Summary
这篇文章显示了手术放置在小鼠腹腔导管连接到一个接入端口, 位于动物的背部。此外, 它还解释了5/6 例肾切除术与 PD 患者尿毒状态相似的过程。
Abstract
腹膜透析 (PD) 是一种肾脏替代疗法, 它与腹腔内高渗性液的管理和后恢复相一致, 用于排出水和有毒代谢物, 而功能不足的肾脏无法消除。不幸的是, 这个程序恶化了腹膜。组织损伤引发炎症愈合损伤。如果损伤持续, 炎症变得慢性, 可能导致纤维化, 这是许多疾病中常见的现象。在 PD 中, 慢性炎症和纤维化, 以及与这些相关的其他特定过程, 导致超滤能力的恶化, 这意味着技术的失败和随后的停止。使用人体样本提供有关这种恶化的信息, 但对获得活检有技术和伦理上的限制。动物模型是研究这种恶化的必要条件, 因为它们克服了这些缺点。
2008年开发了一种慢性小鼠输液模型, 它从广泛的基因修饰小鼠中受益, 开辟了研究相关机制的可能性。该模型采用了一种为小鼠设计的定制装置, 它由连接在动物背部的接入端口上的导管组成。这一程序避免了在长期实验中连续穿刺腹膜, 减少了注射引起的感染和炎症。由于该模型, 慢性 PD 液暴露引起的腹膜损伤具有明显的特点和调控作用。这项技术允许输液大量的液体, 并可用于研究其他疾病, 其中接种药物或其他物质在较长的时间内是必要的。
本文介绍了导管在小鼠中的手术放置方法。此外, 还解释了5/6 例肾切除术对 PD 患者肾功能不全状态的模拟。
Introduction
肾脏功能与肾脏疾病
肾脏是参与稳态、血液过滤和荷尔蒙分泌的重要器官。有各种情况导致肾衰竭和随后发病的尿毒症, 这已被定义为组的系统性症状, 由于积累的血液中的废物, 由于肾脏功能紊乱保留1。此外, 由于肾功能衰竭时的自我平衡能力也受到影响, 可能发生体积超负荷的高血压, 这也是危险的, 因为它可能导致心力衰竭1。当肾脏功能能力小于 10%-15% 时, 患者必须接受下列治疗方案之一: 血液透析、腹膜透析 (PD) 或肾移植。
PD 是一个有趣的选择, 允许病人继续治疗, 从舒适的家庭或几乎任何地方, 从而避免需要频繁的医院访问和住宿。PD 技术通过渗透液 (腹膜透析液, PDF) 注入腹膜腔, 消除了人体2产生的小毒性分子和过量水。这种注入产生的渗透梯度, 以交换溶质和水之间的腹膜毛细管和 PDF, 一个过程称为超滤 (UF)。
腹膜透析引起的腹膜损伤
腹腔由一个膜 (PM) 所覆盖, 由一层间的间皮细胞组成, 它栖息在基质上, 它也很少有血管、成纤维细胞、巨噬细胞和其他体细胞群。不幸的是, 腹膜膜在 PD 治疗过程中总有一定的变化, 如细胞凋亡和间皮细胞的丧失, 内皮 (蒙脱石) 和内皮 (端 MT) 细胞的骨髓基质转移, 炎症细胞的招募和纤维细胞, 血管改变, 血管生成, 淋巴管形成和/或纤维化3,4,5,6,7,8,9。这些改变负责发展超滤功能衰竭10, 这妨碍了治疗的继续, 要求病人必须接受替代治疗生存 (血液透析或肾移植).因此, 对这些患者来说, 延缓或控制这些腹膜改变的发展是至关重要的。
据推测, 尿毒症单独可能引起炎症11, 但最重要的局部因素是 PDF bioincompatibility。大多数 pdf 使用葡萄糖作为渗透剂, 引起炎症。由于 PDF 存储时间和灭菌, 葡萄糖的降解过程, 新的产品从这个反应出现, 产生更多的炎症, 蒙脱土和凋亡12,13。此外, 由于灌注法还有机械损伤的可能性。所有这些因素, 持续不断, 可能产生持续和复发的炎症状态, 导致慢性炎症, 这推动膜恶化, 并最终, 超滤过的失败。如何减少或避免这种损害仍然是一个研究问题。
从人体标本到动物模型分析病变的发展
使用人体活检是一个限制因素, 由于难以获得组织样本。这些样品只能从因导管故障或移植而进行的手术中获得, 通常经过多年的 PD 治疗。这种方法有助于分析腹腔膜在 PDF 中所受的病理变化, 但不足以研究该过程的发展。另一种可能是分析透析出水排出的细胞, 但这仍然无法提供完整的方案。合并这两种技术只可能与动物模型。哺乳动物的腹膜结构相似, 因此有不同动物种类的模型。有几个基于绵羊的研究 (Rodela等。14和巴雷尔等。15) 及家兔16、17种机型;然而, 较小的动物是可取的, 因为他们更容易的住房和维护, 而且也更经济。使用鼠18,19,20,21,22,23,24提供了更短的治疗时间需要观察形态功能的改变。它代表了一个非常有用的模型来探索不同的问题, 如抗纤维化药物的作用, 例如 BMP-7 (骨形态 protein-7)25和 RAS (肾素-血管紧张系统) 靶向26,27,28。
然而, 小鼠模型已经成为一个理想的模型, 有许多好处比其他。最有趣的优势是利用基因修饰小鼠研究腹膜损伤的分子和细胞基础的可能性。事实上, 老鼠经常被用来分析许多疾病, 因为有许多不同的菌株与各种众所周知的遗传背景。其他好处包括住房所需的空间减少, 实验费用减少 (由于动物的尺寸较小), 易于处理, 试剂的可用性以及对不同品系的老鼠的可用信息数量的增加因为他们是最常用的动物在研究中。
使用植入装置的小鼠模型是最近建立的 pd29,30的模型, 并被证明模拟腹膜恶化的 pd 患者由于接触 pdf。这个模型合作了解的病理过程牵连31,32,33。此外, 它已被用来验证各种潜在的治疗, 以改善这种恶化使用免疫调节剂和抗炎药物和其他抗纤维化和抗血管生成药物, 如 COX-2 (cyclooxygenase-2) 抑制剂34, PPAR γ (过氧化物酶体核扩散激活受体γ) 激动剂35, 三苯氧胺36, Paricalcitol (维生素 D 受体活化剂, 调节免疫反应)37, 雷帕霉素38和 Nebivolol39。
用植入式导管研制小鼠模型
该模型的目的是尽可能类似于人类 pd 患者使用的技术, 允许对小动物的 pd 进行扩展治疗。到目前为止, 在小鼠中测试了三种将透析液注入腹膜的技术。第一个, 前腹壁盲穿刺, 是有争议的, 因为它可能招致的多重风险, 如腹膜损伤, 出血和盲目执行, 内脏穿刺。第二种技术是所谓的 "开放式永久性系统", 其中注入液体的装置放在身体外。这个过程是最相似的在人执行。然而, 它不允许长期实验的发展, 因为它可能增加传染的机会, 并且一般要求使用麻醉灌输 PDF, 可能干扰结果。第三种技术是 "封闭系统"。使用这种方法, 用于液体注入的整个装置位于动物体内。液体通过一根针注射在进入端口, 被放置在皮下。这一程序减少了腹膜感染和出血的风险以及麻醉的需要。
为了研究尿毒症在 PD 中的作用, 最近的小鼠模型也被 stablished40基于 PDF 输液模型的导管。该模型为小鼠进行肾切除术提供了一种新的方法, 从而降低了肾脏的功能。本文对 2015年40 Ferrantelli 的协议进行了修改. 这一新的协议允许导管植入术, 而肾切除, 减少伤口的长度, 在手术期间, 并方便进入肾脏。
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Protocol
这里描述的所有方法都得到了分子生物学中心 Severo 奥乔亚 (西班牙马德里) 机构动物护理和使用委员会的批准。
注: 在研究开始时, C57BL/6J 雌性小鼠12岁至14周, 体重约20克。所有的动物都被安置在标准条件下, 并被给予食物和水的广告随意。每天检查健康状况。需要的材料, 如手套, 悬垂, 导管, 缝合和针头, 应该是无菌的。
1. 放置导管
注: 如果肾脏没有被切除, 他们仍然完全功能, 因此它不考虑尿毒症的作用, 因此允许研究 PDF 暴露在隔离。该手术包括将导管的远端极端引入腹膜腔, 并将进入端口置于动物的背部, 提供对其的访问。放置导管的程序如下:
- 将鼠标放置在感应腔内, 使用4% 异氟醚和氧气进行麻醉, 流速为0.4 升/分钟, 直至失去矫正反射。
- 用与麻醉器具连接的 nosecone 管在100% 氧气中维持2% 异氟醚的动物, 其流量为0.3 升/分钟。通过评估肌肉的语调和对刺激的反应来确认正确的麻醉。
- 检查整个过程中呼吸的速率和深度。在麻醉时使用眼部药膏, 防止干燥。最好的做法是在一个流动的内阁, 以确保在手术期间保持不育的条件。
- 剃掉右侧面和动物的背部, 以便进行手术, 然后在干净的区域的入口口注射液体。将动物放置在手术台上左侧的侧位处, 用热系统确保其温度不会下降。
- 用葡萄糖酸1% 洗必泰溶液对该区进行消毒。在身体右侧的皮肤上用钝剪刀做一个小切口 (0.5 厘米), 然后用剪刀从相邻的肌肉层仔细地将它分开, 这样, 动物背部的整个区域就可以很好地分离, 以后才能引入方便的访问端口。请参考图 1 , 查看遵循该过程所需的材料。
- 通过肌肉层做一个直径约1毫米的小切口, 插入导管的尖端和第一个塑料环。造成的腹膜损伤极小。
- 将腹膜壁紧紧地缝合在导管周围, 用5.0 或6.0 不可吸收缝合。一个塑料环, 然后位于腹腔内, 另一个在肌肉和皮肤之间。导管因此被固定, 以防止液体泄漏到皮下空间。
- 将访问端口插入到皮下组织的小鼠尾部, 而不将其固定到皮肤的固定位置, 因为它可能会痒, 而且动物可能会擦伤并咬伤皮肤。
- 用5.0 或6.0 不可吸收的缝线闭合皮肤的伤口。除去吸入麻醉, 让动物恢复知觉。不要让鼠标无人看管, 直到它恢复了足够的意识来维持胸骨卧床。当完全恢复时, 鼠标可以返回到其他动物的公司。
注: 实验可在术后4至7天后开始恢复。 - 在手术当天, 在250毫升的饮用水中溶解3毫升布洛芬 (20 毫克/毫升), 提供镇痛作用。
- 手术后, 检查动物每日的健康状况, 检查皮肤上没有红发区, 毛发或伤口。
- 用一只手握住动物 (不麻醉), 用一只手掌抓住接入口, 用另一只手握针头, 注入液体。注射前用葡萄糖酸1% 洗必泰溶液对该区进行消毒。这是有趣的使用特殊的针头 (的针头), 这是斜面, 以部分而不是刺穿的硅胶隔膜的接入端口 (图 1A)。40天内每天两次注射足够观察腹膜改变 (图 3)。
- 在完成实验后, 用二氧化碳窒息或颈椎脱位弄死老鼠。
2. 执行5/6 肾切除术并放置导管
注: 为了更好地类似于 PD 患者的情况, 有可能执行5/6 肾切除术, 只允许残肾功能。在这种情况下, 应采取血清样本来分析尿素水平通过提取 250 ul 的血液通过面部静脉穿刺, 至少一天前开始手术, 在中间的治疗和当牺牲动物。最好的做法是在一个流动的内阁, 以确保在手术期间保持不育的条件。
- 在步骤1.1 中使用异氟醚麻醉小鼠。
- 提供镇痛0.1 毫克/千克丁丙诺啡, 注射在动物的颈部和通过溶解3毫升的布洛芬 (20 毫克/毫升) 在250毫升的饮用水的前一天和一天的手术。
- 剃掉分支和动物的背部, 以便进行手术, 然后在清洁区域的入口口注射液体。
- 在皮肤、左侧、靠近肋骨的部位进行大约0.5 厘米的切口, 以便直接进入左肾。
- 在肌肉中打开一个小切口, 从腹膜中取出左肾, 取出胶囊和肾上腺。为了更好地将肾脏放在腹膜腔外, 取出胶囊是必要的。
- 用 cauterizer 烧伤并切开肾脏的极端 (见图 1所需材料)。
- 将肾脏重新引入腹腔, 用不溶性的5.0 或6.0 缝线缝合肌肉和皮肤的伤口。
- 后天, 完全取出右肾, 用同一个切口插入导管, 取出肾脏。再次, 麻醉鼠与异氟醚和皮下注射0.1 毫克/千克的丁丙诺啡在手术前。还可以在手术前的前一天和前一天将3毫升布洛芬 (20 毫克/毫升) 溶解在250毫升的饮用水中。
- 在皮肤上切开0.5 厘米, 在剪刀的帮助下, 将动物背部的皮肤与肌肉分开, 打开进入端口所在的空间。
- 在肌肉中 (大约 0.3-0.4 厘米) 进行切割, 将右肾从腹膜腔中取出。
- 取出胶囊和肾上腺以更好地获得肾脏。结扎肾静脉、动脉和输尿管, 无吸收5.0 或6.0 缝合, 完全取出肾。
- 缝合在腹膜肌肉的伤口, 引入导管的末端, 使肌肉必须保持在两个塑料环之间, 如前所述 (步骤 1.5)。
- 将接入口引入皮下空间, 缝合皮肤, 如步骤1.6 和1.7 所述。
注: 小鼠应在这些手术中休息至少10天, 以确保腹腔肌肉的伤口完全愈合, 并在注射液体时不会漏入皮下空间。在步骤1.10 中注入液体。 - 在完成实验后, 用二氧化碳窒息或颈椎脱位弄死动物。
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Representative Results
图 1显示了遵循 "协议" 部分中描述的过程所需的所有材料。在这个例子中, 提交或不切除的老鼠 (每组8只动物) (图 2) 在40天内被暴露 (每天两次注射, 在两者之间至少等待2小时) 到两个不同 pdf 的混合物中, 通常用于临床实践:Extraneal (icodextrin pdf) 和 Dianeal (基于葡萄糖的 pdf)。stablished 为对照组 (n = 6)。
小鼠顶叶腹膜组织从导管的最远端部位获得。对样品进行了分析, 以比较膜的增厚, 以及细胞的存在和间皮层的保存 (图 3)。在这方面, 在透析过程中增加了厚度和细胞的存在, 并加重了肾切除组。间皮细胞也表现出改变的形态学, 因为细胞内的联合在 PD 期间遭受。
通过面部静脉穿刺提取250-400 µL 血, 在三个不同的时间点: 手术前一天、治疗中心和终点, 从肾切除小鼠获得血清样品, 分析尿素水平。在没有肾切除的小鼠的情况下, 血清标本只获得在终点 (图 4)。使用综合化学系统进行测量 (见材料表)。结果表明, 5/6 的肾切除术诱导尿毒症状态, 在实验过程中增加 ureic 氮水平, 与初始状态比较。此外, 当肾脏功能完全正常时, ureic 的氮水平仍然与基底状态相似, 即使是暴露在 PDF 中的小鼠 (图 4)。
图 1.切除和导管植入手术所需的材料.(a) 导管和针 (B) 6.0 不可吸收缝线、不锈钢钝点镊子、锁钳钳 (持针) 和钝剪刀、cauterizer 和棉签。材料应在手术前消毒。请单击此处查看此图的较大版本.
图 2.正确的肾脏结扎的图片和左肾极端去除通过燃烧与 cauterizer.请单击此处查看此图的较大版本.
图 3.马尾松的三色染色.代表性图片 (400X) 小鼠腹膜膜暴露于 pdf + 5/6 肾切除, pdf (无肾切除) 和盐水溶液 (不切除)。箭显示细胞构成的增加和间皮层完整性的丧失。黑色线条显示腹膜膜的厚度, 蓝色染色对应于细胞外基质。请单击此处查看此图的较大版本.
图 4.血清 ureic 氮水平 (mg/dL) 的小鼠暴露在 PDF 解决方案, 提交或不到肾切除的程序, 和小鼠单独治疗盐水解决.数据表示为平均值和标准偏差。请单击此处查看此图的较大版本.
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Discussion
首次发表的数据, 分析 PD 改变使用 "关闭系统" 技术进行了在 2009年29 。这个紧密的系统意味着整个设备位于体内, 流体通过一个入口端口注入针。通过导管输液的长期动物模型中最重要的技术问题是梗阻的发生。可能的选择是执行 omentectomy 或添加肝素到 pdf, 以减少腹膜粘连。然而, 网膜作为一个防御器官, 肝素除了抗凝作用外, 还能调节炎症细胞活性、血管生成、细胞外基质的合成和增殖等过程。2009年发布的原始设备的设计后来得到改进, 以克服这些问题, 减少了接入口的大小, 调整了导管的直径, 以方便流体的出口。
动物模型对于分析众多疾病的演变以及对涉及疾病的通路采取的行动的可行性和潜在功效至关重要。腹膜液滴注小鼠模型可能有助于研究广泛的病理, 以及开发药物治疗。该模型为药物长期灌注提供了良好的工具;因此, 我们期望它可以帮助改善患有各种疾病的病人的生活质量。
在这些实验中, 应该考虑两个问题。第一个事实是, 液体被管理入腹部, 但没有像 PD 患者那样被切除。首先, 重要的是要注意这些是 PD 暴露模型, 目的是研究液体对腹膜的影响, 而不是去除水和代谢物。然而, 对于小鼠的 PD 研究, 每一次都不需要清除液体, 因为它可以用尿液消除。事实上, 我们观察到, 5/6 肾切除小鼠不会变得水肿, 因为肾脏的分数仍然是功能性的, 我们离开的时间之间的每日注射足以小便的管理量。此外, 提取的液体将涉及麻醉的动物每天和打开腹腔, 以排泄它, 与随后的组织损伤。另一种选择可能是通过导管提取液体, 但它会因为吸入器官而崩溃。第三个选择最近出版了41, 但它不适合长期治疗。
第二个问题是留置导管可能会引起异物反应, 可能干扰结果42,43。因此, 在只暴露于导管存在的小鼠的腹膜细胞膜上, 研究了这种效应。结果表明, 在插入部位有腹膜增厚和新细胞积累。然而, 这种反应逐渐减少在远离导管插入点的区域。在导管对面腹膜侧的腹膜膜与单纯控制鼠标的膜有相同的外观 (未显示数据)。因此, 在寻找形态学改变时, 对腹膜壁的左侧进行分析是很重要的, 同时也避免了linea。
留置导管的使用避免了在治疗期间对腹膜重复穿刺的需要, 从而减少了感染、出血和损害器官的可能性。此外, 该技术更类似于人体病人的 PDF 灌输程序。当液体被注射时, 动物仍然完全清醒。已清除皮肤的选定区域, 只保留访问端口。因此, 没有必要持有的动物, 这可能导致它不适当的压力, 并省却麻醉的需要, 这可能会影响的结果。
切除的《议定书》首先由 Ferrantelli 出版.在 2015年40已被修改, 以减少手术伤口面积, 并利用必要的切口, 以提取右肾引入导管。
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Disclosures
作者没有什么可透露的。
Acknowledgments
作者感谢 e. Ferrantelli 和 g. Liappas 为他们的支持设置5/6 肾切除协议, R. Díaz 和P。马丁为协助与 ureic 氮气评估和 e. 何伟亚和 F. Núñez 为协助与老鼠关心。这项工作得到了 SAF2016-80648R 从 "Ministerio de Economía y Competitividad"/Fondo Europeo 区域 (收复与发展/MINECO) 向-卡夫和 PI 15/00598 的赠款的支持, 从菲德 de Fondo Investigaciones 基金, 到阿韦拉多·莫雷诺发言。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Minute Mouse Port 4French with retention beads and cross holes | Access technologies | MMP-4S-061108A | |
| Posi-Grip Huber point needles 25 ga. X 1/2´´ | Access technologies | PG25-500 | |
| High Temperature Cautery Kit | Bovie | 18010-00 | |
| Forane | abbVie | 880393.4 HO | |
| non absorbable suture 6/0 | Laboratorio Agaró | 6121 | |
| Scissors | Fine Science Tools | 14079-10 | |
| forceps | Fine Science Tools | 11002-12 | |
| clamp | Fine Science Tools | 13002-10 | |
| Buprenorphine 0,3 mg/ml | pharmaceutical product | ||
| cotton swabs | pharmaceutical product | ||
| Dalsy (Ibuprofen) 20mg/mL oral suspension | AbbVie S.R.L. | pharmaceutical product |
References
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