+ 1], [2], [3], [4] och [5], respektive. För att påminna deltagarna att göra denna värdering, har orden visas 'betygsätta trivseln nu' på skärmen när den första bilden (CS) visas.
- Presentera ”dricker nu” instruktionerna för 6 s och har deltagaren plocka upp koppen och konsumera vätskan. Se till hela beloppet av denatonium benzoate lösningen förbrukas på varje luktintrycket UCS counterconditioning rättegång. Så snart en drink är klar, ta bort tomma koppen och ersätta med denatonium benzoate lösning nästa 15 mL bägare.
- Har deltagarna Betygsätt trivseln i luktintrycket UCS resultatet på de samma -5 (extremt obehaglig) till + 5 (mycket trevlig) skala för Betygsätt CS efter att de har förbrukat hela 15 mL.
Obs: Det finns ingen tidsgräns för UCS betygen. När klassificeringen görs, är en enda rättegång slutförd. - Presentera nästa CS i sekvensen (en Neutral bild, CS-1 i tabell 1) för 6 s. Har andelen deltagare hur trevligt de hitta bilden inom denna period med tangenterna svar för -5 (extremt obehaglig) till + 5 (extremt behaglig), som tidigare.
- Fortsätta med presentation av de återstående 22 prövningarna.
Obs: Hela counterconditioning aktiviteten tar cirka 10 min.
- Har deltagarna i nr RET + PE grupp kurs fyra öl CS + s för trivseln en gång, omedelbart innan du påbörjar counterconditioning.
- Efter avslutad, har deltagarna förbruka två rutor av mjölkchoklad att ta bort den kvarvarande bittra smaken av denatonium benzoate lösningen. Instruera dem att låta chokladen smälta på sin tunga.
7. en vecka följa upp åtgärder
- Schemalägga denna session för en vecka efter förfarandet för hämtning/counterconditioning.
- Ta en alkohol breathalyzer läsning. Om behandlingen överstiger 0,001, arrangera test dag eller utesluta deltagare. Registrera om en positiv läsning (> 0,001 mg/L) erhålls.
- Presentera alla CSs används i aktiviteten counterconditioning plus tre nya bilder på öl och tre nya bilder på vin (10 alkohol bilder totalt) för 10 s varje i en pseudorandomized ordning. Har deltagarna rate trivseln från -5 (extremt obehaglig) till + 5 (mycket trevlig) och effekter på lusten att dricka öl från -5 (kraftigt minskar lusten) till + 5 (kraftigt ökar lusten) för varje bild. Spela in sina svar på papper.
Obs: Roman bild klassificeringar tas att bedöma generalisering av effekter inom klassen öl stimuli och andra typer av alkohol. - Administrera ACQ-nu49, alkohol TLFB52 för föregående vecka, DPSS-R54och Sokrates53.
Obs: Samma uppföljningen av åtgärder kan användas upprepade gånger för ytterligare, utökade följa.
8. dot-probe uppgift (tillval)
- Om det finns tillgång till en eye-tracking set-up, slutföra en uppmärksamhet bias dot-probe uppgift med hjälp av bilderna som används i counterconditioning uppgiften i detta skede.
Obs: Detaljerna i denna uppgift anges i Das o.a. 28 och kan inte ges här. Denna uppgift finns tillgänglig på begäran från författarna.
9. integration och uteslutningskriterier
- Använda de följande inklusionskriterierna för farliga alkoholkonsumenter: riskfylld konsumtion (definierat som en poäng > 10 på alkohol användning Disorders Identification Test, men < 4 träffar kodade som 3 på SCID), konsumtion av > 3 enheter för kvinnor, > 4 enheter för män på på minst 4 dagar per vecka (8 g ren alkohol/enhet), flytande engelska, och normal eller korrigerat-till-normal färgseende.
- Använd de följande uteslutningskriterierna: åldrar < 18 och > 65, tidigare eller nuvarande diagnos av drog eller alkohol användning störningar, för närvarande medicinerade psykiska problem, alla nuvarande stora fysiska hälsoproblem, nuvarande graviditet eller amning.
Obs: Exakta uteslutnings- och urvalskriterier kan variera beroende på befolkningen under testet med den här proceduren.
10. data förbehandling och analys59
- För att analysera CS klassificeringar, beräkna fyra epoker för varje CS typ under counterconditioning. För varje deltagare uppnås detta genom att helt enkelt ta genomsnittet av varje två på varandra följande studier av varje typ. Till exempel, i den ordning som anges i tabell 1, genomsnitt betyg av prövning 1 och rättegång 3 för att få den första epoken för öl CS + 1.
Obs: Detta kommer att producera 4 ”prov” nivåer för varje stimulans för counterconditioning värdering data. Detta görs för att jämna ut rättegång-till-prov variation i betyg som uppstår på grund av falska ordning och livslängd effekter. - Bedöma alla data för normalitet, homogenitet av variansen och sfärisk (för upprepade-åtgärder med k> 2 jämförelser).
- Där homogenitet varians kränks i envägs variansanalys, använda Welch's F test. Där sfärisk kränks, använda Huynh-Feldt eller växthus Geisser korrigering, som lämpligt att nivån på epsilon56. Winsorize eventuella extremvärden > 3 s.d. från medelvärdet för den variabeln till en poäng 3 s.d. från medelvärdet. Kör analyser med och utan detta förfarande för att bedöma känslighet av resultat till förfarandet och rapportera eventuella avvikelser.
- Bedöma om det finns några skillnader över counterconditioning bemöta den Gustatory CS + s och bildmässiga CS + s. Om så inte är fallet, komprimera de två CS-typerna för counterconditioning analys. Om det finns skillnader, inkludera CS typ som en extra nivå i analyser av counterconditioning data.
Representative Results
Jämföra grupp medel vid baslinjen för subjektiva åtgärder. Grupper bör vara likvärdiga på baslinjen intag av alkohol, avsky känslighet/benägenhet, Sokrates och NAEQ noter och momentan begäret (ACQ-nu). Om det finns skillnader i dessa åtgärder vid baslinjen, analys bör fortsätta använda blandade effekter modeller och dessa åtgärder bör ingå som slumpmässiga-effekter59. Utförandet av dessa analyser beskrivs inte här. Bedöma frekvensen av positiva alkohol breathalyzer avläsningar i varje grupp och rapportera detta som ett resultat.
Trivseln manskap i CS + s och CS-s skilde sig inte vid baslinjen (före counterconditioning), men avvek över prövningar av counterconditioning, med trivseln betyg för öl CS + s minskar betydligt genom upprepad parning med bildmässigt och bitter drink UCSs. Om CS + s och CS-s skiljer sig vid baslinjen, använda en blandad-effekter modell med slumpmässiga skärningspunkt och backarna för att analysera dessa data. Den CS-s paras aldrig med UCSs, så inte visar en nedgång i trivseln. Detta representeras av en CS-typ (CS + vs. CS-) x Trial (Baseline, studie 1, 2, 3 & 4) interaktion om counterconditioning har varit framgångsrik, som anges i figur 2 (representativa uppgifter från Das o.a. 28)
Bevis av omskrivning av MRM nätverk tillhandahålls av en generaliserad minskning trivseln betyg till alkohol stimuli, men inte neutrala stimuli vid uppföljning (dag 8). I gruppen RET + PE minskade trivseln manskap var tydliga svar till CS + s som används i aktiviteten hämtning/counterconditioning (öl CS + s) samt nya öl och vin bilder varmt för första gången vid uppföljning. Statistiskt detta var tydligt i en CS-typ (öl CS +, Neutral CS-, roman öl, roman vin) x gruppen (ingen RET + PE, RET + PE, RET ingen PE) interaktion. Exempel på resultat visar detta mönster hämtade från Das o.a. 28 visas i figur 3.
Undersöka detta mönster av resultat i valfritt uppmärksamhet bias uppgift. Uppmärksamhet bias beräknas som dröjtiden på en målbilden alkohol - uppehållstid på dess sammansättning-matchade målarter par bild. 0 Poäng indikerar ingen partiskhet, positiv Poäng uppmärksamhet bias mot alkohol stimuli, och en negativ värdering en ögonmuskelförlamningar aversion mot alkohol bilder. Representativa resultat tas från Das o.a. 28 visas i figur 4. Det kan ses att en ögonmuskelförlamningar aversion mot alkohol bilder vid uppföljning (dag 8) producerades i gruppen RET + PE endast indikeras av en betydande grupp x CS typ interaktion.
Figur 1: En schematisk bild av de tre hämtning grupper och prognos fel förfaranden.
Nyckeln till förkortningar: RET + PE = hämtning + prognos fel; gruppen som Hämta alkohol minnen och ha förväntat alkohol undanhållas. RET + nr PE = hämtning + ingen prognos fel; gruppen som Hämta alkohol minnen och konsumerar alkohol som förväntat. Nr RET + PE = ingen hämtning + prognos fel; denna grupp att hämta inte alkohol minnen och har väntat apelsinjuice som innehållits. In vivo dryck: 150 mL glas öl i RET + PE och RET + nr PE eller en 150 mL glas apelsinjuice i gruppen ingen RET. 1) in vivo drink: drycken som är relevanta för den deltagarnas grupp placeras framför deltagarna och de säger att de kommer att konsumera denna dryck enligt anvisningarna som visas på skärmen; efter betyg en serie bilder för trivseln. 2) Cue bild värdering: Deltagare i RET + PE och RET + nr PE betygsätta fyra bilder av öl och två bilder av läskedrycker (kaffe och cola) för trivseln. Kort i vivo exponering för öl och värdering av öl bilder utlöser hämtning av dricka minnen i dessa grupper. Den nr RET grupp priser fyra bilder av apelsin juice och läsk bilderna för trivseln och således hämtar inte alkohol minnen. 3) Prognos fel: Som alla deltagare får höra att de kommer att dricka i vivo drycken i början av förfarandet, PE är framkallas genom att förhindra att deltagarna i RET + PE och nr RET + PE konsumera drycken framför dem. RET + nr PE och konsumeras drycken som förväntat, engendering ingen PE. 4) distraktorer: hög arbetsminnet uppgifter utförs (prosa minns, digit span, och kategori och verbala flyt) för att distrahera deltagare och lösgöra dem från hämtning uppgiften. 5) intervention: en counterconditioning uppgift där öl bilder paras med avsky-framkalla bilder och mycket bittra drinkar. Detta förfarande syftar till att skapa en association mellan öl bilder och upplevelsen av avsky som skriver över befintliga föreningar i RET + PE gruppen på grund av destabilisering av alkohol minnen. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 2: menar trivseln betyg (± SEM) av neutrala och öl ledtrådar under counterconditioning. Representant förändringar i trivseln manskap i CS + s (öl bilder ihop med äckligt resultat) och CS-s (neutrala bilder ihop med neutralt utfall) under loppet av counterconditioning, tagen från Das o.a. 28 som counterconditioning syftar till att åberopa luftkonditionerade avsky svar på öl bilder, upplevda trivseln i dessa bilder bör minska under counterconditioning. Klassificeringarna skiljer sig inte vid baslinjen, men minska till CS + s under loppet av counterconditioning. ** = CS + > CS-at p< 0,001. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 3: menar trivseln betyg (± SEM) av counterconditioned, roman alkohol cues och neutrala referenser på test. Representant generaliserade minskningar i trivseln betyg (gilla) av alkohol bilder sju dagar efter att counterconditioning utförs efter hämtning (RET) med prognos fel (PE) (RET + PE) från Das et al. 28 detta mönster är förenligt med omskrivning av belöning föreningar avser alkohol i RET + PE. Nyckel: Neutral CS - = kaffe och cola bilder ihop med neutrala bilder under counterconditioning. Öl CS + = öl bilder ihop med äckligt resultat under counterconditioning. Roman öl = tidigare osedda öl bilder. Vin = postbehandlarna osedda vin bilder. * = signifikant parvisa jämförelser på p< 0,05, Bonferroni korrigeras. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 4: menar uppmärksamhet bias till counterconditioned, roman alkohol cues och neutrala referenser på test. Representant generaliserade avskaffandet av uppmärksamhet bias på alla alkohol stimuli i gruppen som genomgick counterconditioning efter RET + PE från Das et al28. Staplarna visar genomsnittlig uppmärksamhet bias noter, beräknat som i genomsnitt skillnaden i total tid att titta på en 'målbilden' som innehåller synliga alkohol kontra en sammansättning-matchade 'icke mål' imagelacking synliga alkohol. Felstaplar är SEMs. Neutral CS - = kaffe och cola bilder ihop med neutrala bilder under counterconditioning. Öl CS + = öl bilder ihop med äckligt resultat under counterconditioning. Roman öl = tidigare osedda öl bilder. Vin = tidigare osedda vin bilder. * = signifikant parvisa jämförelser på p< 0,05, Bonferroni korrigeras. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
| PROV NUMMER | CS-TYP | UCS TYP | UCS FILNAMN | |||
| 1 | Öl CS + 1 | LUKTINTRYCKET | DRINK_SCREEN. PNG | |||
| 2 | Neutral CS-1 | NEUTRAL | 7020.jpg | |||
| 3 | Öl CS + 1 | LUKTINTRYCKET | DRINK_SCREEN. PNG | |||
| 4 | Neutral CS-2 | NEUTRAL | 7019.jpg | |||
| 5 | Öl CS + 4 | BILDMÄSSIGT | rotten_foot.jpg | |||
| 6 | Öl CS + 3 | BILDMÄSSIGT | 9325.jpg | |||
| 7 | Öl CS + 2 | LUKTINTRYCKET | DRINK_SCREEN. PNG | |||
| 8 | Öl CS + 4 | BILDMÄSSIGT | 9325.jpg | |||
| 9 | Öl CS + 3 | BILDMÄSSIGT | rotten_foot.jpg | |||
| 10 | Neutral CS-1 | NEUTRAL | 7020.jpg | |||
| 11 | Öl CS + 1 | LUKTINTRYCKET | DRINK_SCREEN. PNG | |||
| 12 | Neutral CS-2 | NEUTRAL | 7019.jpg | |||
| 13 | Neutral CS-1 | NEUTRAL | 7019.jpg | |||
| 14 | Öl CS + 2 | LUKTINTRYCKET | DRINK_SCREEN. PNG | |||
| 15 | Öl CS + 4 | BILDMÄSSIGT | 9405.jpg | |||
| 16 | Öl CS + 1 | LUKTINTRYCKET | DRINK_SCREEN. PNG | |||
| 17 | Öl CS + 4 | BILDMÄSSIGT | 9301.jpg | |||
| 18 | Neutral CS-2 | NEUTRAL | 7019.jpg | |||
| 19 | Öl CS + 3 | BILDMÄSSIGT | 9405.jpg | |||
| 20 | Öl CS + 2 | LUKTINTRYCKET | DRINK_SCREEN. PNG | |||
| 21 | Öl CS + 3 | BILDMÄSSIGT | 9301.jpg | |||
| 22 | Neutral CS-2 | NEUTRAL | 7019.jpg | |||
| 23 | Öl CS + 2 | LUKTINTRYCKET | DRINK_SCREEN. PNG | |||
| 24 | Neutral CS-1 | NEUTRAL | 7020.jpg | |||
Tabell 1: Pseudorandomized rättegång ordning för counterconditioning aktivitet används i Das et al . 28
CS-typ = betingat stimulus typ. Det finns fyra öl bilder som används i counterconditioning. Dessa numreras godtyckligt öl CS + 1 till 4. Två neutrala bilder av kaffe och cola används också och dessa är godtyckligt numrerade Neutral CS-1 och Neutral CS-2. UCS typ = obetingat Stimulus typ. Gustatory obetingat stimuli är orden ”DRINK nu” visas på skärmen, och deltagare som konsumerar 15 mL 0.067% Denatoniumbensoat lösning. Bildmässigt UCSs är otrevliga/äckliga bilder från internationella affektiva bild System (IAP) databasen och internet. Neutral UCSs är två bilder som hämtas från databasen IAP som är rankade neutralt. UCS filnamn: här kolumnen ger de specifika bilderna som ska visas som resultat i varje försök. Numeriskt namn avser IAP databas nummer. Dessa bilder är tillgängliga på begäran till databasen IAP. Andra bilder finns från författarna på begäran.
Discussion
Protokollet i denna uppsats beskriver en alkohol MRM hämtning förfarande som uttryckligen genererar prognos fel i alkohol leverans (hämtning + PE) för att maximera sannolikheten att naturalistiska alkohol MRMs kommer att destabilisera. Denna hämtning procedur tar hänsyn till nyligen experimentellt arbete visar nödvändigheten av prognos fel för minne destabilisering och engagerande återpackning processen60. Det har visats att producera de mest djupgående förändringarna i konsumentprisindex alkohol MRMs från efterföljande beteendemässiga interventioner (counterconditioning och kognitiva omvärdering) i två papper28,46 och är för närvarande på att ytterligare valideras i drogen modeller. Eftersom denna effekt verkar vara oberoende av lärande historia, innebär förfarandet en betydande förbättring över andra minne reaktivering tekniker, som inte inkorporerar en PE, och bör användas som en plattform för bedömning av efter destabilisering interventioner för att minska maladaptiva alkoholvanor. Sådan förfining av tekniker är särskilt viktigt mot bakgrund av null slutsatserna i fältet återpackning (se nedan). Dessutom metoden RET + PE har stor tillämpad betydelse och kan vara tillämpliga i kombination med en mängd efter retrieval Återinlärning metoder. Till exempel har vi visat effekter på semantiska minnet och begäret med RET + PE följt av omvärdering, en prototypiska adaptiv känslor förordning teknik som vanligen används i kognitiv beteendeterapi46.
Förfarandet är enkelt ändras för att passa characterisitics i gruppen deltagare. De stimuli som används som CS + s under counterconditioning kan exempelvis ändras vin bilder, om deltagarna är främst vin föredrar. Rökrelaterade stimuli kan alternativt användas om förfarandet är anställd i tobak rökare.
Effektiva counterconditioning är beroende av potenta avsky ledtrådar. För att säkerställa tillräcklig Återinlärning under återpackning, Välj visuella UCSs som sannolikt kommer att framkalla kraftfulla avsky svaren. Även om dessa visuella ledtrådar, bör de ha relevans för luktintrycket avsky (t.ex., förorening-relaterade bilder, bilder av mat nedbrytning). Om en alternativ luktintrycket UCS (andra än Denatoniumbensoat vid de koncentrationer som används här) används, rekommenderar vi en förening som starkt aktiverar bitterhet svaren.
Även om vi använder en förväntad kränkning, det är teoretiskt möjligt att generera PE med andra metoder, även om deras effekt i destabiliserande kraftfullt kodade belöning minnen har ännu inte påvisas. Vi har provat ett alternativt förfarande som inbegriper oväntade devalveringen av alkohol (med oväntat bitter smak alkohol), även om vi inte visat övertygande minne ändringar med hjälp av detta förfarande46.
Randomisering av deltagare till grupper bör hindra baslinjen skillnader i drag frågeformulär åtgärder. Om så är fallet, men bör dessa skillnader modelleras som slumpmässiga effekter i blandat-effekter analyser av utfall. En kompletterande metod, som författarna rekommenderar, är att inkludera en extra baslinjen dag före hämtning och counterconditioning dagen. Detta tillåter bättre bedömning av befintlig grupp skillnader, tillförlitligheten i dessa skillnader, och ger forskare möjlighet att stratifierad randomisering till grupper för att förhindra sådana skillnader.
För att skapa en effektiv PE, är det viktigt att deltagarna upplever ett relevant överraskande förekomst under hämtning. Om en förväntad brott används, som beskrivs här, se till att deltagarna följs under detta steg så att de inte oavsiktligt konsumerar alkohol på en punkt som de instrueras att inte. Relaterat till detta, är det viktigt att deltagarna inte är medvetna om de experimenter's avsikt att undanhålla alkohol efter generera förväntan av alkohol belöning. Som sådan, innebär protokollet en nödvändig grad av bedrägeri. Vid debriefing, se till att deltagarna känner att de inte diskuterar protokollet med andra.
Medan det finns bevis för att förfaranden som kraftfullt destabiliserar minnen och har utformats för att maximera sannolikheten för att göra det, finns det för närvarande ingen oberoende medel för bedömning av huruvida destabilisering har inträffat. Detta är en begränsning av alla minne destabilisering förfaranden beskrivs hittills och som sådan, null effekter av efter destabilisering insatser vid test är svåra att tolka, eftersom de kan vara på grund av låg effekt av interventionen eller underlåtenhet att tillräckligt destabilisera MRMs i första hand.
Anmärkningsvärda generalizationen av Ret + PE beroende counterconditioning effekter på icke-tränade stimuli gör denna metod mycket lovande för klinisk implementering. Vår demonstration av effekten är dock begränsad till en experimentell (icke-kliniska) inställning med problemet alkoholkonsumenter, som inte har en alkohol som använder sjukdom.
Relatedly, även om förfarandet är enkelt anpassas, det är okänt huruvida förfarandet RET + PE är likaså effektivt (i en modifierad form) i destabiliserande MRMs i olika (olaglig) ämne använder populationer. Vi tror att det skulle vara minst lika effektivt, eftersom alkohol MRMs är benägna att vara mer overlearned, robust och cross-kontextuella än MRMs för de flesta olagliga droger. Detta återstår verifieras experimentellt emellertid, och det är okänt hur känsliga effekten av förfarandet är variationer i antalet ledtrådar presenterade eller deras exakta karaktär. Vi uppmuntrar därför experimenterande med proceduren i olika narkotikamissbrukande populationer och hämtning av olika ledtrådar, samt skräddarsy efter destabilisering interventioner till befolkningen-specifika belöning missanpassning.
För att hantera de mätning frågor ovan - nämligen beroendet av effekten av efter destabilisering ingripande att härleda effektivt minne destabilisering - oberoende åtgärder av destabilisering som krävs. Vi utvecklar för närvarande elektroencefalografiska och vilken psykofysiologisk tekniker för att lösa denna fråga och kommer att göra dessa tillgängliga på begäran när klar.
Genomförandet över hela skalan av allvarlighetsgrader av problem dricka krävs för att fastställa kliniska nyttan av denna teknik. Dessutom är kliniskt orienterade studier viktigt att avgöra om detta förfarande kommer att vara acceptabelt att behandling asylsökande.
Disclosures
Alla författarna har inga intellektuella, finansiella eller biomedicinsk intressekonflikter avslöja.
Acknowledgments
Detta arbete finansierades i sin helhet av brittiska Medicinska forskningsrådet bidrag (bevilja referens: Herr/M007006/1) tilldelas Sunjeev Kamboj och Ravi Das. Förfining av förfarandet minne hämtning och anskaffning av cue bilder utfördes av Grace Gale. Vi vill tacka Katie Walsh och Josie Hanniford för bidrag till lotsning förfarandet.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Multipipette M4 x 1 | Eppendorf | 4982 000.012 | High-accuracy pipette for dosing Bitrex |
| Combitips advanced 0.2ml x 1000 | Eppendorf | 0030 089.413 | Syringe tip for use with Micropipette for dosing Bitrex |
| Simax 100ml measuring cylinder | Phillip Harris | B8A73325 | Any suitable measuring cylinder may be used |
| Bitrex (2.5% w/v aqueaous Denatonium Benzoate solution) | Mcfarlan Smith | N/A | Bitter solution for counterconditioning drink UCSs |
| International Affective Picture System images | International Affective Picture System (Lang et al, 2008) | (http://csea.phhp.ufl.edu/media/iapsmessage.html) | Upon request from Margaret Bradley |
| Stimulus presentation monitor with 1024 x768 colour display minimum | Dell | N/A | |
| Eyelink 1000 Core System | SR Research | Desktop-type mount | Other eye-tracking systems can be used |
| Experiment Builder | SR Resesarch | N/A | Other systems (Presentation/MATLAB/ePrime/Psychopy etc) can be used |
| DataViewer | SR Resesarch | N/A | Use software as appropriate to eye tracker setup |
| SPSS 21.0 for Windows | IBM | Base Package | Use any appopriate statistical software |
| Lion Alcometer 500 | Lion Laboratories | N/A | Any accurate alcohol breath testing device may be used |
| Terumo 5ml syringe | MediSupplies | PMCO595 | Any 5ml syringe may be used |
| Mini Table Top Scale | On Balance | MTT-200 | Any high-accuracy scales may be used |
| Non-alcoholic beer | Bavaria | N/A | Any brand non-acloholic beer may be used |
References
- Misanin, J. R., Miller, R. R., Lewis, D. J. Retrograde amnesia produced by electroconvulsive shock after reactivation of a consolidated memory trace. Science. 160, 554-555 (1968).
- Przybyslawski, J., Sara, S. J. Reconsolidation of memory after its reactivation. Behav Brain Res. 84, 241-246 (1997).
- Nader, K., Schafe, G. E., Le Doux, J. E. Fear memories require protein synthesis in the amygdala for reconsolidation after retrieval. Nature. 406, 722-726 (2000).
- Forcato, C., Argibay, P., Pedreira, M., Maldonado, H. Human reconsolidation does not always occur when a memory is retrieved: the relevance of the reminder structure. Neurobiol Learn Mem. 91, 50-57 (2009).
- Suzuki, A., Josselyn, S. A., Frankland, P. W., Masushige, S., Silva, A. J., Kida, S. Memory reconsolidation and extinction have distinct temporal and biochemical signatures. J Neurosci. 24, 4787-4795 (2004).
- Milton, A. L., Merlo, E., Ratano, P., Gregory, B. L., Dumbreck, J. K., Everitt, B. J. Double dissociation of the requirement for GluN2B-and GluN2A-containing NMDA receptors in the destabilization and restabilization of a reconsolidating memory. J Neurosci. 33, 1109-1115 (2013).
- Lee, S. -H., Choi, J. -H., Lee, N., et al. Synaptic protein degradation underlies destabilization of retrieved fear memory. Science. 319 (5867), (2008).
- Finnie, P. S., Nader, K. The role of metaplasticity mechanisms in regulating memory destabilization and reconsolidation. Neurosci Biobehav Rev. 36, 1667-1707 (2012).
- Lee, J. L. Reconsolidation: maintaining memory relevance. Trends Neurosci. 32, 413-420 (2009).
- Schiller, D., Monfils, M. -H., Raio, C. M., Johnson, D. C., LeDoux, J. E., Phelps, E. A. Preventing the return of fear in humans using reconsolidation update mechanisms. Nature. 463, 49-53 (2009).
- Schiller, D., Raio, C. M., Phelps, E. A. Extinction training during the reconsolidation window prevents recovery of fear. J Vis Exp. (66), e3893 (2012).
- Agranoff, B. W., Davis, R. E., Brink, J. J. Chemical studies on memory fixation in goldfish. Brain Res. 1, 303-309 (1966).
- Milton, A. L., Lee, J. L., Butler, V. J., Gardner, R., Everitt, B. J. Intra-amygdala and systemic antagonism of NMDA receptors prevents the reconsolidation of drug-associated memory and impairs subsequently both novel and previously acquired drug-seeking behaviors. J Neurosci. 28, 8230-8237 (2008).
- Milton, A. L., Lee, J. L., Everitt, B. J. Reconsolidation of appetitive memories for both natural and drug reinforcement is dependent on β-adrenergic receptors. Learn Mem. 15, 88-92 (2008).
- Kindt, M., Soeter, M., Vervliet, B. Beyond extinction: erasing human fear responses and preventing the return of fear. Nat Neurosci. 12, 256-258 (2009).
- Soeter, M., Kindt, M. An abrupt transformation of phobic behavior after a post-retrieval amnesic agent. Biol Psychiatr. 78, 880-886 (2015).
- Hyman, S. E. Addiction: a disease of learning and memory. Am J Psychiatry. 162, 1414-1422 (2005).
- Hyman, S. E., Malenka, R. C., Nestler, E. J. Neural mechanisms of addiction: the role of reward-related learning and memory. Ann Rev Neurosci. 29, 565-598 (2006).
- Torregrossa, M. M., Taylor, J. R. Learning to forget: manipulating extinction and reconsolidation processes to treat addiction. Psychopharmacology. 226, 659-672 (2013).
- Tronson, N. C., Taylor, J. R. Addiction: a drug-induced disorder of memory reconsolidation. Curr Opin Neurobiol. 23, 573-580 (2013).
- Milton, A. L., Everitt, B. J. The persistence of maladaptive memory: addiction, drug memories and anti-relapse treatments. Neurosci Biobehav Rev. 36, 1119-1139 (2012).
- Berridge, K. C. From prediction error to incentive salience: mesolimbic computation of reward motivation. Eur J Neurosci. 35, 1124-1143 (2012).
- Townshend, J., Duka, T. Attentional bias associated with alcohol cues: differences between heavy and occasional social drinkers. Psychopharmacology. 157, 67-74 (2001).
- See, R. E. Neural substrates of conditioned-cued relapse to drug-seeking behavior. Pharmacol Biochem Behav. 71, 517-529 (2002).
- Kamboj, S. K., Das, R. K. Behavioral and Pharmacological Strategies for Weakening Maladaptive Reward Memories: A New Approach to Treating a Core Disease Mechanism in Tobacco Use Disorder. JAMA Psychiatry. 74, 209-211 (2017).
- Xue, Y. -X., Luo, Y. -X., Wu, P., et al. A memory retrieval-extinction procedure to prevent drug craving and relapse. Science. 336, 241-245 (2012).
- Germeroth, L. J., Carpenter, M. J., Baker, N. L., Froeliger, B., LaRowe, S. D., Saladin, M. E. A Brief Memory Updating Intervention Significantly Attenuates Smoking Behavior. JAMA Psychiatry. 74, 214-223 (2017).
- Das, R., Lawn, W., Kamboj, S. K. Rewriting the valuation and salience of alcohol-related stimuli via memory reconsolidation. Translational Psychiatry. 5, e645 (2015).
- Goltseker, K., Bolotin, L., Barak, S. Counterconditioning During Reconsolidation Prevents Relapse of Cocaine Memories. Neuropsychopharmacology. 42, 716-726 (2016).
- Soeter, M., Kindt, M. Disrupting reconsolidation: pharmacological and behavioral manipulations. Learn Mem. 18, 357-366 (2011).
- Kindt, M., Soeter, M. Reconsolidation in a human fear conditioning study: a test of extinction as updating mechanism. Biol Psychol. 92, 43-50 (2013).
- Chan, W. Y., Leung, H. T., Westbrook, R. F., McNally, G. P. Effects of recent exposure to a conditioned stimulus on extinction of Pavlovian fear conditioning. Learn Mem. 17, 512-521 (2010).
- Millan, E. Z., Milligan-Saville, J., McNally, G. P. Memory retrieval, extinction, and reinstatement of alcohol seeking. Neurobiol Learn Mem. 101, 26-32 (2013).
- Asthana, M. K., Brunhuber, B., Mühlberger, A., Reif, A., Schneider, S., Herrmann, M. J. Preventing the return of fear using reconsolidation update mechanisms depends on the met-allele of the brain derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism. Int J Neuropsychoph. 19, pyv137 (2015).
- Pedreira, M. E., Pérez-Cuesta, L. M., Maldonado, H. Mismatch between what is expected and what actually occurs triggers memory reconsolidation or extinction. Learn Mem. 11, 579-585 (2004).
- Barreiro, K. A., Suárez, L. D., Lynch, V. M., Molina, V. A., Delorenzi, A. Memory expression is independent of memory labilization/reconsolidation. Neurobiol Learn Mem. 106, 283-291 (2013).
- Frankland, P. W., Ding, H. -K., Takahashi, E., Suzuki, A., Kida, S., Silva, A. J. Stability of recent and remote contextual fear memory. Learn Mem. 13, 451-457 (2006).
- Robinson, M., Franklin, K. Reconsolidation of a morphine place preference: impact of the strength and age of memory on disruption by propranolol and midazolam. Behav Brain Res. 213, 201-207 (2010).
- Robinson, M. J., Armson, M., Franklin, K. B. The effect of propranolol and midazolam on the reconsolidation of a morphine place preference in chronically treated rats. Front Behav Neurosci. 5 (42), (2011).
- Osan, R., Tort, A. B., Amaral, O. B. A mismatch-based model for memory reconsolidation and extinction in attractor networks. PloS One. 6, e23113 (2011).
- Sevenster, D., Beckers, T., Kindt, M. Retrieval per se is not sufficient to trigger reconsolidation of human fear memory. Neurobiol Learn Mem. 97, 338-345 (2012).
- Sevenster, D., Beckers, T., Kindt, M. Prediction error demarcates the transition from retrieval, to reconsolidation, to new learning. Learn Mem. 21, 580-584 (2014).
- Santos, M. J., Cortasa, S., Fernández, R. S., Tano, M. C., Pedreira, M. E. Different dimensions of the prediction error as a decisive factor for the triggering of the reconsolidation process. Neurobiol Learn Mem. 136, 210-219 (2016).
- Doherty, J. P., Dayan, P., Friston, K., Critchley, H., Dolan, R. J. Temporal Difference Models and Reward-Related Learning in the Human Brain. Neuron. 38, 329-337 (2003).
- Pessiglione, M., Seymour, B., Flandin, G., Dolan, R. J., Frith, C. D. Dopamine-dependent prediction errors underpin reward-seeking behaviour in humans. Nature. 442, 1042-1045 (2006).
- Hon, T., Das, R. K., Kamboj, S. K. The effects of cognitive reappraisal following retrieval-procedures designed to destabilize alcohol memories in high-risk drinkers. Psychopharmacology. 233, 851-861 (2016).
- Crawley, M. J. The R book. , John Wiley Sons. (2012).
- Random.org. True Random Number Service. , Available from: https://www.random.org/ (2017).
- Saunders, J. B., Aasland, O. G., Babor, T. F., Delafuente, J. R., Grant, M. Development of the alcohol-use disorders identification test (audit) - who collaborative project on early detection of persons with harmful alcohol-consumption. Addiction. 88, 791-804 (1993).
- First, M. B., Spitzer, R. L., Gibbon, M., Williams, J. B. Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders (SCID-I), Clinician Version, Administration Booklet. , American Psychiatric Pub. (2012).
- Singleton, E., Henningfield, J., Tiffany, S. Alcohol craving questionnaire: ACQ-Now: background and administration manual. Baltimore: NIDA Addiction Research Centre. , (1994).
- Sobell, L. C., Sobell, M. B. Timeline Follow-back: A technique for assessing self-reported ethanol consumption. Measuring Alcohol Consumption: Psychosocial and Biological Methods. Allen, J., Litten, R. Z. , Humana Press. Totowa, NJ. 41-72 (1992).
- Miller, W. R., Tonigan, J. S. Assessing drinkers' motivation for change: the Stages of Change Readiness and Treatment Eagerness Scale (SOCRATES). Psychol Addict Behav. 10, 81-89 (1996).
- Olatunji, B. O., Cisler, J. M., Deacon, B. J., Connolly, K., Lohr, J. M. The Disgust Propensity and Sensitivity Scale-Revised: Psychometric properties and specificity in relation to anxiety disorder symptoms. J Anxiety Disord. 21, 918-930 (2007).
- McMahon, J., Jones, B. The negative alcohol expectancy questionnaire. J Ass Nurses Subst Abuse. 12 (17), (1993).
- Wilson, B. A., Cockburn, J., Baddeley, A. D. The Rivermead behavioural memory test. , Thames Valley Test Company. (1991).
- Wechsler, D. Wechsler adult intelligence scale-Fourth Edition.(WAIS-IV). , NCS Pearson. San Antonio, TX. (2008).
- Benton, A. L. Differential behavioral effects in frontal lobe disease. Neuropsychologia. 6, 53-60 (1968).
- Field, A. Discovering statistics using IBM SPSS statistics. , (2013).
- Exton-McGuinness, M. T., Lee, J. L., Reichelt, A. C. Updating memories-the role of prediction errors in memory reconsolidation. Behav Brain Res. 278, 375-384 (2015).
