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Chemistry

n-(2-alkoxyvinyl) सल्फोनामाइड की तैयारी n-tosyl-1, 2, 3-triazoles और बाद में स्थानापन्न Phthalans और Phenethylamines के लिए रूपांतरण

Published: January 3, 2018 doi: 10.3791/56848
Automatic Translation
1, 1, 1, 1, 1, 1, 1
1Chemistry Department, Hamilton College

Summary

प्रतिनिधि के संश्लेषण के लिए प्रायोगिक प्रक्रियाओं N-(2-alkoxyvinyl) सल्फोनामाइड और phthalan और phenethylamine डेरिवेटिव के बाद रूपांतरण विस्तार से प्रस्तुत कर रहे हैं ।

Abstract

N-tosyl के अपघटन-1, 2, 3-triazoles रोडियाम के साथ (II) शराबियों की उपस्थिति में एसीटेट डिमर कृत्रिम रूप से बहुमुखी n-(2-alkoxyvinyl) सल्फोनामाइड, जो शर्तों की एक किस्म के तहत प्रतिक्रिया करने के लिए उपयोगी वहन एन- और ओ-युक्त यौगिकों । अम्ल-catalyzed के अलावा अल्कोहल या thiols को N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide-युक्त phthalans क्रमशः ketals और thioketals तक पहुंच प्रदान करता है । N-(2-alkoxyvinyl) में vinyl समूह की चयनात्मक कमी sulfonamide-हाइड्रोजन के माध्यम से युक्त phthalans पैदावार अच्छी उपज में इसी phthalan, जबकि सोडियम बीआईएस के साथ कमी (2-methoxyethoxy) aluminumhydride एक उत्पंन रिंग-खोला phenethylamine एनालॉग । क्योंकि N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide कार्यात्मक समूह कृत्रिम रूप से बहुमुखी है, लेकिन अक्सर अस्थिर hydrolytically, इस प्रोटोकॉल की तैयारी में महत्वपूर्ण तकनीकों पर जोर देती है, हैंडलिंग, और कई उपयोगी में इन निर्णायक सब्सट्रेट प्रतिक्रिया परिवर्तनों.

Introduction

रोडियाम (II)-azavinyl carbenoids हाल ही में कई मूल्यवान उत्पादों के लिए एक असाधारण बहुमुखी प्रतिक्रियाशील मध्यवर्ती एन मार्ग के रूप में उभरा है । 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , ६ , 7 , 8 , 9 , 10 विशेष रूप से, heterocycles10 के उत्पादन के लिए इन मध्यवर्ती के कई उपंयास उपयोगों नए और कुशल सिंथेटिक रणनीतियों के साथ दवा प्रदान की है । इस अंत की ओर, हमारे समूह phthalans11 के संश्लेषण के लिए एक नए प्रोटोकॉल के विकास की शुरुआत की है कि अंतर में हाल ही में प्रगति पर कैपिटल होगा और ऑक्सीजन के intramolecular जोड़-आरएच को nucleophiles आधारित (द्वितीय)-azavinyl carbenoids N-sulfonyl-1, 2, 3-triazoles से व्युत्पंन । 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 हमारे दृष्टिकोण ऐसे 1 में N-sulfonyl-1, 2, 3-triazoles 2 एक pendent शराब असर (चित्रा 1) के रूप में टर्मिनल alkynes परिवर्तित करने के लिए एक सरल दो कदम प्रोटोकॉल सुविधाएं । इसके बाद, एक आरएच (द्वितीय)-catalyzed (2-alkoxyvinyl) 1, 3-ओह सम्मिलन झरना 2 से प्रदान करता है phthalans 3 एक प्रतिक्रियाशील एन-(२) sulfonamide कार्यात्मक समूह ।

के बाद से एन-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide moiety एक संभावित बहुमुखी है, लेकिन अपेक्षाकृत बेरोज़गार एनऔर ओयुक्त synthon,16,17,18, 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 हम स्थितियों की एक किस्म (चित्रा 2) के तहत अपने जुड़े enol-ईथर की प्रतिक्रिया का अध्ययन करने में रुचि हो गई/ विभिंन कम करने प्रोटोकॉल स्क्रीनिंग के बाद, दो तरीकों की पहचान की है जो स्थिर phthalan और/या phenethylamine युक्त उत्पादों (चित्रा 2, 3 → 4/ सबसे पहले, यह पता चला था कि एनके एक मानक हाइड्रोजन-(2-alkoxyvinyl) कार्बन पर उत्प्रेरक पैलेडियम के साथ sulfonamide 3 ए (पीडी/चुनिंदा सी = सी बंधन को कम कर देता है phthalan 4उपज । वैकल्पिक रूप से, सोडियम बीआईएस के साथ 3 ए के उपचार (2-methoxyethoxy) एल्यूमीनियम hydride diethyl ईथर में/टोल्यूनि प्रदान करता है विशिष्ट प्रतिस्थापित phenethylamine व्युत्पंन 5। हम मानते है कि इन परिवर्तनों के दोनों मूल्यवान हैं, क्योंकि वे neuroactive एंबेडेड phenethylamine से उत्पंन गुणों सहित संभावित जैविक गतिविधि के साथ उत्पाद वर्गों के लिए सीसा, और 4के मामले में, धातु-केलेशनथेरेपी के माध्यम से सीआईएसउंमुख एनऔर ओ-परमाणुओं ।

हालांकि एसिड की जांच के लिए इलेक्ट्रॉन-रिच सी = 3के सी बांड का फायदा उठाने संवर्धित, यह पाया गया कि शराब या एक thiol की उपस्थिति में उत्प्रेरक trimethylsilyl क्लोराइड के साथ इस परिसर का उपचार ketals 6a-सी और bicyclic phthalan ढांचा बरकरार रखते हुए क्रमशः thioketal 6e. वैकल्पिक रूप से, एक 1:1 एसिटिक एसिड में 3 ए उभार/पानी समाधान पैदावार स्थिर hemiketal 6d।

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Protocol

1. N-Tosyl Triazole 2a का संश्लेषण: (2-(1-Tosyl-1एच-1, 2, 3-triazol-4-yl) फिनाइल) मेथनॉल

  1. एक 3 एक्स 10 मिमी PTFE चुंबकीय हलचल पट्टी, १३९ मिलीग्राम 2-ethynylbenzyl शराब, और तांबे की 20 मिलीग्राम (I) thiophenecarboxylate (CuTC) एक ओवन सूखे 2-5 मिलीलीटर माइक्रोवेव शीशी को जोड़ें और एक पट टोपी और समेटना के साथ सुरक्षित रूप से शीशी सील । माइक्रोवेव के तेजी से हीटिंग के कारण, हमेशा एक नई शीशी और टोपी है कि किसी भी दोष से मुक्त कर रहे है का उपयोग करें और सुनिश्चित करें कि टोपी सुरक्षित और ठीक से फिट है ।
  2. वैक्यूम के तहत शीशी से हवा निकालें और आर्गन गैस के साथ तीन बार फिर से भरना ।
  3. सिरिंज के माध्यम से निर्जल क्लोरोफॉर्म के 4 मिलीलीटर जोड़ें और चुंबकीय सरगर्मी शुरू ।
  4. ०.१५ मिलीलीटर की पी-toluenesulfonyl azide (TsN3) सिरिंज के माध्यम से dropwise जोड़ें । सावधानी! पी- Toluenesulfonyl azide संभावित विस्फोटक है28 और उचित व्यक्तिगत सुरक्षात्मक उपकरणों का उपयोग कर नियंत्रित किया जाना चाहिए ।
  5. १०० ° c पर एक माइक्रोवेव रिएक्टर में सील माइक्रोवेव शीशी 15 मिनट के लिए गर्मी । सावधानी! एक मानक माइक्रोवेव ओवन या रासायनिक संश्लेषण के लिए एक इकाई अनधिकृत का उपयोग न करें ।
    नोट: एक वाणिज्यिक माइक्रोवेव रिएक्टर इस प्रोटोकॉल में इस्तेमाल किया गया था । अवशोषण स्तर के लिए "सामान्य" सेट किया गया था और सरगर्मी दर प्रति मिनट ६०० घुमाव पर रखा गया था (RPM). यह संभावना है कि अन्य माइक्रोवेव रिएक्टरों रासायनिक संश्लेषण के लिए डिजाइन भी इस प्रोटोकॉल के लिए काम करेंगे, हालांकि आदर्श समय, तापमान, और अन्य मापदंडों भिन्न हो सकते हैं.
  6. जल्दी कमरे के तापमान के लिए प्रतिक्रिया पोत ठंडा (~ 2-3 मिनट) संकुचित हवा की एक धारा का उपयोग कर और प्रतिक्रिया मिश्रण एक १०० मिलीलीटर गोल तली हुई कुप्पी के हस्तांतरण । dichloromethane के एक अतिरिक्त 2 एक्स 10 मिलीलीटर के साथ प्रतिक्रिया शीशी धो १०० एमएल गोल तली हुई कुप्पी में किसी भी अवशिष्ट कच्चे उत्पाद हस्तांतरण करने के लिए ।
  7. एक ही दौर तली हुई कुप्पी के लिए सिलिका जेल के ~ १.५ जी जोड़ें और एक रोटरी वाष्पक का उपयोग सॉल्वैंट्स को हटा दें ।
  8. कसकर एक ठोस लोड कारतूस में कच्चे उत्पाद के साथ सिलिका जेल adsorbed पैक और स्वचालित फ़्लैश क्रोमैटोग्राफी के लिए एक 12 जी पूर्व पैक सिलिका जेल कॉलम को देते हैं ।
    नोट: एक स्वचालित शुद्धि प्रणाली, ठोस लोड कारतूस, और 12 जी सिलिका जेल कॉलम इस प्रोटोकॉल में इस्तेमाल किया गया था । विलायक प्रवाह दर लगभग 30 मिलीलीटर/स्वचालित फ़्लैश क्रोमैटोग्राफी शुद्धि के लिए आवश्यक नहीं है पर बनाए रखा गया; पारंपरिक फ्लैश क्रोमैटोग्राफी भी इस्तेमाल किया जा सकता है । हालांकि, हम स्वचालन एहसान के बाद से यह आम तौर पर महत्वपूर्ण अपघटन होता है इससे पहले कि जितनी जल्दी हो सके यौगिक 2a को अलग करने के लिए एक सक्षम बनाता है ।
  9. 0-100% एथिल एसीटेट के एक सतत ढाल का उपयोग कर 15 मिनट से अधिक hexanes में शुद्ध hexanes के साथ शुरुआत और शुद्ध एथिल एसीटेट के साथ समाप्त करके स्तंभ चलाएँ । २५४ एनएम में यूवी अवशोषक द्वारा संकेत के रूप में प्रमुख चोटी लीजिए और एक बंद सफेद ठोस के रूप में शुद्ध उत्पाद 2a प्राप्त करने के लिए एक रोटरी वाष्पक पर संयुक्त, इसी अंशों ध्यान दें ।
    नोट: Triazole 2a आमतौर पर स्थिर जब 1-2 सप्ताह के लिए 2-5 डिग्री सेल्सियस पर आर्गन के तहत एक ठोस के रूप में संग्रहीत करने के लिए पाया गया था । हालांकि, उत्पाद के कुछ बैचों दूसरों की तुलना में तेजी से नीचा दिखाया, संभवतः CDCl से DCl संदूषण के कारण3। इसलिए, हम CDCl का उपयोग कर एनएमआर द्वारा उत्पाद की शुद्धता का विश्लेषण करने की सलाह देते हैं3 K2CO3 के साथ तटस्थ और इसे का उपयोग करने के बाद प्रतिक्रियाओं में तुरंत सबसे अच्छा परिणाम के लिए.

2. N का संश्लेषण-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide phthalan 3 ए: (Z)-N-(isobenzofuran-1 (3एच)-ylidenemethyl) -4-methylbenzenesulfonamide

  1. एक 3 एक्स 10 मिमी PTFE चुंबकीय हलचल बार और रोडियाम के ४.६ मिलीग्राम (II) एसीटेट डिमर एक ओवन सूखे ०.५-2 मिलीलीटर माइक्रोवेव शीशी और एक पट टोपी और समेटना के साथ सुरक्षित रूप से शीशी सील जोड़ें । माइक्रोवेव के तेजी से हीटिंग के कारण, हमेशा एक नई शीशी और टोपी है कि किसी भी दोष से मुक्त कर रहे है का उपयोग करें और सुनिश्चित करें कि टोपी सुरक्षित और ठीक से फिट है ।
  2. वैक्यूम के तहत शीशी से हवा निकालें और आर्गन गैस के साथ तीन बार फिर से भरना ।
  3. एक आर्गन वातावरण के तहत, निर्जल क्लोरोफॉर्म के 1 मिलीलीटर में triazole 2a के १५२ मिलीग्राम भंग और सिरिंज के माध्यम से माइक्रोवेव पोत के परिणामस्वरूप समाधान हस्तांतरण. अवशिष्ट triazole युक्त कुप्पी कुल्ला दो बार एक अतिरिक्त क्लोरोफॉर्म के 2 मिलीलीटर और एक ही माइक्रोवेव पोत को हस्तांतरण के साथ सुनिश्चित करें कि सभी प्रारंभिक सामग्री स्थानांतरित कर रहा है ।
  4. 1 एच के लिए एक माइक्रोवेव रिएक्टर में १०० ° c पर सील माइक्रोवेव शीशी गर्मी सावधानी! एक मानक माइक्रोवेव ओवन या रासायनिक संश्लेषण के लिए एक इकाई अनधिकृत का उपयोग न करें ।
    नोट: एक वाणिज्यिक माइक्रोवेव रिएक्टर इस प्रोटोकॉल में इस्तेमाल किया गया था । अवशोषण स्तर के लिए "सामान्य" सेट किया गया था और सरगर्मी दर प्रति मिनट ६०० घुमाव पर रखा गया था (RPM). यह संभावना है कि अन्य माइक्रोवेव रिएक्टरों रासायनिक संश्लेषण के लिए डिजाइन भी इस प्रोटोकॉल के लिए काम करेंगे, हालांकि आदर्श समय, तापमान, और अन्य मापदंडों भिन्न हो सकते हैं.
  5. जल्दी से कमरे के तापमान के लिए प्रतिक्रिया पोत कूल (~ 2-3 मिनट) संकुचित हवा की एक धारा का उपयोग कर और सिलिका जेल, एथिल एसीटेट के साथ eluting के एक छोटे प्लग के माध्यम से फिल्टर ।
  6. ध्यान केंद्रित vacuo में छानने का काम एक गर्म (~ 30 डिग्री सेल्सियस) जल स्नान के साथ एक रोटरी वाष्पीकरण का उपयोग करने के लिए पर्याप्त शुद्धता में उत्पाद प्राप्त करने के लिए तुरंत बाद प्रतिक्रियाओं के लिए इस्तेमाल किया जाएगा ।
    ध्यान दें कि उत्पाद जल्दी (1 के भीतर) जैसे CDCl3 अवशिष्ट DCl युक्त में हल्के अम्लीय स्थितियों के तहत मिटता है, और धीरे-2 (3 डी के भीतर) जब 3-5 डिग्री सेल्सियस पर आर्गन के तहत साफ संग्रहीत । इसलिए, हम CDCl का उपयोग कर एनएमआर द्वारा उत्पाद की शुद्धता का विश्लेषण करने की सलाह देते हैं3 K2CO3 के साथ तटस्थ और इसे का उपयोग करने के बाद प्रतिक्रियाओं में तुरंत सबसे अच्छा परिणाम के लिए.
  7. यदि आवश्यक हो, शुद्ध hexanes के साथ शुरुआत और एथिल में ७५% एसीटेट hexanes के साथ समाप्त द्वारा 15 मिनट से अधिक hexanes में एथिल एसीटेट के एक 0-75% ढाल का उपयोग सिलिका जेल पर कॉलम क्रोमैटोग्राफी के माध्यम से उत्पाद शुद्ध ।
    नोट: एक स्वचालित शुद्धि प्रणाली, ठोस लोड कारतूस, और 12 जी सिलिका जेल कॉलम इस प्रोटोकॉल में इस्तेमाल किया गया था । विलायक प्रवाह दर लगभग 30 मिलीलीटर/स्वचालित फ़्लैश क्रोमैटोग्राफी शुद्धि के लिए आवश्यक नहीं है पर बनाए रखा गया; पारंपरिक फ्लैश क्रोमैटोग्राफी भी इस्तेमाल किया जा सकता है । हालांकि, हम स्वचालन एहसान के बाद से यह आम तौर पर एक यौगिक 3 ए को अलग करने के लिए सक्षम बनाता है के रूप में जल्दी से पहले महत्वपूर्ण अपघटन होता है ।

3.Phthalan 4 का संश्लेषण: N-((1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl) मिथाइल) -4-methylbenzenesulfonamide

  1. एक 25 मिलीलीटर दौर में एक चुंबकीय हलचल पट्टी के साथ नीचे की कुप्पी, भंग २११ एक आर्गन वातावरण के तहत निरपेक्ष इथेनॉल के 15 मिलीलीटर में नए सिरे से तैयार phthalan 3 ए के एमजी ।
  2. जोड़ें १४९ 10 wt% पैलेडियम की कुप्पी को कार्बन पर मिलीग्राम, देखभाल करने के लिए हवा में जोखिम को कम करने के लिए ले । सावधानी! यह एक आर्गन या नाइट्रोजन वातावरण के तहत प्रतिक्रिया मिश्रण है कि यह सुनिश्चित करने के लिए बहुत महत्वपूर्ण है । पैलेडियम पर कार्बन हवा, हाइड्रोजन गैस, और/या एक ज्वलनशील विलायक की उपस्थिति में प्रज्वलित कर सकते हैं । सभी उचित व्यक्तिगत सुरक्षात्मक उपकरण पहनें और सक्रिय रूप से किसी भी लपटों को बुझाने के लिए पास में रेत की एक लौ बुझाने और/
  3. सुरक्षित रूप से हाइड्रोजन गैस के साथ एक सिरिंज से जुड़ी एक मानक लेटेक्स गुब्बारा भरें । गुब्बारे की सिफारिश की क्षमता से अधिक नहीं है ।
  4. गुब्बारे संलग्न और प्रतिक्रिया पोत एक सुई का उपयोग करने पट घुसना करने के लिए सिरिंज । जांच करने के लिए सुनिश्चित करें कि वहां गुब्बारा और/पट में कोई लीक कर रहे हैं ।
  5. आर्गनिक वायुमंडल को हाइड्रोजन से बदलने के लिए, गुब्बारों को बंद करते समय प्रतिक्रिया पोत पर कमज़ोर वैक्यूम लागू करें, फिर वैक्यूम रोकने के बाद, हाइड्रोजन गैस के साथ पोत को फिर से भरना । दोहराएं दो अतिरिक्त बार ।
  6. 24 घंटे के लिए प्रतिक्रिया हिलाओ और फिर गुब्बारे हटा दें ।
  7. आर्गन गैस के साथ कुप्पी पर्ज करें और फिर एथिल एसीटेट के साथ एक सिलिका जेल प्लग eluting के माध्यम से समाधान फिल्टर. ध्यान से पानी के साथ मिश्रण गीला और एक सील ठोस अपशिष्ट कंटेनर में रखने के द्वारा पैलेडियम युक्त सिलिका जेल त्यागें ।
  8. उत्पाद प्रदान करने के लिए vacuo में विलायक निकालें ।

4. phenethylamine का संश्लेषण 5: N-(2-(hydroxymethyl) phenethyl) -4-methylbenzenesulfonamide

  1. एक 10 मिलीलीटर गोल तली हुई कुप्पी में, भंग १६९ एक आर्गन वातावरण के तहत diethyl ईथर के 5 मिलीलीटर के साथ हौसले से तैयार phthalan 3 ए के एमजी ।
  2. एक बर्फ स्नान का उपयोग कर 0 ° c करने के लिए प्रतिक्रिया मिश्रण शांत और फिर धीरे टोल्यूनि में एक ~ ६० सोडियम बीआईएस (2-methoxyethoxy) एल्यूमीनियम hydride के wt% समाधान की ०.५२ मिलीलीटर जोड़ें । सावधानी! सोडियम बीआईएस (2-methoxyethoxy) एल्यूमिनियम hydride पानी के साथ हिंसक प्रतिक्रिया करता है । केवल एक नमी मुक्त, निष्क्रिय वातावरण में इस एजेंट का उपयोग करें ।
  3. कमरे के तापमान पर 18 घंटे के लिए प्रतिक्रिया मिश्रण हिलाओ ।
  4. 0 ° c करने के लिए प्रतिक्रिया मिश्रण शांत और फिर ध्यान से 2 मिनट से अधिक मेथनॉल dropwise के ०.५ मिलीलीटर जोड़ें 0 डिग्री सेल्सियस पर एक अतिरिक्त 2 मिनट के लिए हिलाओ । सावधानी! सोडियम बीआईएस के लिए मेथनॉल के अलावा (2-methoxyethoxy) एल्यूमिनियम hydride अमबर है । सुनिश्चित करें कि समाधान पर्याप्त ठंडा है और ध्यान रखना मेथनॉल सब एक ही बार में जोड़ने से बचने के लिए ।
  5. 0 डिग्री सेल्सियस पर, संतृप्त जलीय अमोनियम क्लोराइड के ०.६ मिलीलीटर जोड़ें, बर्फ स्नान हटाने, और कमरे के तापमान पर 5 मिनट के लिए हलचल ।
  6. एक विभाजक में परिणामी समाधान डालो ९० 1m हाइड्रोक्लोरिक एसिड की मिलीलीटर युक्त कीप और एथिल एसीटेट की ६० मिलीलीटर के साथ जलीय परत को निकालने के तीन बार ।
  7. पानी की 30 मिलीलीटर के साथ संयुक्त कार्बनिक परतों को धो लें और फिर सोडियम सल्फेट पर सुखाने से पहले नमकीन के 30 मिलीलीटर ।
  8. बंद सोडियम सल्फेट फिल्टर एक Buchner कीप का उपयोग और कच्चे तेल phenethylamine उत्पाद प्राप्त करने के लिए vacuo में निस्पंदन ध्यान केंद्रित ।
    नोट: आमतौर पर, इस चरण के बाद उत्पाद पर्याप्त रूप से शुद्ध होता है, लेकिन कभी-कभार N-(2-alkoxyvinyl) के अपघटन से दूषित हो जाता है sulfonamide phthalan 3 एमौजूद हो सकता है ।
  9. यदि आवश्यक हो, शुद्ध hexanes के साथ शुरुआत और शुद्ध एथिल एसीटेट के साथ समाप्त द्वारा 15 मिनट से अधिक hexanes में एथिल एसीटेट के एक 0-100% ढाल का उपयोग सिलिका जेल पर कॉलम क्रोमैटोग्राफी के माध्यम से उत्पाद शुद्ध ।
    नोट: एक शुद्धि प्रणाली, ठोस लोड कारतूस, और 12 जी सिलिका जेल कॉलम इस प्रोटोकॉल में इस्तेमाल किया गया था । विलायक प्रवाह दर लगभग 30 मिलीलीटर/स्वचालित फ़्लैश क्रोमैटोग्राफी शुद्धि के लिए आवश्यक नहीं है पर बनाए रखा गया; पारंपरिक फ्लैश क्रोमैटोग्राफी भी इस्तेमाल किया जा सकता है ।

5. ketal 6c का संश्लेषण: N-((1-(2-hydroxyethoxy)-1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl) मिथाइल) -4-methylbenzenesulfonamide

  1. एक 10 मिलीलीटर दौर में एक बार हलचल, एक हवा वातावरण के तहत ईथीलीन ग्लाइकोल के 2 मिलीलीटर में हौसले से संश्लेषित phthalan 3 ए के २११ मिलीग्राम भंग और सरगर्मी शुरू के साथ नीचे की कुप्पी ।
  2. एक 1 मिलीलीटर एक 18 गेज सुई के साथ सुसज्जित सिरिंज का उपयोग करना, सरगर्मी समाधान के लिए trimethylsilyl क्लोराइड की 1 ड्रॉप जोड़ें.
  3. एक वेंट सुई हवा के लिए खुला और कमरे के तापमान पर 18 घंटे के लिए प्रतिक्रिया मिश्रण हलचल के साथ कुप्पी पर एक रबर पट प्लेस ।
  4. एक १२५ मिलीलीटर विभाजक कीप के लिए प्रतिक्रिया मिश्रण स्थानांतरण, dichloromethane के ५० मिलीलीटर के साथ धोने और फिर संतृप्त जलीय सोडियम बिकारबोनिट के 10 मिलीलीटर और जल के ४० मिलीलीटर जोड़ें ।
  5. जोरदार मिश्रण, अक्सर वेंट, और एक साफ कुप्पी में कार्बनिक परत अलग । जलीय परत एक अतिरिक्त तीन बार dichloromethane के 30 मिलीलीटर के साथ एक बार निकालें ।
  6. कार्बनिक परतों का मिश्रण है और सोडियम सल्फेट पर सूखी ।
  7. बंद सोडियम सल्फेट एक Buchner कीप का उपयोग कर फिल्टर और एक रोटरी वाष्पन पर छानने का ध्यान केंद्रित ।
  8. dichloromethane के 10 मिलीलीटर में कच्चे उत्पाद को भंग, जोड़ें ~ ७५० मिश्रण करने के लिए सिलिका जेल के मिलीग्राम, और विलायक एक रोटरी वाष्पन का उपयोग कर हटा दें ।
  9. कसकर एक ठोस लोड कारतूस में कच्चे उत्पाद के साथ सिलिका जेल adsorbed पैक और स्वचालित फ़्लैश क्रोमैटोग्राफी के लिए एक 12 जी पूर्व पैक सिलिका जेल कॉलम को देते हैं ।
    नोट: एक शुद्धि प्रणाली, ठोस लोड कारतूस, और 12 जी सिलिका जेल कॉलम इस प्रोटोकॉल में इस्तेमाल किया गया था । विलायक प्रवाह दर लगभग 30 मिलीलीटर/स्वचालित फ़्लैश क्रोमैटोग्राफी शुद्धि के लिए आवश्यक नहीं है पर बनाए रखा गया; पारंपरिक फ्लैश क्रोमैटोग्राफी भी इस्तेमाल किया जा सकता है ।
  10. 0-70% एथिल एसीटेट के एक सतत ढाल का उपयोग कर 15 मिनट से अधिक hexanes में शुद्ध hexanes के साथ शुरुआत और शुद्ध एथिल एसीटेट के साथ समाप्त करके स्तंभ चलाएँ । २५४ एनएम में यूवी अवशोषक द्वारा संकेत के रूप में प्रमुख चोटी लीजिए और एक रोटरी वाष्पन पर संयुक्त, इसी अंशों ध्यान एक बंद सफेद ठोस के रूप में शुद्ध उत्पाद 6c प्राप्त करने के लिए ।

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Representative Results

इस अध्ययन में सभी यौगिकों 1एच और 13सी एनएमआर स्पेक्ट्रोस्कोपी और electrospray ionization मास स्पेक्ट्रोमेट्री (ईएसआई-एमएस) उत्पाद संरचना की पुष्टि करने और शुद्धता का आकलन करने के लिए की विशेषता थी । प्रतिनिधि यौगिकों के लिए मुख्य डेटा इस खंड में वर्णित हैं ।

वर्णक्रमीय डेटा 2a (चित्रा 3) के triazole संरचना के साथ अच्छे समझौते में हैं । 2a के 1एच एनएमआर स्पेक्ट्रम में triazole की विशेषता C5 प्रोटॉन के लिए एक स्वेटर एकीकरण के रूप में ८.४५ पीपीएम पर प्रकट होता है । जन स्पेक्ट्रम ईएसआई के माध्यम से प्राप्त-एमएस आम तौर पर दोनों MH + पीक और एक M-N2 पीक dinitrogen के नुकसान के लिए इसी से पता चलता है ।

एन का संश्लेषण-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide phthalan 3 एके माध्यम से हमारे प्रोटोकॉल मज़बूती से & #62 में उत्पाद बचाता है; ९०% यील्ड, हालांकि, इस तरह के समय, तापमान के रूप में महत्वपूर्ण मापदंडों में पर्याप्त विचलन, और हीटिंग विधि काफी प्रभाव प्रतिक्रिया की दक्षता (वी. के. इंफ्रा) और, फलस्वरूप, वर्णक्रमीय डेटा की गुणवत्ता । चित्रा 4a एक सफल प्रयोग के बाद शुद्ध 3 ए के 1एच एनएमआर स्पेक्ट्रम दर्शाया गया है । उल्लेखनीय triazole C5 प्रोटॉन चोटी के आसपास ८.५ पीपीएम (cf. चित्रा 3) और ६.०७ और ६.२५ vinyl और NH प्रोटॉन, क्रमशः के लिए इसी पर दो दोहरी की उपस्थिति का अभाव है । 3ए के 13सी एनएमआर स्पेक्ट्रम में, एक प्रमुख प्रतिध्वनि ९४.९ पीपीएम है कि exocyclic vinyl कार्बन से मेल खाती है पर मनाया जाता है । तुलना के लिए, चित्रा 5 CDCl3में तेजी से गिरावट से जिसके परिणामस्वरूप 3 ए अपघटन उत्पादों के 1एच एनएमआर स्पेक्ट्रम दिखाता है ।

चित्र 6 और चित्रा 7 दिखाएं 1एच13सी एनएमआर और बड़े पैमाने पर स्पेक्ट्रा कि कमी उत्पादों 4 और 5, क्रमशः की संरचनाओं के साथ अच्छे समझौते में हैं । 1एच एनएमआर स्पेक्ट्रम के 4, जो bicyclic phthalan उपसंरचना का कहना है, diastereotopic methylene प्रोटॉन ३.४९ और ३.१४ पीपीएम के लिए इसी कुंजी संकेतों से पता चलता है । इसके विपरीत, 1एच एनएमआर स्पेक्ट्रम phenethylamine 5 ३.२७ पीपीएम रिंग में मुक्त रोटेशन के कारण एक साधारण चौकड़ी के रूप में एक ही methylene प्रदर्शित करता है-खोला उत्पाद प्रथम क्रम बंटवारे पैटर्न में जिसके परिणामस्वरूप ।

यौगिकों 6a-eके लिए, एक विशेषता 13सी एनएमआर ketal के लिए इसी संकेत, hemiketal या thioketal कार्बन ९५ के बीच पाया जाता है-११० पीपीएम, जैसे ११०.० पीपीएम पर चोटी के रूप में 13सी एनएमआर के स्पेक्ट्रम में मनाया 6c ( चित्र 8) । इसके अतिरिक्त, मास स्पेक्ट्रा ईएसआई द्वारा प्राप्त-एमएस आम तौर पर एक अपेक्षाकृत छोटे MH + पीक दिखाने के साथ एक बड़ा M-RX उन्मूलन टुकड़ा चोटी (RX = इसी alkoxy या thioalkyl समूह के 6) ।

Figure 1
चित्र 1. एनके संश्लेषण-tosyl-1, 2, 3-triazoles 2 घन के माध्यम से (I)-catalyzed azide-alkyne [3 + 2] cycloaddition और बाद में रूपांतरण करने के लिए एन-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide phthalans 3 via आरएच (द्वितीय)-catalyzed शराब cyclization । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

Figure 2
चित्र 2. एन के विभेदक जेट-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide phthalan 3 ए: पीडी-catalyzed हाइड्रोजन के माध्यम से कम phthalan 4 रूपांतरण के लिए, phenethylamine एल्यूमीनियम hydride कमी के माध्यम से 5 रूपांतरण, और ketals के लिए रूपांतरण 6a-सी, hemiketal 6d, और thioketal 6e एसिड के माध्यम से, शराब, पानी, और एक thiol, क्रमशः के अलावा पदोंनत । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

Figure 3
चित्र 3. triazole 2aके लिए वर्णक्रमीय डेटा: (क) 1एच एनएमआर स्पेक्ट्रम; (ख) 13सी एनएमआर स्पेक्ट्रम; और (ग) बड़े पैमाने पर स्पेक्ट्रम । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

Figure 4
चित्र 4. एनके लिए वर्णक्रमीय डेटा-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide phthalan 3ए: (क) 1एच एनएमआर स्पेक्ट्रम; (ख) 13सी एनएमआर स्पेक्ट्रम (मामूली चोटियों अपघटन उत्पादों CDCl में तेजी से गिरावट से उत्पन्न कर रहे हैं3); और (ग) बड़े पैमाने पर स्पेक्ट्रम । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

Figure 5
चित्र 5. (क) 1 ज एनएमआर स्पेक्ट्रा के 3 ए और अपघटन उत्पादों में भंडारण के बाद CDCl ३ के लिए १ज. (ख) 3 ए के परिकल्पना अपघटन तंत्र । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

Figure 6
चित्र 6. कम phthalan के लिए वर्णक्रमीय डेटा 4: (a) 1एच एनएमआर स्पेक्ट्रम; (ख) 13सी एनएमआर स्पेक्ट्रम; और (ग) बड़े पैमाने पर स्पेक्ट्रम । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

Figure 7
चित्रा 7.phenethylamine के लिए वर्णक्रमीय डेटा 5: (a) 1H एनएमआर स्पेक्ट्रम; (ख) 13सी एनएमआर स्पेक्ट्रम; और (ग) बड़े पैमाने पर स्पेक्ट्रम । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

Figure 8
चित्र 8. ketal 6cके लिए वर्णक्रमीय डेटा: (a) 1एच एनएमआर स्पेक्ट्रम; (ख) 13सी एनएमआर स्पेक्ट्रम; और (ग) बड़े पैमाने पर स्पेक्ट्रम । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

Figure 9
चित्र 9। यौगिक 6, एक विभेदक संरक्षित α-aminoketone के हेरफेर के लिए सामरिक विचार । कृपया यहां क्लिक करें इस आंकड़े का एक बड़ा संस्करण को देखने के लिए ।

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Discussion

Triazoles 2a-b एक घन (I)-catalyzed azide-alkyne [3 + 2] cycloaddition (CuAAC) उत्प्रेरक के रूप में CuTC का उपयोग कर के माध्यम से साफ रूप से प्राप्त किया जा सकता है । विशेष रूप से, triazole 2a सबसे कुशलतापूर्वक 3h या हीटिंग के लिए १०० डिग्री सेल्सियस के लिए एक माइक्रोवेव रिएक्टर में 15 मिनट के लिए क्लोरोफॉर्म में एक मानक भाटा के माध्यम से उच्च तापमान पर उत्पन्न होता है (ध्यान दें कि समय माइक्रोवेव दक्षता के आधार पर भिन्न हो सकते हैं); हालांकि, triazole बी b सबसे कुशलता से कमरे के तापमान पर एक CuAAC के माध्यम से तैयार है । इसलिए, प्रयास जब एक नया सब्सट्रेट पर इस प्रोटोकॉल निष्पादित इस सब्सट्रेट-निर्भर प्रतिक्रिया में इष्टतम स्थितियों की पहचान करने के लिए लिया जाना चाहिए । 2aके माइक्रोवेव में पदोंनत संश्लेषण में, देखभाल के लिए माइक्रोवेव में १०० डिग्री सेल्सियस से अधिक प्रतिक्रिया गर्मी, या 15 मिनट से परे नहीं लिया जाना चाहिए, के रूप में यह आम तौर पर पर्याप्त अपघटन की ओर जाता है ।

triazole 2a की माइक्रोवेव हीटिंग के साथ 1 रोडियाम (द्वितीय) एसीटेट डिमर में १०० डिग्री सेल्सियस पर क्लोरोफॉर्म में (2-alkoxyvinyl) sulfonamide phthalan उच्च उपज और पवित्रता में 3 एउत्पंन । कई प्रयास इस प्रक्रिया को संशोधित करने के लिए किए गए थे, तथापि, केवल माइक्रोवेव हीटिंग प्रोटोकॉल अच्छा परिणाम दिया । उदाहरण के लिए, १०० डिग्री सेल्सियस पर एक पारंपरिक तेल स्नान में एक सील माइक्रोवेव शीशी submersing द्वारा प्रतिक्रिया प्रदर्शन उत्पादों का एक जटिल मिश्रण करने के लिए नेतृत्व किया । के बाद से triazole 2a और phthalan 3 ए के संश्लेषण के लिए दोनों प्रक्रियाओं विलायक के रूप में क्लोरोफॉर्म का उपयोग और १०० डिग्री सेल्सियस पर जगह ले, हम भी कई alkyne से सीधे 3 ए के संश्लेषण के लिए एक पॉट प्रोटोकॉल को अंजाम देने का प्रयास किया 1a tosyl azide, CuTC, और आरएच2 (OAc) की उपस्थिति में4 शर्तों की एक किस्म के तहत, लेकिन सफलता के बिना । 11

जब 3ए हैंडलिंग, यह अंलीय स्थितियों से बचने के लिए महत्वपूर्ण है के रूप में यह तेजी से अपघटन का कारण होगा । उदाहरण के लिए, जब 3 ए एक संक्षिप्त सिलिका जेल प्लग के माध्यम से शुद्ध है, 1एच एनएमआर वर्णक्रमीय डेटा (चित्रा 4) द्वारा ंयाय के रूप में प्राप्त किया जा सकता प्योर उत्पाद । हालांकि, सिलिका पर या गैर-बेअसर CDCl 3 (जिसमें ट्रेस HCl/DCl) में कई मिनट से अधिक के लिए 3 ए का भंडारण उत्पादों का एक जटिल मिश्रण करने के लिए सुराग (चित्रा 5). संभवतः, इस प्रक्रिया nucleophilic फ्रां 3 ए और उसके इसी electrophilic tautomer 7के बीच संघनित्र के माध्यम से होता है । विशेष रूप से, CDCl3 कि कश्मीर2सह3 से पहले का उपयोग करने के लिए बेअसर हो गया है कि 3 ए की अपघटन प्रक्रिया को धीमा काफी है, लेकिन पूरी तरह से नहीं । दिलचस्प है, N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide phthalan 3 बी के लिए हल्के अम्लीय, गैर तटस्थ CDCl में स्थिर होना पाया गया था कम 3 डी के लिए और भंडारण में 4 सप्ताह के लिए, जो पता चलता है कि steric बाधा और/ कारक इस कार्यात्मक समूह की प्रतिक्रियाशीलता को क्षीण करने के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है ।

N-(2-Alkoxyvinyl) सल्फोनामाइड जैसे 3 ए एक निर्णायक मध्यवर्ती के रूप में सेवा, और जब हौसले से तैयार phthalan और phenethylamine डेरिवेटिव की ओर अद्वितीय पुरोगामी के रूप में इस्तेमाल किया जा सकता है । ेतोः या EtOAc में 10 मॉल% पीडी/सी के साथ 3 ए का उत्प्रेरक हाइड्रोजन उच्च उपज में phthalan 4 बचाता है, जबकि सोडियम बीआईएस (2-methoxyethoxy) एल्यूमीनियम hydride के साथ उपचार प्रदान करता है अंगूठी-खोला phenethylamine 5 ( चित्रा 2) । इन कटौतियों में से प्रत्येक में, विलायक प्रतिक्रिया की क्षमता पर एक महत्वपूर्ण प्रभाव पड़ता है । MeOH में हाइड्रोजन समान शुद्धता में 4 उत्पंन करता है, लेकिन काफी कम उपज । एल्यूमीनियम hydride कमी केवल काम करने के लिए जब diethyl ईथर प्राथमिक विलायक के रूप में इस्तेमाल किया गया था पाया गया; THF, MTBE, 1, 4-dioxane, PhMe, या CHCl3में इस प्रतिक्रिया की कोशिश की है जब कोई उत्पाद के लिए थोड़ा मनाया जाता है ।

मादक विलायक युक्त उत्प्रेरक TMSCl में हौसले से तैयार 3 ए भंग उच्च पैदावार के लिए उदार में ketals 6a-सी प्रदान करता है । वैकल्पिक रूप से, thioketal 6e , ऑक् thiol के 3 eq के साथ ३ ए के इलाज द्वारा तैयार किया जा सकता है, जबकि hemiketal 6d एसिटिक एसिड और पानी का 1:1 मिश्रण में 3 ए उभार द्वारा उत्पादित है ।

इस ketalization दृष्टिकोण का एक उल्लेखनीय लाभ यह है कि जिसके परिणामस्वरूप यौगिक एक विभेदक संरक्षित α अमीनो कीटोंन है, जब भी एक बुनियादी अमीन और enolizable कीटोंन एक ही समय में मौजूद हैं यौगिक के एक अक्सर अस्थिर वर्ग. 29 , 30 , 31 , ३२ इसके अलावा, के रूप में चित्रा 9में सचित्र, विभेदक संरक्षण अलग, ओर्थोगोनल आपरेशनों में संरक्षित अमीन या कीटोंन जोड़ तोड़ के रणनीतिक लाभ की पेशकश कर सकते हैं ।

भविष्य में, हम उंमीद करते है कि इन प्रोटोकॉल उपंयास के संश्लेषण के लिए नियोजित किया जा सकता है, क्रियाशील यौगिक विशेषाधिकार प्राप्त phenethylamine उपसंरचना और/या phthalan पाड़ असर । इसके अतिरिक्त, हमने बहुमुखी कार्यात्मक समूहों के रूप में N-(2-alkoxyvinyl) सल्फोनामाइड की उपयोगिता का प्रदर्शन किया है । इसलिए, इस के तहत बहुमूल्य सिंथेटिक परिवर्तनों में पता लगाया synthon के आगे की जांच योग्यता है ।

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Disclosures

लेखकों का खुलासा करने के लिए कुछ नहीं है ।

Acknowledgments

यह काम हैमिल्टन कॉलेज द्वारा वित्त पोषित किया गया और एडवर्ड और वर्जीनिया टेलर कोष के छात्र के लिए रसायन विज्ञान में अनुसंधान/

Materials

Name Company Catalog Number Comments
2-Ethynylbenzyl alcohol, 95% Sigma Aldrich 520039
Copper (I) thiophene-2-carboxylate Sigma Aldrich 682500
Chloroform, ≥99% Sigma Aldrich 372978
Toluenesulfonylazide, 99.24% Chem-Impex International 26107 Potentially explosive
Dichloromethane, ≥99.5% Sigma Aldrich 320269
Rhodium (II) acetate dimer, 99% Strem Chemicals 45-1730
Silica Gel, 32-63, 60A MP Biomedicals Inc. 2826 For silica gel plugs
Hexanes Sigma Aldrich 178918
Ethyl acetate Sigma Aldrich 439169
Chlorofom-D Sigma Aldrich 151823
Ethylene glycol Sigma Aldrich 293237
Chlorotrimethylsilane, 98% Acros 11012
Sodium bicarbonate Sigma Aldrich S6014 Dissolved in deionized water to prepare a saturated aqueous solution
Sodium sulfate Fisher Scientific S429
Ethyl alcohol, absolute - 200 proof Aaper Alcohol and Chemical Co. 82304
10 wt% Palladium on carbon Sigma Aldrich 520888 Can ignite in the presence of air, hydrogen gas, and/or a flammable solvent
Hydrogen gas Praxair UN1049
Diethyl ether Sigma Aldrich 309966
60 wt% sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride solution in toluene Sigma Aldrich 196193 Reacts violently with water
Methanol Sigma Aldrich 34966
Ammonium chloride Fisher Scientific A661 Dissolved in deionized water to prepare a saturated aqueous solution
Hydrochloric acid, 37% Sigma Aldrich 258148 Dissolved in deionized water to prepare a 1M solution
Sodium Chloride Sigma Aldrich S25541 Dissolved in deionized water to prepare a saturated aqueous solution
2-5 mL Microwave vials Biotage 355630
Microwave vial caps Biotage 352298
RediSep Rf Gold Normal Phase, Silica Columns, 20 – 40 micron Teledyne Isco 69-2203-345 For column chromatography
Balloons CTI Industries Corp. 912100 For hydrogenation
Biotage Initiator+ Microwave Reactor Biotage 356007

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References

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रसायनशास्त्र अंक १३१ रोडियाम catalysis N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamide रोडियाम carbenoid 1-sulfonyl-1 2 3-triazole phthalan isobenzofuran isocoumaran phenethylamine
<em>n</em>-(2-alkoxyvinyl) सल्फोनामाइड की तैयारी <em>n</em>-tosyl-1, 2, 3-triazoles और बाद में स्थानापन्न Phthalans और Phenethylamines के लिए रूपांतरण
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Bennett, J. M., Shapiro, J. D., Choinski, K. N., Mei, Y., Aulita, S. M., Dominguez, G. M., Majireck, M. M. Preparation of N-(2-alkoxyvinyl)sulfonamides from N-tosyl-1,2,3-triazoles and Subsequent Conversion to Substituted Phthalans and Phenethylamines. J. Vis. Exp. (131), e56848, doi:10.3791/56848 (2018).

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