Summary
En protokol til organiske reaktion screening ved hjælp af stop-flow mikro-slange (MT) reaktorer beskæftiger gasformige reaktanter og/eller synligt-lys medierede reaktioner er præsenteret.
Abstract
En ny reaktion screening teknologi til organisk syntese blev for nylig demonstreret ved at kombinere elementer fra både løbende mikro-flow og konventionelle batch reaktorer, opfundet stop-flow mikro-slange (MT) reaktorer. I MT, kan kemiske reaktioner, der kræver højt tryk blive screenet parallelt gennem en mere sikker og bekvem måde. Krydskontaminering, som er et fælles problem i reaktion screening for kontinuerlig flow reaktorer, undgås i MT. Derudover kan kommercielt tilgængelige lys-gennemtrængelige mikro-slangen indarbejdes i MT, der tjener som et glimrende valg for lys-medierede reaktioner på grund af en mere effektiv ensartet lys eksponering, i forhold til batch reaktorer. Samlet set er MT reaktor system svarer til kontinuerlig flow reaktorer og mere overlegen end batch reaktorer for reaktioner at indarbejde gas reagenser og/eller kræver lys-belysning, som giver mulighed for en simpel men meget effektiv reaktion screening system. Desuden kan nogen med succes udviklede reaktion i MT reaktor system oversættes bekvemt til kontinuerlig flow syntese for storstilet produktion.
Introduction
Flow kemi er godt klar over bevægelse af grønne og bæredygtige processer1,2. I modsætning til batch reaktorer, kontinuerlig flow reaktorer i besiddelse af betydelige fordele, såsom forbedret termisk management, udvidet blande kontrol og indre pres forordning. Disse fordele i høj grad reducere dannelsen af biprodukter i kontinuerlig flow-system. Derudover forbedrer konstant flow bifasisk gas-væske reaktioner inden for mikro-slangen på grund af den fremragende interfacial areal af reagenser i forskellige stater. Kontinuert flow reaktorer også give en god platform for fotosyntese på grund af den forbedrede og ensartet lys belysning på tværs af mikro-slange3.
Trods succes i kontinuerlig flow-teknologi er der stadig begrænsninger i reaktion screening for parametre, der involverer katalysatorer, opløsningsmidler og reagenser2. Ændringer af trykket i flow-system vil drastisk påvirke flow balance. Desuden begrænses en klassisk kontinuerlig flow system generelt til én reaktion screening ad gangen, hvorved den tidskrævende for effektive parallelle reaktion screening. Reaktionstid i kontinuerlig flow syntese er også begrænset af sin mikro-slangen reaktor størrelse. Kontinuert flow screening er desuden tilbøjelige til krydskontaminering ved højere temperatur, selvom carrier medium er ansat mellem forskellige reaktioner4.
Derfor, for at løse problemer med screening diskrete parametre i kontinuerlig flow systemer, vi udviklet et stop-flow mikro-slange (MT) reaktor system for reaktion screening, der involverer gasformige reagenser og/eller foto-medierede reaktioner2. MT reaktorer omfatter elementer af både batch reaktorer og kontinuerlig flow reaktorer. Indførelsen af afspærrings-ventiler tror reagenser inden for mikro-slangen, et begreb, der svarer til en batch reaktor, og når systemet er under tryk, MT opfører sig som en miniature højtryks reaktor. MT kan derefter være neddykket i vand eller olie bad, at indføre varme i reaktoren systemet. Synligt lys kan også være skinnede på mikro-slangen periode reaktion at lette foto-medierede reaktioner.
I MT, kan brændbare eller giftige gasarter som ethylen, acetylen og kulilte, udnyttes til at skabe værdifulde kemikalier i en sikker måde i forhold til batch reaktorer1,2,4. Det er en fordel at bruge sådanne reaktive gasser som de er billig kemiske energiafgrøder og kan let fjernes efter reaktioner er afsluttet, giver en renere procedure2. Tværtimod, de fleste reaktion udvikling foretages i batch reaktorer har tendens til at udelukke brugen af reaktive gasser på grund af dens gener og risikoen for eksplosion ved forhøjet tryk og temperatur. Hvis gasformige reagenser er ansat, er de som regel tilføres batch reaktorer via boblende eller balloner. Dette gav generelt lavere reproducerbarhed eller reaktivitet på grund af den lave blanding effektivitet på grænsefladen. Selvom højtryks fartøjer er almindeligt anvendt til at forbedre reaktivitet og opløseligheden af gasser, er de besværlige med eksplosionsfare, især med brandfarlige gasser. Derudover anvendte uigennemsigtig overfladen af de almindeligt højtryks reaktorer gjorde det uegnet til foto-medierede reaktioner. Derfor, reaktioner, som består af gasformige reagenser og foto-medierede reaktioner er generelt overladt uudforsket. I denne sammenhæng giver MT reaktorer en ideel platform fordi de gasformige reagenser kan udnyttes inden for mikro-slangen med bistand fra en back trykregulator (BPR) til at regulere det indre pres i en sikker og bekvem måde2. Bortset fra reaktioner, der involverer gasformige reagenser, viser synligt lys forfremmet syntese også store løfter for organisk syntese5,6. En af de største undergang af synligt lys medierede reaktioner er imidlertid skalerbarhed i konventionelle batch reaktorer af dæmpning virkningen af photon transport i store fartøjer7. Hvis high-power lyskilder bruges, kan overdreven bestråling resultere i biprodukt dannelse. Derudover har gasformige reagenser sjældent anvendt i foto-kemiske reaktioner hovedsagelig på grund af komplicerede apparater systemet når du bruger gas-fase reaktanter på højtryk2. Gennem indførelse af en smal kanal, som MT, kan en højtryks gas miljøet opnås nemt under lys bestråling.
Derfor, denne detaljerede video har til formål at hjælpe flere forskere forstår fordelene og proceduren for at bruge MT til betingelse screening af gas-involveret transformationer og lys-medierede reaktioner.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Henvise til alle relevante materiale sikkerhedsdatablade (MSDS) før håndtering af eventuelle mulige giftige og kræftfremkaldende kemikalier. Gennemføre passende risikovurderinger før du starter nogen reaktioner, herunder brugen af engineering kontrolelementer, f.eks fume emhætter og gasflasker, samt iført tilstrækkelige personlige værnemidler. Ordentlig uddannelse bør gennemføres før du bruger nogen meget brandfarlig gas til at undgå eventuelle ulykker forårsaget af forkert håndtering af gasflasker.
1. gas-involveret reaktion2
- Forberedelse af acetylen tanken
Sæt gas regulator af acetylen tanken til 20 psi (137895 Pa), over den ønskede tilbage-tryk af 5 psi (34474 Pa) bruges i systemet.
Bemærk: Se figur 1 på flere detaljer af gas regulator sat op.
Bemærk: Back-trykregulator (BPR) ligger for enden af slangen, se figur 2 og 3 for flere detaljer på Mt set-up. - Forberedelse af 4-iodoanisole løsning
- Tilføje en 10 mm magnetiske rør bar i en 10 mL runde-bunden kolbe.
- Foranstaltning 58.5 mg 4-iodoanisole med en vægt på balance og overføre til den runde-bunden kolbe.
Forsigtighed: Aryl halogenider er lokalirriterende og kan være skadelige. Konsultere de relevante MSDSs før du fortsætter. - Tilføje 8,5 mg Pd (PPh3)2Cl2, 1,0 mg kobber (i) Iodid, 21.0 mg 1, 3, 5-trimethoxybenzene (intern standard) og 80 µL N, N-Diisopropylethylamine (DIPEA) i den samme runde-bunden kolbe. Runde-bunden kolben tilsættes ca 2,5 mL af dimethylsulfoxid (DMSO).
Forsigtighed: PD (PPh3)2Cl2, kobber (i) Iodid, DIPEA er lokalirriterende og kan være skadelige. Konsultere de relevante MSDSs før du fortsætter.
Forsigtig: 1, 3, 5-trimethoxybenzene er brandfarlige og flygtige. Holdes væk fra antændelseskilder.
Forsigtighed: DMSO er et giftigt kemisk stof. Konsultere de relevante MSDSs før du fortsætter. - Forsegle rund bund kolben med en gummi septum og blanding var rør på en varme plade ved rum temperatur og tryk, indtil alle solid har opløst.
Bemærk: Yderligere ultralydbehandling kan gøres for at sikre en ensartet løsning. - Degas reaktionsblandingen med argon-fyldt ballon i ca 15 min samtidig opretholde en konstant omrøring på varme plade. Fjerne begge nåle efter 15 min til at sikre en inert miljø inden for runde-bunden kolben.
Bemærk: Henvises til figur 4 for detaljer på degas procedure.
- Blanding af væske-gas lag i MT reaktor
- Uddrag alle reaktionsblandingen fra rund bund kolben med en 8 mL rustfrit stål kanyle tilsluttet en lang nål gennem en nål stik gennem gummi septum. Fjern nålen og tillægger sprøjten pumpe i rustfrit stål sprøjten. Tilslutte sprøjten til høj renhed Perfluoroalkoxy alkaner (HPFA) slanger (OD 1/16", I.D. 0,03", 300 cm, volumen = 1,37 mL) via en T-stik.
Bemærk: Brug en nål stik til at forbinde både rustfrit stål og lang nål, henvises til figur 5 for yderligere oplysninger om brug af nål-stikket.
Bemærk: Alle luftbobler bør være Fjern fra rustfrit stål sprøjte før vedhæftes sprøjten pumpe.
Bemærk: Sikre, at alle slangen er stramme, før du tilslutter reaktionsblandingen til set-up til at reducere eksponeringen for luft, se figur 2 og 3 forbindelser til slangen. - Indstille strømningshastigheden af sprøjten pumpe til 300 µL/min for reaktionsblandingen skal pumpes ind i HPFA slangen. Justere flow af acetylen med nål ventil til ca 1:1 væske: gas forholdet langs stikkene. Afbalancerede forhold blev opretholdt indtil HPFA slangen er fyldt med gas/væske slug reagenser.
Forsigtighed: Acetylen er meget brandfarligt. Holdes væk fra antændelseskilder.
Bemærk: BPR er placeret i acetone hætteglas før udrensning slanger med acetylen gas.
Bemærk: Rense slangen med acetylen gas først, indtil boblen er observeret i acetone hætteglas til BPR at sikre, at presset er bygget i MT reaktoren før pumpning reaktionsmiljøet MT-reaktoren. Se figur 6 for bedre illustration af væske: gas-forholdet. - Lukke ventilen i slutningen, når al væsken havde været injiceres HPFA slangen, eller når væske begynder at lække fra BPR. Pumpe i flere acetylen indtil væsken stopper flytter i slangen for at opretholde trykket i slangen. Lukke ventilen på startpunktet og lukke nål ventilen når du er færdig. Overføre det hele set-up til oliebad og der inkuberes i 2 timer.
Bemærk: Ventilerne holdes over oliebad at forhindre forurening fra silicium olie.
Bemærk: Pre heat oliebad til den ønskede temperatur inden flytningen MT reaktoren til den. - Efter 1 time, pumpe reaktionsmiljøet i et 10 mL hætteglas ved hjælp af en 8 mL rustfrit stål sprøjte. Fylde en 8 mL rustfrit stål sprøjte med diethylether (ca. 4,0 mL) udviske ethvert reststof i slangen.
Forsigtighed: Diethylether er meget brandfarligt. Holde sig væk fra alle antændingskilder.
Bemærk: Hexan kunne bruges til at vaske væk silicium olie, før du fortsætter til at undgå forurening til de senere trin. - Mættede NH4Cl vandig opløsning (4,0 mL) blev føjet til den kombinerede organiske lag, efterfulgt af en væske-væske ekstraktion med 1,5 mL diethylether, ved hjælp af en skilletragt.
Forsigtighed: NH4Cl kan være skadelige. Konsultere de relevante MSDSs før du fortsætter. - Foretage en gaskromatografi masse spektrum (GC-MS) analyse med de organiske lag til at bestemme udbyttet.
Bemærk: 1, 3, 5-trimethoxybenzene blev tilføjet i trin 1.2.3 som en intern standard.
Bemærk: En intern standard kalibreringskurven blev plot med forskellige masse af produktet til at udlede en lineær regression kurve. Udbyttet af produktet er interpoleret fra den lineære regression kurve. Henvises til Ref. 2 for flere detaljer på kalibreringskurven.
- Uddrag alle reaktionsblandingen fra rund bund kolben med en 8 mL rustfrit stål kanyle tilsluttet en lang nål gennem en nål stik gennem gummi septum. Fjern nålen og tillægger sprøjten pumpe i rustfrit stål sprøjten. Tilslutte sprøjten til høj renhed Perfluoroalkoxy alkaner (HPFA) slanger (OD 1/16", I.D. 0,03", 300 cm, volumen = 1,37 mL) via en T-stik.
2.Foto-medieret reaktion5
- Tilføje 30,8 mg benzylidenemalonitrile, 4,1 mg 9-mesityl-10-methylacridinium perchlorat, 67.3 mg tetramethylethylene og 2,0 mL dichlorethan i en 10 mL silicium septa hætteglas.
Forsigtighed: Benzylidenemalonitrile, 9-mesityl-10-methylacridinium perchlorat, tetramethylethylene og dichlorethan er meget brandfarlige. Holde sig væk fra alle antændingskilder. - Degas for cirka 15 minutter med argon-fyldt ballon. Fjerne begge nåle efter 15 min til at sikre en inert miljø i hætteglasset.
Bemærk: Henvises til figur 4 for detaljer på degas procedure. - Rense HPFA slangen (OD 1/16", I.D. 0,03", 340 cm, volumen = 1,5 mL) med argon gas til ca. 5 min. ved direkte tilslutning af MT reaktoren til argon gas cylinder med en Union krop PEEK. Luk begge ventiler for at lokke argon gas i HPFA slangen efter at nå der angiver tidspunktet for 5 min.
Bemærk: Se figur 5 for flere detaljer på med den EU krop PEEK. - Med en 3 mL ekstrakt engangs sprøjte fastgjort med en lang nål, reaktionsmiljøet fra 10 mL silicium septa hætteglas. Fjern nålen og tilsluttes HPFA slangen via en sprøjte stikden engangs sprøjte. Åbn begge ventiler til at pumpe i reaktionsblandingen manuelt. Luk begge ventiler igen, når HPFA slangen er fyldt med reaktionsblandingen.
Bemærk: Se figur 5 for flere detaljer på ved hjælp af sprøjte stik.
Bemærk: Bland reaktionsblandingen godt med sprøjte til at sikre en ensartet løsning inden pumpning til HPFA slanger.
Bemærk: Der kan være overskydende opløsningsmiddel, som vil overstige slanger volumen. Sted slangen ende på spild kan for at indsamle enhver oversvømmet reaktionsblandingen. - Placer MT reaktoren midt i den blå LED (λmax = 425 nm, 2 m, 20 W) stribe for at sikre lige eksponering af HPFA slanger. HPFA blev udsat for bestråling for ca 5-48 timer.
Bemærk: Længden af den blå LED stribe er sat til 2 meter til at levere nok energi til reaktion til at fortsætte. - Pumpe ud reaktionsblandingen med 3 mL engangs sprøjte ind i en ren runde-bunden kolbe med en sprøjte stik stykke. Udviske eventuelle rester med overskydende diethyletheren afdampes ved hjælp af en 3 mL engangs sprøjte ind i den samme runde-bunden kolbe.
Bemærk: Se figur 5 for flere detaljer på ved hjælp af sprøjte stik. - Foranstaltning 0,06 mmol 1, 3, 5-trimethoxybenzene (intern standard) og tilføje til kombinerede organiske blanding. Fjern overskydende opløsningsmiddel under reduceret tryk med en rotavap maskine.
- Måler 0,6 mL deutereret chloroform med 1 mL engangs sprøjte fastgjort med lang nål og tilføje til den koncentrerede rå vare. Overføre deutereret blandingen ind i en ren NMR rør for rå 1H NMR analyse.
Bemærk: Integral (x) for intern standard 6,10 ppm bruges til at beregne omregningskursen ved at sammenligne integralet (y) af produktet dannet på 3,38 ppm.
3. foto-medieret Gas-involveret reaktion2
- Forberedelse af acetylen tanken
Sat gas regulator af acetylen tanken til omkring 20 psi (137895 Pa) som er over den ønskede tilbage-tryk af 5 psi (34474 Pa) i systemet.
Bemærk: Se figur 1 på flere detaljer af gas regulator sat op.
Bemærk: Back-trykregulator (BPR) ligger for enden af slangen, henvises til figur 2 og 3 for flere detaljer om MT set-up. - Forberedelse af bromopentafluorobenzene løsning
- Under inert atmosfære, tilføje 74,1 mg bromopentafluorobenzene, 2,8 mg Ir(ppy)2(dtbbpy) PF6 og 46.8 mg 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-yl) oxyl (TEMPO) i et 10 mL silicium septa. Tilføje 3,0 mL acetonitril ind i de samme 10 mL hætteglas til at opløse alle reagenser.
Forsigtighed: Bromopentafluorobenzene og acetonitril er meget brandfarlige og flygtige. Holde sig væk fra alle antændingskilder.
Forsigtighed: IR(PPY)2(dtbbpy) PF6 og TEMPO kan være skadelige. Konsultere de relevante MSDSs før du fortsætter. - Degas reaktionsblandingen med argon-fyldt ballon omhyggeligt i 10 minutter i isbad. Fjerne begge nåle fra septa at sikre en inaktiv atmosfære i hætteglasset.
Bemærk: Henvises til figur 4 for detaljer på degas procedure. - Tilføje 56.0 µL af DIPEA i blandingen med en 1 mL sprøjte og degas i yderligere 5 minutter i isbad svarende til trin 3.2.2.
- Under inert atmosfære, tilføje 74,1 mg bromopentafluorobenzene, 2,8 mg Ir(ppy)2(dtbbpy) PF6 og 46.8 mg 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-yl) oxyl (TEMPO) i et 10 mL silicium septa. Tilføje 3,0 mL acetonitril ind i de samme 10 mL hætteglas til at opløse alle reagenser.
- Blanding af væske-gas lag i MT reaktor
- Med en 8 mL rustfrit stål sprøjte fastgjort med lang nål via en nål stik, uddrag reaktionsblandingen fra silicon septa hætteglas. Fjern nålen og vedhæfte sprøjten til sprøjten pumpe. Tilslut outlet til T-stik.
Bemærk: Brug en nål stik til at forbinde både rustfrit stål og lang nål, henvises til figur 5 for yderligere oplysninger om brug af nål-stikket.
Bemærk: Alle gas skal være Fjern fra rustfrit stål sprøjte før vedhæftes sprøjten pumpe.
Bemærk: Sikre, at alle slangen er stramme, før du tilslutter reaktionsblandingen til set-up til at reducere eksponeringen af gas, se figur 2 og 3 forbindelser til slangen. - Sæt strømmen apparater strømningshastighed til 100 µL/min og pumpe reaktionsblandingen til HPFA slangen (OD 1/16", I.D. 0,03", 300 cm, volumen = 1,37 mL). Justere flow af acetylen med nål ventil , indtil 2:1 gas/væske ratio er observeret i stikket.
- Med en 8 mL rustfrit stål sprøjte fastgjort med lang nål via en nål stik, uddrag reaktionsblandingen fra silicon septa hætteglas. Fjern nålen og vedhæfte sprøjten til sprøjten pumpe. Tilslut outlet til T-stik.
Bemærk: BPR er placeret i acetone hætteglas før udrensning slanger med acetylen gas.
Bemærk: Rense slangen med acetylen gas først, indtil boblen er observeret i acetone hætteglas til BPR at sikre, at presset er bygget i MT reaktoren før pumpning reaktionsblandingen MT-reaktoren.
Bemærk: Henvises til figur 6 for bedre illustration af væske: gas-forholdet, men tager til efterretning, at mængden af gas skal være dobbelt volumenet af vaesken i stik af visuel vurdering.
Bemærk: Ventilerne er tilbage over vandbad til at forebygge enhver kontaminering.
Bemærk: Længden af den blå LED stribe er sat til 3 meter til at levere nok energi til reaktion til at fortsætte.
Bemærk: Mindske omhyggeligt presset som råvaren og produkter er meget svingende.
Bemærk: 19F NMR spectrums råvare (bromopentafluorobenzene) og de 2 produkter (2, 3, 4, 5, 6-Pentafluorostyrene og pentafluorobenzene) blev analyseret for at finde en betydelig peak for hvert kemikalie. Rå 19F NMR spektret bruges til at sammenligne integralet af disse 3 væsentlige toppe for at bestemme forholdet mellem produkt dannes. Henvises til Ref. 2 for flere detaljer om beregningen af produkt konvertering og produkt ratio.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
I denne undersøgelse bruges MT til at udføre transformationer, der omfatter gasformige reagenser (tabel 1), lys-medierede reaktioner (tabel 2) og reaktioner, der involverer både gasformige reagenser og fotokatalyse (tabel 3).
Figur 1 viser en typisk set-up for gas regulator til at blive tilsluttet gasflaske for at regulere trykket af den gas, der pumpes ind i MT-systemet.
Figur 2 repræsenterer set-up af hvordan reagenser hænger for reagenser skal pumpes ind i MT-systemet. Længden af slangen afhænger af den samlede diskenhed i reaktionen, og de kan være sikret ved kabelbinderen som vist i figur 2a eller sikret med elastik og reagensglas i figur 2b.
Bemærk: Yderligere oplysninger om tilslutning af det forskellige udstyr i flow-system, der henvises til dette papir, Ref 8.
Figur 3 illustrerer den skematiske ordning af hvordan et MT-system i 2D for bedre illustration.
Figur 4 viser en typisk set-up for afgasning kemikalier. En ballon er normalt knyttet til en engangs sprøjte og sikret med en elastik. Ballonen er renset med argon gas mindst tre gange før påfyldning med argon gas, og det er knyttet til en lang nål og fuldt neddykket til bunden, som vist nedenfor. En stikkontakt er også indsat for at give gas at undslippe, med synlige bobler under processen.
Bemærk: For flere detaljer om den afgasning proces, kan du henvise til denne hjemmeside, Ref 9.
I figur 5, forskellige dele af flow-system har vist. Typisk, furrule og møtrik del er den vigtige del fastgjort til enden af slangen (figur 5a). Dette er at lade slangen skal knyttes til en sprøjte via en sprøjte stik (figur 5b) eller en nål stik (figur 5 c). I nogle tilfælde for at forbinde to rør sammen, kunne en Union krop Peek bruges, som vist i figur 5a.
Figur 5 d viser en nål ventil (venstre), som kunne bruges til at regulere flowet af gas eller væske ind i systemet, og et BPR (til højre), som hjælper med at regulere trykket i systemet.
Figur 5e viser en T-stik (til venstre), som bruges til at blande to reagenser (væske eller gas) sammen til ind i systemet. I midten og til højre på figur 5e viser shut-off ventil i sin åbne og lukke holdning, henholdsvis. I åben tilstand kan reagenserne ind i systemet, mens positionen lukket forhindrer kemiske fra ankommer til eller forlader systemet.
Figur 6 viser forholdet 1:1 i den stik, som kan justeres med nål ventil for den gas ind i systemet. Opretholde en ligevægt er vigtigt at sikre, at der er nok acetylen gas slangen for reaktion til at fortsætte.
Tabel 1 viser optimering data for Sonogashira kobling med acetylen gas. Forskellige betingelser som opløsningsmiddel, palladium katalysatorer og temperaturer er testede med acetylen gas og 4-iodoanisole i MT. Den optimale tilstand i MT er vist i posten 10. Reaktionen blev gentaget i en batch reaktor, som vist i post 11, men både konvertering og selektivitet var betydeligt lavere end i MT reaktorer. Udbyttet af disse reaktioner var bestemt af GC analyse ved hjælp af 1, 3, 5-trimethoxybenzene som intern standard.
Tabel 2 viser alkylering af tetramethylethylene (2a) og benzylidenemalonitrile (2b) via foto-medieret aktivering af en økologisk katalysator. Reaktionen var udført i både batch og MT reaktorer under optimering, og udbyttet er ens. Dog kræves en kortere tid i MT reaktorer. Udbyttet af disse reaktioner var bestemt af 1H NMR analyse med 1, 3, 5-trimethoxybenzene som intern standard.
Tabel 3 viser en foto-medieret gas reaktion, der bruger acetylen som en råvare til at generere fluorholdige styren forbindelser. Sammenligning var udført i både batch og MT reaktorer, hvor acetylen gas var boblede i opløsningsmiddel ved hjælp af en ballon i den tidligere. Produkt udbytte og selektivitet blev bestemt af 19F-NMR analyse af rå reaktionsblandingen.
Figur 1 : Gas regulator set-up med gasflaske. En gas regulator er knyttet til gasflaske at regulere gas tryk pumpe MT-reaktoren. Den høje trykmåler (grøn boks) reguleres ved at knytte en skruenøgle til del (sort boks) ved at dreje med uret eller mod uret. Lav trykmåleren (blå boks) er reguleret af tryk ventil (gul boks). Afleder (orange) er tilsluttet til at forhindre enhver flammen ind gas cylinder af sikkerhedsgrunde. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 2 : Set-up for MT reaktor. [2a] flydende reagenser er normalt pumpes ind i systemet via sprøjten pumpe. BPR er normalt fastgjort ved udgangen og indsættes i et hætteglas, fyldt med acetone sikre, trykket i gassen er tilstrækkelig slangen (gul boks). Dette er stik i set-up til at observere at væske og gas er i 1:1 eller 1:2 forholdet (blå boks) ved at regulere nål ventilen tilsluttet gasflaske (sort boks). [2b] slanger er fastgjort til et reagensglas eller en flaske, der er forbundet til afspærringsventil.Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Bemærk: Afslutningen i figur 2a er normalt knyttet til en gasflaske, reguleret af en gas regulator.
Figur 3 : Skematiske ordning for tilslutning af en MT set-up. En grundlæggende MT set-up består normalt af to shut-ventiler, reaktion slanger, et BPR og en sprøjten pumpe. Tilpasset med tilladelse fra Ref. 2. Copyright (2017) Royal Society af kemi. Venligst klik her for at se en større version af dette tal. Venligst klik her for at se en større version af dette tal.
Figur 4 : Degas set-up. En ballon er fastgjort med en lang nål til at boble opløsningsmiddel for afgasning. Denne lange nål er sat ind i hætteglasset indtil spidsen rører bunden. En kort nål er sat ind i headspace, og spidsen røre ikke opløsningsmidlet. Dette tjener som en stikkontakt for at tillade gas at undslippe.
Figur 5 : Forskellige dele til MT system. [5a] Furrule og møtrik del (til venstre) og Unionens krop PEEK (højre), [5b] sprøjte stik, [5c] nål stik, [5d] nål ventil (venstre), modtryk regulator (BPR) (højre), [5e] T-stik (til venstre), shut-off ventil i åben position (midt) og afspærring ventil i lukket stilling (til højre).
Figur 6 : 1:1 ratio af væske: gas slange stik. I den gule boks, er et eksempel vist for hvordan du justerer væske: gas-forholdet til 1:1 med en afspærringsventil.
 |
|||||
| Post[i] | PD-kat | Opløsningsmiddel | T [° C] | Udbyttet af 1b [%][ii] | Udbyttet af 1 c [%][ii] |
| 1 | PD (PPh3)2Cl2 | DMSO | 100 | 73 | 3 |
| 2 | PD (PPh3)2Cl2 | DMF | 100 | 20 | < 1 |
| 3 | PD (PPh3)2Cl2 | NMP | 100 | < 1 | < 1 |
| 4 | PD (PPh3)4 | DMSO | 100 | 73 | 3 |
| 5 | PD (dppf) Cl2 | DMSO | 100 | 56 | 2 |
| 6[iii] | PD (PPh3)2Cl2 | DMSO | 100 | 24 | < 1 |
| 7 | PD (PPh3)2Cl2 | DMSO | 60 | 80 | 4 |
| 8 | PD (PPh3)2Cl2 | DMSO | 40 | 87 | 2 |
| 9 | PD (PPh3)2Cl2 | DMSO | RT | 78 | 3 |
| 10[iv] | PD (PPh3)2Cl2 | DMSO | RT | 96 | 4 |
| 11[v] | PD (PPh3)2Cl2 | DMSO | RT | 45 | 14 |
Tabel 1: optimering af 4-iodoanisole med acetylen gas. [i] reaktioner blev gennemført med 1a på 0,1 M. [ii] udbytte af reaktionerne var fedtfrie 1, 3, 5-trimethoxybenzene som intern standard i GC analyse. [iii] reaktion blev udført med 1 mol % Pd (PPh3)2Cl2. [iv] reaktionen blev gennemført i 2 timer før dæmper. [v] reaktion blev udført i en batch reaktor hvorefter gassen blev introduceret af boblende acetylen gas. Tilpasset med tilladelse fra Ref. 2. Copyright (2017) Royal Society af kemi.
 |
|||
| Indrejse | Reaktor | T [h] | Udbytte af 2 c [%],[i] |
| 1 | Batch | 18 | 91 |
| 2 | MT | 5 | 90 |
Tabel 2: Transformation af tetramethylethylene (2a) og benzylidenemalonitrile (2b) betingelser på photo-medieret. [i] udbyttet blev bestemt ved hjælp af 1, 3, 5-trimethoxybenzene som intern standard i 1H NMR spektre analyse. Tilpasset med tilladelse fra Ref. 5. Copyright (2017) Royal Society af kemi.
 |
|||
| Indrejse | Reaktor | Konvertering [%],[i] | 3b: 3c |
| 1 | Batch | < 5 | - |
| 2[ii] | MT | 97 | 3.6: 1 |
Tabel 3: udnyttelse af acetylen gas som råvare for foto-redox katalyse. [i] det produkt udbytte og selektivitet blev bestemt af 19F-NMR analyse af rå reaktionsblandingen.[ii] reaktion blev udført med 20 PSI modtryk rRegulator (BPR). Tilpasset med tilladelse fra Ref. 2. Copyright (2017) Royal Society af kemi.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Den nyudviklede MT reaktor er en ændring af kontinuerligt flow-system ved at tilføje afspærrings-ventiler til mikro-slanger2. I dette system, kan strømningshastighed af en ønsket mængde af reagenser standses efter behag, simulerer en batch reaktor men i micro-slanger2,10,11. Disse ventiler støtte i fangst af ønskede mængde af reagenser i HPFA eller rustfrit stål slange samtidig opretholde presset inden, svarende til en højtryks fartøj. Denne praktisk system er i stand til at screening flere reaktionsbetingelser ved at angive flere SFMTs parallelt samtidig reducere den tid, der i forhold til kontinuerlig flow system.
Reaktivitet og selektivitet af 4-iodoanisole blev undersøgt i både batch og MT reaktor (tabel 1). Lav selektivitet mellem terminal og symmetrisk interne Alkyner blev observeret i konventionelle batch reaktorer. Det var sandsynligvis på grund af dårlig interfacial samspil mellem den flydende blanding og acetylen gas. Kontinuert flow reaktorer er også ineffektive for screening optimering, fordi de kræver en relativt lang reaktionstid i 2 timer. På den anden side gav MT reaktorer en stor platform til screening af de foreslåede reaktioner under 10 forskellige betingelser i mindre end 3 timer, hvor i principal kunne tage mere end 20 timer i en kontinuerlig flow reaktor. MT er derfor et logisk valg for screening gas-involveret transformationer i forhold til batch og kontinuert flow reaktorer. I MT giver reaktoren højere interfacial areal mellem de gasformige og flydende fase, at lade reaktioner videre med bedre selektivitet og reaktivitet end batch reaktorer, som vist i post 10 og 11 i tabel 1.
Fra tabel 2, blev kræves reaktionstiden af synligt lys forfremmet alkylering stærkt reduceret fra 18 timer til 5 timer da en MT reaktor var udnyttet5. Dette kan forklares ved hjælp af Bouguer-øl-Lamberts lov, hvorved intensiteten af lyset er reduceret på grund af spredning eller absorption af lys af partikler i opløsningen inden for batch reaktor7. På den anden side giver MT en forbedret homogen spredning af lyset til reagenser inden for mikro-slangen, der i sidste ende forkorter den nødvendige tid til reaktionen. Derfor vores resultater understrege, at lys-bestråling blev forbedret betydeligt i MT reaktorer, hvilket gør platformen velegnet til lys-medieret reaktion udvikling.
Transformation i tabel 3 yderligere viser nytten af MT reaktorer når reaktionen består af både gasformige reagenser og foto-medieret katalysator. I modsætning til en fyldt ballon, acetylen, der giver dårlig interfacial blanding mellem gasformige og flydende faser, forbedrer MT høj grad opløseligheden af acetylen gas som indre rør presset blev forøget med hjælp af BPR1,2 . I vinylation reaktionen har acetylen en virkelig dårlig Opløselighed i acetonitril på 60oC i batch-reaktor, der er den optimale tilstand er fremstillet i vores MT reaktorer. Dette er sandsynligvis årsagen til hvorfor < 5% konvertering blev observeret. Dette resultat fremhæver effektiviteten af MT reaktorer for gas-involveret lys-forfremmet transformationer, som gør det muligt for konventionelle utilgængelige transformationer.
Trods den lave blanding effektivitet i MT i forhold til omrøring i batch reaktorer, fremmet cirkulært flow mønstre i Taylor flow effektive gas/væske interfacial kontakt, hvilket forbedrer reaktivitet og udbyttet markant2, 12. MT er desuden en tid-effektive teknik, der tillader parallel screening af reaktioner, hvorved hver reaktor kan indstilles til en anden pres og/eller temperatur2. Fleksibilitet i ved hjælp af MT er absolut en ideel måde at teste nye reaktioner for optimering eller opdagelse. Som MT er en modificeret version af kontinuerlig flow reaktor system, er det også nemmere at oversætte det til kontinuerlig flow syntese til opskalere formål.
Afslutningsvis, er MT en ny teknik, der giver mulighed for eksperimenter foretages ved forskellige temperaturer og tryk med enkle værktøjer og mikro-slangen. Billige og reaktive råvare som acetylen gas og ethylen gas kan anvendes til fremtidige syntese i SFMTs, udvide mulighederne for reaktion screening inden for kemi. Effektiviteten af reaktion screening er desuden boost med lethed af screening af reaktioner i parallel.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Forfatterne har ikke noget at oplyse.
Acknowledgments
Vi er taknemmelige for den finansielle støtte fra National University of Singapore (R-143-000-645-112, R-143-000-665-114) og GSK-EDB (R-143-000-687-592).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Acetylene Cylinder | Chem Gas PTE LTD (Singapore) | ||
| Logato 200 series Syringe pumps | KD Scientific Inc | 788200 | |
| Blue LED Strips | Inwares Pte Ltd (Singapore) | 3528 FlexiGlow LED Strips | |
| PFA Tubing High Purity 1/16" OD x .030" ID x 50ft | IDEX Health&Science | 1632-L | Depending on diameter of tubings needed |
| KDS Stainless Steel Syringe | KD Scientific Inc | 780802 | |
| Shut-Off Valve Tefzel (ETFE) with 1/16" Fittings | IDEX Health&Science | P-782 | |
| BPR Assembly 20 psi | IDEX Health&Science | P-791 | |
| Luer Adapter Female Luer - Female Union | IDEX Health&Science | P-628 | Known as syringe connector in this paper |
| 1/4-28 Female to Male Luer Assy | IDEX Health&Science | P-675 | Known as needle connector in this paper |
| Union Body PEEK .020 thru hole, for 1/16" OD" | IDEX Health&Science | P-702-01 | |
| Super Flangeless Ferrule w/SST Ring, 1/4-28 Flat-Bottom, for 1/16" OD | IDEX Health&Science | P-250X | |
| PEEK Low Pressure Tee Assembly 1/16" PEEK .020 thru hole | IDEX Health&Science | P-712 | Known as T-connector in this paper |
| Super Flangeless Nut PEEK 1/4-28 Flat-Bottom, for 1/16" & 1/32" OD | IDEX Health&Science | P-255X | |
| Micro Metering Valve Assembly, 1/4-28 Flat-Bottom, for 1/16" OD | IDEX Health&Science | P-445NF | Known as Needle valve in this paper |
| Shut Off Valve Assembly PEEK .020 | IDEX Health&Science | P-732 | |
| Terumo Syringe without needle | Terumo medical | 1 mL and 3 mL depending on the volume needed | |
| Terumo needle | Terumo medical | 22G X 1½” (0.70 X 38 mm) |
|
| Sterican needle | B | Braun Sharing Enterprise | 21G X 4¾” (0.80 X 120 mm) |
|
| Bruker ACF300 (300 MHz) | For 300 MHz NMR scanning | ||
| AV-III400 (400 MHZ) | For 400 MHz NMR scanning | ||
| AMX500 (500 MHz) | For 500 MHz NMR scanning | ||
| Merck 60 (0.040-0.063 mm) mesh silica gel | Merck | ||
| 4-Iodoanisole | Sigma Aldrich | I7608-100G | |
| 412740 ALDRICH Bis(triphenylphosphine) palladium(II) dichloride ≥99% trace metals basis |
Sigma Aldrich | 412740-5G | |
| Copper(I) iodide purum, ≥99.5% |
Sigma Aldrich | 03140-100G | |
| N,N-Diisopropylethylamine | Tokyo Chemical Industry Co., Ltd | D1599 | |
| 1, 3, 5-trimethoxybenzene | Tokyo Chemical Industry Co., Ltd | P0250 | |
| 2,3-Dimethyl-2-butene ≥99% |
Sigma Aldrich | 220159-25ML | |
| Bromopentafluorobenzene 99% |
Sigma Aldrich | B75158-10G | |
| TEMPO Green Alternative 98% |
Sigma Aldrich | 214000-25G | |
| Acetonitrile | Sigma Aldrich | 271004-1L | |
| Diethylether | Sigma Aldrich | 346136-1L | |
| Dimethyl sulfoxide | VWR chemical | 23500.322- 25L | |
| 1,2-Dichloroethane | Sigma Aldrich | 284505-1L | |
| 9-mesityl-10-methylacridinium perchlorate | Refer to Ref. 8 for synthesis | ||
| Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6 | Refer to Ref. 9 for synthesis |
References
- Mallia, C. J., Baxendale, I. R. The Use of Gases in Flow Synthesis. Organic Process Research & Development. 20 (2), 327-360 (2016).
- Xue, F., Deng, H., Xue, C., Mohamed, D. K. B., Tang, K. Y., Wu, J. Reaction discovery using acetylene gas as the chemical feedstock accelerated by the "stop-flow" micro-tubing reactor system. Chemical Science. 8 (5), 3623-3627 (2017).
- McTeague, T. A., Jamison, T. F. Photoredox Activation of SF6 for Fluorination. Angewandte Chemie International Edition. 55 (48), 15072-15075 (2016).
- Mohamed, D. K. B., Yu, X., Li, J., Wu, J. Reaction screening in continuous flow reactors. Tetrahedron Letters. 57 (36), 3965-3977 (2016).
- Zhou, R., Liu, H., Tao, H., Yu, X., Wu, J. Metal-free direct alkylation of unfunctionalized allylic/benzylic sp3 C-H bonds via photoredox induced radical cation deprotonation. Chemical Science. 8 (6), 4654-4659 (2017).
- Prier, C. K., Rankic, D. A., MacMillan, D. W. C. Visible Light Photoredox Catalysis with Transition Metal Complexes: Applications in Organic Synthesis. Chemical Reviews. 113 (7), 5322-5363 (2013).
- Cambié, D., Bottecchia, C., Straathof, N. J. W., Hessel, V., Noël, T. Applications of Continuous-Flow Photochemistry in Organic Synthesis, Material Science, and Water Treatment. Chemical Reviews. 116 (17), 10276-10341 (2016).
- Straathof, N. J. W., Su, Y., Hessel, V., Noel, T. Accelerated gas-liquid visible light photoredox catalysis with continuous-flow photochemical microreactors. Nat. Protocols. 11 (1), 10-21 (2016).
- Robards, K., Haddad, P. R., Jackson, P. E. High-performance Liquid Chromatography—Instrumentation and Techniques. Principles and Practice of Modern Chromatographic Methods. 5, 227-303 (1994).
- Linder, V., Sia, S. K., Whitesides, G. M. Reagent-Loaded Cartridges for Valveless and Automated Fluid Delivery in Microfluidic Devices. Analytical Chemistry. 77 (1), 64-71 (2005).
- Terao, K., Nishiyama, Y., Tanimoto, H., Morimoto, T., Oelgemöller, M., Morimoto, T. Diastereoselective [2+2] Photocycloaddition of a Chiral Cyclohexenone with Ethylene in a Continuous Flow Microcapillary Reactor. Journal of Flow Chemistry. 2 (3), 73-76 (2012).
- Qian, D., Lawal, A. Numerical study on gas and liquid slugs for Taylor flow in a T-junction microchannel. Chemical Engineering Science. 61 (23), 7609-7625 (2006).
- Hamilton, D. S., Nicewicz, D. A. Direct Catalytic Anti-Markovnikov Hydroetherification of Alkenols. Journal of the American Chemical Society. 134 (45), 18577-18580 (2012).
- Singh, A., Teegardin, K., Kelly, M., Prasad, K. S., Krishnan, S., Weaver, J. D. Facile synthesis and complete characterization of homoleptic and heteroleptic cyclometalated Iridium(III) complexes for photocatalysis. Journal of Organometallic Chemistry. 776, 51-59 (2015).
