Summary
ストップ フロー マイクロ チューブ (SFMT) 気体反応および/または可視光媒介を用いた原子炉反応は提示を用いた有機反応スクリーニングのためのプロトコル。
Abstract
連続マイクロ フローと従来のバッチ炉、鋳造されたストップ フロー マイクロ チューブ (SFMT) 原子炉の両方の要素を組み合わせることによって新しい反応の有機合成技術をスクリーニングを最近示した。SFMT で高圧を必要とする化学反応をより安全で便利な方法を並列に検査します。SFMT の連続フロー炉のスクリーニングの反応に共通の問題は、交差汚染を回避できます。また、市販光の透過性のマイクロ チューブは、SFMT、バッチ炉と比較して、効果的な均一光照射による光反応の優れた選択肢として組み込むことができます。全体的にみて、SFMT 原子炉システムは連続フロー炉に似た反応試薬ガスを組み込むまたはスクリーニング システム シンプルだが非常に効率的な反応を可能にする照明を必要とするバッチ炉よりも優れたです。さらに、大規模な生産のための連続的なフロー合成へ SFMT 原子炉システムで正常に開発した反応を便利に翻訳できます。
Introduction
流れ化学はよく緑と持続可能なプロセス1,2の動き方です。バッチ炉と対照をなして連続フロー炉は、温度管理の改善、強化されたミキシング コントロール内部の圧力制御などの重要な利点を所有しています。これらの利点は、連続フロー システムで副産物の形成を大幅に削減します。さらに、連続的なフローが相性の気液反応が優れた界面の表面積のためのマイクロ チューブ内で異なる状態で試薬の向上します。連続フロー炉も強化された、均一光照射による光合成のマイクロ チューブ3の間良いプラットフォームを提供します。
連続的なフロー技術の成功にもかかわらずまだ反応触媒、溶剤、試薬2が含まれるパラメーター検診に制限があります。流れの中の圧力に加えられた変更は大幅に流れ平衡に影響を与えます。さらに、古典的な連続フロー システムは一般的に 1 つの反応でスクリーニング、効率的な並列反応スクリーニングのため時間がかかることに限定されます。連続的なフロー合成における反応時間も、マイクロ チューブ炉のサイズによって制限されます。さらに、連続的なフローのスクリーニングはクロスコンタミネーション高温になりやすいにもかかわらず、異なる反応4間キャリア媒体を採用します。
したがって、連続フロー システムの離散値パラメーターをスクリーニングの難しさに対処するため気体試薬および/または写真を介した反応2を含む反応スクリーニングのためストップ フロー マイクロ チューブ (SFMT) リアクター システムを開発しました。SFMT の原子炉は、バッチ炉、連続炉の要素を構成します。シャットオフ バルブの導入 entraps マイクロ チューブ、バッチ炉に似ている概念の内で試薬とシステムを加圧すると、する場合、SFMT に小型高圧反応装置として動作します。SFMT を水や油浴に浸水することができます熱を原子炉システムに導入します。写真を介した反応を容易にする反応期間中に照らすことができます可視光はマイクロ チューブも。
SFMT、可燃性や毒性ガス、エチレン、アセチレン、一酸化炭素、二酸化炭素などを活用して、バッチ炉1,2,4と比較してより安全な方法で貴重な化学物質を生成することできます。それはそのような反応性のガスを使用する資産として安価な化学原料、反応が完了した後容易に取り外すことができます、クリーナーの手順2を提供します。それどころか、ほとんど反応開発バッチ炉で実施はその不便のための反応性のガスの使用と高温高圧の爆発のリスクを除外する傾向があります。ガス状試薬を採用している場合は、通常バブルや風船を介してバッチ炉に導入されています。これは一般的に低いの再現性や界面混合効率が低いため反応を与えた。高圧容器は反応性とガスの溶解度を高めるために一般的に適用される、彼らは爆発、特に可燃性ガスの危険性と骨の折れる。さらに、それらの不透明な表面はよく写真を介した反応には不向き、高圧反応器を使用されます。したがって、反応ガスの試薬から成ると写真を介した反応は通常まま未踏。この文脈において、SFMT 原子炉は安全かつ便利な方法2で内部の圧力を調節する背圧レギュレータ (BPR) の支援を受けてマイクロ チューブ内で気体の試薬を利用することができますので理想的なプラットフォームを提供します。気体の試薬を含む反応、離れて可視光昇格させた合成は、有機合成5,6の偉大な約束も表示されます。ただし、可視光を介した反応の最大の没落の 1 つは大型船7光子輸送の減衰効果により従来のバッチ炉でスケーラビリティです。高出力の光源を使用している場合は、副生成物過剰照射あります。また、気体の試薬は、高圧2気相反応を使用するとき主に複雑な装置システムのための光化学反応に適用されているほとんど。SFMT のような狭いチャネルの導入により、光照射下における高圧ガス環境を簡単に実現できます。
したがって、これはビデオの利点、SFMT ガス関係の変換と光反応の条件スクリーニングのための手順を理解する多くの科学者を助ける目的を詳しく説明します。
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Protocol
可能な有毒で発がん性化学薬品を取り扱う前にすべての関連する化学物質安全性データ シート (MSDS) を参照してください。技術管理、ドラフトチャンバー、ガスボンベ、身に着けているための十分な個人用保護具などの使用を含む、任意の反応を開始する前に適切なリスク アセスメントを実施します。ガス容器の取扱不良による事故を避けるためにすべての非常に可燃性のガスを使用する前に適切な研修を実施しなければなりません。
1. ガスが関与する反応2
- アセチレン タンクの準備
アセチレン タンク 20 psi の設定ガス調整器 (137895 Pa)、上記の 5 つの psi の必要な背圧 (34474 Pa) システムで使用されます。
注:ガス調整器の設定の詳細については図 1をご覧ください。
注:背圧レギュレーター (BPR) は管の端にセット、SFMT セットアップの詳細については、図 2および 3を参照してください。 - 4 iodoanisole 溶液の調製
- 10 mL の丸底フラスコに 10 mm の電磁攪拌棒を追加します。
- 計量バランス 58.5 mg 4 iodoanisole を測定し、丸底フラスコに転送します。
注意:ハロゲン化アリールは、刺激され、有害なことができます。続行する前に関連する Msds を参照してください。 - 8.5 mg Pd (PPh3)2Cl2、1.0 mg 銅 (i) ヨウ化 21.0 mg 1, 3, 5-trimethoxybenzene (内部標準) と 80 μ L N、N Diisopropylethylamine (DIPEA) 同じの丸底フラスコに追加します。丸底フラスコにジメチルスルホキシド (DMSO) 約 2.5 mL を追加します。
注意:Pd (PPh3)2Cl2、ヨウ化銅 (i)、DIPEA刺激は、有害なことができます。続行する前に関連する Msds を参照してください。
注意: 1, 3, 5-trimethoxybenzene、可燃性、揮発性。着火源から遠ざけること。
注意:DMSO は有毒な化学薬品です。続行する前に関連する Msds を参照してください。 - ゴムキャップを丸底フラスコを密封し、すべての固体が溶解するまで混合物であった部屋の温度と圧力で熱板でかき混ぜる。
注:さらに超音波処理は、同種のソリューションを確実に行うことができます。 - 攪拌熱板の定数を維持しながら約 15 分のアルゴン満たされた気球の反応混合物をドガします。丸底フラスコ内で不活性環境を確保する 15 分後両方の針を削除します。
注:詳細についてはドガの手順の図 4を参照してください。
- SFMT 原子炉における液層の混合
- すべての反応混合物を丸底フラスコからゴム隔壁を通して針コネクタ経由で長い針に接続して 8 mL ステンレス注射器で抽出します。針を外し、ステンレス製シリンジをシリンジ ポンプに接続します。高純度パーフルオロアルコキシ アルカン (HPFA) に注射器を接続チューブ (外径 1/16"、内径 0.03"、300 cm、容量 = 1.37 mL) T コネクタ経由で。
注:針のコネクタを使用すると、ステンレス鋼の両方を接続し、長い針、針コネクタを使用しての詳細については図 5を参照してください。
注:すべての空気の泡は、シリンジ ポンプに取り付ける前にステンレス製シリンジから削除をする必要があります。
注:すべてのチューブを反応混合物を空気の影響の削減、チューブの接続に図 2および 3を参照してくださいセットアップに接続する前に締めることを確認します。 - ・ シリンジ ポンプの流量を HPFA チューブに励起される反応混合物を300 μ L/分に設定します。約ニードル弁とするアセチレンの流量を調整、プラグを 1:1: 液比。平衡比は、ガス/液体スラグ試薬 HPFA チューブが塗りつぶされるまで維持されました。
注意:アセチレンは非常に可燃性です。着火源から遠ざけること。
注:BPR は、アセチレン ガス管をパージする前にアセトン バイアルに配置されます。
注:バブルは SFMT 原子炉に反応混合物をポンプする前 SFMT 原子炉内の圧力が組み込まれていることを確認する BPR のアセトン バイアルで観察されるまでまずアセチレン ガス管をパージします。液体: ガス比の良い図の図 6を参照してください。 - すべての液体は HPFA チューブに注入されていたとき、または液体が BPR からリークが発生を開始、最後にバルブを閉じます。詳細アセチレン ポンプ液体はチューブで、チューブ内の圧力を維持するために移動を停止するまで。スタート時点でバルブを閉じ、完了するニードル バルブを閉じます。油浴に全体の設定を転送し、2 時間インキュベートします。
注:シリコン オイルからの汚染を防ぐために油浴上バルブで保たれます。
注:SFMT 原子炉を転送する前に望ましい温度に油浴を予熱します。 - 1 時間後に、8 mL ステンレス製注射器を使用して 10 mL バイアルに反応混合物をポンプします。チューブに任意の残基を洗ってジエチル エーテル (約 4.0 mL) 8 mL ステンレス注射器を入力します。
注意:ジエチル エーテルは非常に可燃性です。着火源から遠ざけること。
注:ヘキサンは、以降の手順の汚染を避けるために進む前にシリコン オイルを洗い流すにされる可能性があります。 - 飽和 NH4Cl 水溶液 (4.0 mL) は, 漏斗の助けを借りて、ジエチル エーテルを 1.5 mL の液-液抽出に続いて、結合された有機層に追加されました。
注意:NH4Cl は、有害な可能性があります。続行する前に関連する Msds を参照してください。 - 収量を決定する有機層を有するガスクロマト質量スペクトル (GC/MS) 分析を行います。
注: 1, 3, 5-trimethoxybenzene を内部標準として 1.2.3 のステップで追加しました。
注:内部標準校正曲線は線形回帰曲線を導出する製品の異なる質量を持つプロットだった。製品の収量は、線形回帰曲線から補間されます。較正曲線の詳細については参考 2 を参照してください。
- すべての反応混合物を丸底フラスコからゴム隔壁を通して針コネクタ経由で長い針に接続して 8 mL ステンレス注射器で抽出します。針を外し、ステンレス製シリンジをシリンジ ポンプに接続します。高純度パーフルオロアルコキシ アルカン (HPFA) に注射器を接続チューブ (外径 1/16"、内径 0.03"、300 cm、容量 = 1.37 mL) T コネクタ経由で。
2。写真を介した反応5
- 10 mL のシリコン セプタム バイアルに 30.8 mg benzylidenemalonitrile、4.1 mg 9-メシチル-10-methylacridinium 過塩素酸塩、67.3 mg tetramethylethylene、2.0 mL ジクロロエタンを追加します。
注意:Benzylidenemalonitrile、9-メシチル-10-methylacridinium 過塩素酸塩、tetramethylethylene、ジクロロエタン、非常に可燃性です。着火源から遠ざけること。 - ドガのアルゴン満たされた気球で15 分程度。両方の針をバイアル内不活性環境を確保する 15 分後削除します。
注:詳細についてはドガの手順の図 4を参照してください。 - パージ HPFA チューブ (外径 1/16"、内径 0.03"、340 cm、容量 = 1.5 mL) SFMT 炉の連合体のピークを持つアルゴン ボンベに直接接続で約 5 分のため、アルゴンガスを。5 分の時間を示すに達した後 HPFA チューブ内のアルゴンガスをわなに掛けるに両方のバルブを閉じます。
注:連合体のピークを使用しての詳細については、図 5を参照してください。 - 3 mL と長い針付けシリンジは 10 mL シリコン セプタム バイアルから反応混合物を抽出します。針を除去し、使い捨てのシリンジをシリンジ コネクタを介して HPFA チューブに接続します。反応混合物に手動でポンプを両方のバルブを開きます。HPFA チューブは反応混合物で満たされていると、両方のバルブを再び終了します。
注:シリンジ コネクタを使用しての詳細については、図 5を参照してください。
注:HPFA チューブにポンプでくむ前に同種のソリューションを確保するため注射器でよく反応混合物を混ぜます。
注:チューブのボリュームを超える過剰の溶媒がある可能性があります。場所廃棄物の管端は、オーバーフローした反応混合物を収集することができます。 - 青色 LED の真ん中に SFMT 原子炉を配置 (λmax = 425 nm、2 m、20 W) ストライプ HPFA チューブの等しい露出を確保します。約 5-48 時間照射、HPFA で暴かれました。
注:ブルーの LED ストライプの長さは、続行する反作用のために十分なエネルギーを提供するために 2 メートルに設定されます。 - 3 mL シリンジと注射器のコネクタ部分をきれいな丸底フラスコに反応混合物をポンプします。同じ丸底フラスコに、3 mL シリンジを使用して余分なジエチル エーテルと任意の残基を洗い流します。
注:シリンジ コネクタを使用しての詳細については、図 5を参照してください。 - メジャー 0.06 m モルの 1、3、5-trimethoxybenzene (内部標準) と組み合わせた有機混合物に追加。Rotavap 機で減圧下で過剰の溶媒を削除します。
- 長い針付けシリンジ 1 mL と重水素クロロホルム 0.6 mL を測定し、集中粗製品に追加します。原油1H NMR 分析用クリーン NMR チューブに重水素混合物を転送します。
注:6.10 ppm で内部標準の整数 (x) を使用して積分を比較してコンバージョン率を計算する (y) 3.38 ppm で形成される物。
3 気体が関与する反応の写真を介した2
- アセチレン タンクの準備
約 20 psi にアセチレン タンクのガス調整器を設定 (137895 Pa) は上記の 5 つの psi の必要な背圧 (34474 Pa) システムに。
注:ガス調整器の設定の詳細については図 1をご覧ください。
注:背圧レギュレーター (BPR) は管の端にセット、図 2 および 3 SFMT セットアップの詳細についてを参照してください。 - Bromopentafluorobenzene 溶液の調製
- 不活性雰囲気下で 74.1 mg bromopentafluorobenzene、2.8 mg Ir(ppy)2(dtbbpy) PF6 46.8 mg 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-イルを追加) 10 mL シリコン隔壁にオキシル (テンポ)。すべての試薬を溶解する同じ 10 mL バイアルにアセトニ トリルの 3.0 mL を追加します。
注意:Bromopentafluorobenzene とアセトニ トリルが高度に可燃性、揮発性です。着火源から遠ざけること。
注意:Ir(ppy)2(dtbbpy) PF6とテンポは、有害である可能性があります。続行する前に関連する Msds を参照してください。 - アルゴン満たされた気球の反応混合物を氷浴で 10 分間慎重にドガします。両方の針をバイアルに不活性雰囲気を確保するため隔壁から削除します。
注:詳細についてはドガの手順の図 4を参照してください。 - 1 mL 注射器で混合物に DIPEA 56.0 μ を追加し、手順 3.2.2 と同様に氷浴中で 5 分別のドガします。
- 不活性雰囲気下で 74.1 mg bromopentafluorobenzene、2.8 mg Ir(ppy)2(dtbbpy) PF6 46.8 mg 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-イルを追加) 10 mL シリコン隔壁にオキシル (テンポ)。すべての試薬を溶解する同じ 10 mL バイアルにアセトニ トリルの 3.0 mL を追加します。
- SFMT 原子炉における液層の混合
- 8 mL ステンレス針コネクタ経由で長い針付き注射器でシリコン セプタム バイアルから反応混合物を抽出します。針を外し、注射器をシリンジ ポンプに取り付けます。T コネクタをコンセントに接続します。
注:針のコネクタを使用すると、ステンレス鋼の両方を接続し、長い針、針コネクタを使用しての詳細については図 5を参照してください。
注:すべてのガスは、シリンジ ポンプに取り付ける前にステンレス製シリンジから削除をする必要があります。
注:すべてのチューブを反応混合物をガスの影響の削減、チューブの接続に図 2および 3を参照してくださいセットアップに接続する前に締めることを確認します。 - フロー装置の流量を100 μ L/分に設定し、HPFA チューブに反応混合物をポンプ (外径 1/16"、内径 0.03"、300 cm、容量 = 1.37 mL)。2:1 ガス液比はプラグで観察されるまでは、ニードルとアセチレン流量を調整します。
- 8 mL ステンレス針コネクタ経由で長い針付き注射器でシリコン セプタム バイアルから反応混合物を抽出します。針を外し、注射器をシリンジ ポンプに取り付けます。T コネクタをコンセントに接続します。
注:BPR は、アセチレン ガス管をパージする前にアセトン バイアルに配置されます。
注:バブルは SFMT 原子炉に反応混合物をポンプする前 SFMT 原子炉内の圧力が組み込まれていることを確認する BPR のアセトン バイアルで観察されるまでまずアセチレン ガス管をパージします。
注:液体: ガス比の良い図の図 6を参照してくださいが、ガスの容積が二重視覚推定によるプラグの液体の量をする必要があります注意してください。
注:バルブは、汚染防止のために水浴上残っています。
注:ブルーの LED ストライプの長さは、続行する反作用のために十分なエネルギーを提供するために 3 メートルに設定されます。
注:慎重に開始材料としての圧力を減らす、揮発性の高い製品です。
注:原料 (bromopentafluorobenzene) と 2 つの製品の19F NMR スペクトル (2、3、4、5、6 Pentafluorostyrene と pentafluorobenzene) 各化学薬品の重要なピークを見つけることを分析しました。原油19F NMR スペクトルは、プロダクト形成の率を決定するためにこれらの 3 重要なピークの積分を比較する使用されます。製品の変換と製品比率の計算の詳細については参考 2 を参照します。
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Representative Results
本研究では、SFMT 気体試薬 (表 1)、光反応 (表 2)、反応ガスの試薬と光触媒 (表 3) の両方を含む変換が実施されます。
図 1は、SFMT システムに励起されるガスの圧力を調整するためにボンベに接続するガス調整器の一般的な設定を表示します。
図 2は、SFMT システムに励起される試薬の試薬がリンクされているどの設定を表します。管の長さは、反作用で使用される合計の量によって異なります、図 2 aに示すようにケーブルを結束バンドで固定したり輪ゴムと図 2 bの試験管で保護します。
メモ: フロー システムの各種機器の接続の詳細については、参照してくださいこの紙に Ref 8。
図 3は、どのようにより良いイラストの 2 D で SFMT システムの回路方式を示します。
図 4は、化学物質を脱気のための典型的なセットアップを示しています。バルーンは通常使い捨て注射器に接続されている、ゴムバンドで固定します。バルーンは、アルゴンガス充填する前に、少なくとも 3 回アルゴンのガスでパージは、それは長い針取り付けは、下図のように下に完全に水没します。コンセントも処理中に目に見える気泡とエスケープするガスを許可するように挿入されます。
注:脱ガス過程の詳細については、このウェブサイトを Ref 9 をご覧ください。
図 5、フロー システムのさまざまな部分が示されています。通常、furrule とナット部分は管 (図 5 a) の終端に接続されている重要な部分です。これは注射器のコネクタ (図 5 b) または針コネクタ (図 5 c) 経由で注射器に接続する配管。いくつかのケースで 2 つの管を一緒に接続する連合体ピークされる可能性があります、図 5 aに示すように。
図 5 dを示し、ガスまたはシステムに入る液体の流量を調節するのに使用できる、(左)、ニードル バルブ、BPR (右)、システム内の圧力を調整するに役に立ちます。
図 5 eは、T-コネクタ (左)、(液体またはガス) 一緒にシステムを入力する 2 つの試薬を混合するために使用を示しています。途中で、図 5 eの右側の開閉位置でのシャットオフ バルブをそれぞれ表示します。オープン状態で試薬を近い位置から入力するか、システムを終了する化学物質は防止されますがシステムを入力できます。
図 6は、それに応じて調整することができますプラグインで 1:1 の比率を示していますシステムに入るガスの量ニードル バルブ付け。確認することが重要の平衡を維持するは続行する反応のチューブで十分なアセチレン ガスです。
表 1は、薗頭アセチレン ガスと結合の最適化データを示しています。アセチレンガスと 4-iodoanisole SFMT で溶剤、パラジウム触媒温度などさまざまな条件がテストされます。SFMT の最適条件は、10 のエントリに表示されます。エントリー 11 で示すように、バッチ炉で反応を繰り返した、ただし、変換と選択性の両方あった SFMT 原子炉のそれよりも有意に低かった。これらの反応の収率は、GC 分析 1 を使用して定められた内部標準として 3、5 trimethoxybenzene。
表 2は、tetramethylethylene (2 a) と benzylidenemalonitrile (2 b) 写真を介した有機触媒の活性化を介してのアルキル化を示しています。反応は、最適化中に SFMT 原子炉とバッチで実施された、収量は似ています。ただし、時間の短縮は、SFMT 原子炉に必要です。これらの反応の収率は 1、 1H NMR 分析によって定められた内部標準として 3、5 trimethoxybenzene。
表 3は、フッ素化スチレン化合物を生成する原料としてアセチレンを使用して写真を介したガス反応を示します。SFMT の原子炉、アセチレンガスが前者でバルーンを使用して溶媒にバブルはどことバッチで比較を行った。19粗反応混合物の F NMR 解析により製品収率と選択性を求めた。
図 1: ガスボンベとガスのレギュレータ セットアップします。ガス調整器は、SFMT 炉にガス圧ポンプを規制するボンベに添付されます。高圧ゲージ (緑のボックス) は、時計回りまたは反時計回りに回して (ブラック ボックス) の部分にレンチを接続することによって調整されます。微圧計 (青のボックス) は、水道バルブ (イエロー ボックス) によって規制されています。アレスタ (オレンジ) は、安全のためガス シリンダーに入るから任意の炎を防ぐために接続されます。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 2: SFMT 原子炉のためのセットアップ。[2 a] 液体試薬通常シリンジ ポンプを介してシステムにポンプでくまれます。BPR は通常末尾し、ガスの圧力がチューブ (黄色のボックス) で十分であることを確認するアセトンで満たされたガラスの瓶に挿入します。これは、液体と気体は 1:1、またはニードル バルブを調節することによって比 1:2 (青のボックス) は、ガスボンベ (ブラック ボックス) に接続されていることを確認するためにセットアップでプラグです。[2 b] 管は試験管または遮断弁に接続されているボトルに固定されています。この図の拡大版を表示するのには、ここをクリックしてください。
注:図 2 aの終わりは通常ガスのレギュレータによって規制ガス シリンダーに付します。
図 3: SFMT セットアップの接続回路方式。基本 SFMT セットアップは通常、シリンジ ポンプ、BPR、反応チューブ 2 つのシャット ダウン バルブで構成されます。参考文献 2 から許可を適応します。英国王立化学会 (2017 年) の著作権します。この図の拡大版を表示するのには、ここをクリックしてください。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 4: ドガ セットアップします。脱溶媒をバブルに長い針で風船をつけたこの長い針は、先端下部に触れるまで、バイアルに挿入されます。短い針がヘッド スペース、挿入、先端は溶媒を触れない。これはように脱出するガスのコンセントとして機能します。
図 5: SFMT システムに必要なさまざまな部分。[5 a] Furrule とナット部分 (左) と連合体ピーク (右) [5 b] シリンジ コネクタ、[5 c] 針コネクタは、(左)、「5 d」ニードル バルブの背圧レギュレータ (BPR) (右)、[5 e] T-コネクタ (左)、シャットオフ バルブが開いている位置 (中央) に、シャットオフ バルブで閉じた状態 (右)。
図 6: 液: チューブ プラグでの 1:1 の比率です。黄色のボックスのシャットオフ バルブを 1:1: 液比を調整する方法の例を示します。
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| エントリは[i] | Pd 猫 | 溶剤 | T [° C] | 収量1 b [%][ii] | 収量1 c [%][ii] |
| 1 | Pd (PPh3)2Cl2 | DMSO | 100 | 73 | 3 |
| 2 | Pd (PPh3)2Cl2 | DMF | 100 | 20 | < 1 |
| 3 | Pd (PPh3)2Cl2 | NMP | 100 | < 1 | < 1 |
| 4 | Pd (PPh3)4 | DMSO | 100 | 73 | 3 |
| 5 | Pd (dppf) Cl2 | DMSO | 100 | 56 | 2 |
| 6[iii] | Pd (PPh3)2Cl2 | DMSO | 100 | 24 | < 1 |
| 7 | Pd (PPh3)2Cl2 | DMSO | 60 | 80 | 4 |
| 8 | Pd (PPh3)2Cl2 | DMSO | 40 | 87 | 2 |
| 9 | Pd (PPh3)2Cl2 | DMSO | rt | 78 | 3 |
| 10[iv] | Pd (PPh3)2Cl2 | DMSO | rt | 96 | 4 |
| 11[v] | Pd (PPh3)2Cl2 | DMSO | rt | 45 | 14 |
表 1: 4-iodoanisole アセチレン ガスの最適化。[私] 反応は 1 a で 0.1 M で行われました。[ii]、反応の収率は 1 を使用した GC 分析の内部標準物質として 3、5 trimethoxybenzene。[iii] 反応は 1 mol %pd (PPh3)2Cl2を行った。[iv] 反応は、焼入する前に 2 時間実施されました。[いうガスのバブルのアセチレン ガスによって導入されたバッチ炉で反応 v] が行った。参考文献 2 から許可を適応します。英国王立化学会 (2017 年) の著作権します。
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| エントリ | 原子炉 | T [h] | 収量2 c [%] は[i] |
| 1 | バッチ | 18 | 91 |
| 2 | SFMT | 5 | 90 |
表 2: tetramethylethylene (2 a) と光条件の下で benzylidenemalonitrile (2 b) の変換。[私] 利回りは 1 を使用して求めた1H NMR スペクトル分析の内部標準物質として 3、5 trimethoxybenzene。参考文献 5 の許可を得て適応。英国王立化学会 (2017 年) の著作権します。
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| エントリ | 原子炉 | 変換 [%] は[i] | 3 b: 3 c |
| 1 | バッチ | < 5 | - |
| 2[ii] | SFMT | 97 | 3.6: 1 |
テーブル 3: 写真酸化還元触媒の原料としてアセチレン ガスの利用します。[i] の製品収率と選択性は19粗反応混合物の F NMR 解析により決定しました。[ii] 反応 20 PSI 背圧 rRegulator (BPR) 実施しました。参考文献 2 から許可を適応します。英国王立化学会 (2017 年) の著作権します。
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Discussion
新たに開発した SFMT 原子炉は、シャットオフ バルブをマイクロ チューブ2に追加することによって連続的なフロー システムの変更です。このシステムで、バッチ炉をシミュレートする、マイクロ チューブ2,10,11試薬の適切なボリュームの流量を停止ことができます。これらの弁は高圧容器と同様、内の圧力を維持しながら HPFA またはステンレス鋼チューブの試薬の望ましい量の捕捉に役立ちます。この便利なシステムは、連続的な流れのシステムと比較して必要な時間を削減しながら並列に複数の SFMTs を設定することによって多数の反応条件をスクリーニングが可能です。
バッチで SFMT 原子炉 (表 1) 反応性と 4 iodoanisole の選択性を調べた。ターミナルと対称な内部アルキン間低選択性は、従来のバッチ炉で観察されました。これは液体の混合物とアセチレンガスの界面相互作用低下可能性があります。連続フロー炉はまた 2 時間の比較的長い反応時間が必要なために、最適化をスクリーニングするために効率的ではありません。その一方で、SFMT 原子炉は、下 10 さまざまな条件でどのプリンシパル 3 時間未満、連続炉で 20 時間以上を取ることができる提案の反応をスクリーニングするため素晴らしいプラットフォームを提供しました。したがって、SFMT はバッチと連続フロー炉に比べてガス関係の変換をスクリーニングするための論理的な選択です。SFMT、原子炉は反応エントリ 10と11 の表 1に示すようより良い選択とバッチ反応よりも反応性を続行するを許可する気体と液体の相の間高い界面の表面積を提供します。
テーブル 2、18 時間から SFMT 原子炉の利用5の頃 5 時間に可視光昇格したアルキル化の必要な反応時間を短縮する大幅だった。これは、バッチ炉7内溶液中の粒子によって散乱や光の吸収のための光の強度の減少という、重力-ビール-ランバートの法則を使用して説明できます。その一方で、SFMT は最終的に反応時間を短縮するマイクロ チューブ内で試薬を光の強化された均質な散乱をことができます。したがって、我々 の結果を強調する光照射は光を介した反応開発に適したプラットフォームを作る SFMT 原子炉で大きく改善されました。
さらに表 3に変換は、反応ガスの試薬と光触媒の両方から成っているときに SFMT 原子炉の有用性を示します。貧しい界面混合気体・液体相間を与える、アセチレン充填バルーンとは異なり、SFMT 大幅に向上アセチレン ガスの溶解度、BPR1,2 の助けを借りて内部チューブの圧力が大きくなった.Vinylation 反応におけるアセチレン、溶解性が本当に悪い 60oC 私たち SFMT 原子炉で得られた最適条件であるバッチ炉でアセトニ トリル。これはおそらく理由は、なぜ < 5% の変換が認められました。この結果は、従来アクセス変換を可能にするガスが関与する光に昇格した変換、SFMT 炉の効率を強調表示します。
SFMT の混合効率が低いにもかかわらずバッチ炉内攪拌と比較しているテイラー フローの循環パターン昇格2, 収量反応性を高めるには、効率的なガス/液体界面接触 12。また、SFMT は異なる圧力や温度2に各原子炉を設定できるという反応の並列のスクリーニングができる時間効率の良いテクニックであります。SFMT の使用の柔軟性は間違いなく最適化または検出のための新しい反応をテストする理想的な方法です。SFMT は連続的なフロー炉システムの修正バージョン、それも高級な目的のための連続的なフロー合成に翻訳する簡単です。
結論としては、SFMT は、さまざまな温度や圧力、シンプルなツールとマイクロ チューブで実施される実験を可能にする新しい技術です。将来合成化学分野の反応スクリーニングの可能性を広げる SFMTs のアセチレンやエチレンのガスのような安くて反応性原料を使用できます。さらに、反応スクリーニングの効率は並行反応のスクリーニングの使いやすさを高めるためです。
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Disclosures
著者が明らかに何もありません。
Acknowledgments
シンガポール国立大学 (R-143-000-645-112、R-143-000-665-114) によって提供される財政援助のために感謝しております、GSK EDB (R-143-000-687-592)。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Acetylene Cylinder | Chem Gas PTE LTD (Singapore) | ||
| Logato 200 series Syringe pumps | KD Scientific Inc | 788200 | |
| Blue LED Strips | Inwares Pte Ltd (Singapore) | 3528 FlexiGlow LED Strips | |
| PFA Tubing High Purity 1/16" OD x .030" ID x 50ft | IDEX Health&Science | 1632-L | Depending on diameter of tubings needed |
| KDS Stainless Steel Syringe | KD Scientific Inc | 780802 | |
| Shut-Off Valve Tefzel (ETFE) with 1/16" Fittings | IDEX Health&Science | P-782 | |
| BPR Assembly 20 psi | IDEX Health&Science | P-791 | |
| Luer Adapter Female Luer - Female Union | IDEX Health&Science | P-628 | Known as syringe connector in this paper |
| 1/4-28 Female to Male Luer Assy | IDEX Health&Science | P-675 | Known as needle connector in this paper |
| Union Body PEEK .020 thru hole, for 1/16" OD" | IDEX Health&Science | P-702-01 | |
| Super Flangeless Ferrule w/SST Ring, 1/4-28 Flat-Bottom, for 1/16" OD | IDEX Health&Science | P-250X | |
| PEEK Low Pressure Tee Assembly 1/16" PEEK .020 thru hole | IDEX Health&Science | P-712 | Known as T-connector in this paper |
| Super Flangeless Nut PEEK 1/4-28 Flat-Bottom, for 1/16" & 1/32" OD | IDEX Health&Science | P-255X | |
| Micro Metering Valve Assembly, 1/4-28 Flat-Bottom, for 1/16" OD | IDEX Health&Science | P-445NF | Known as Needle valve in this paper |
| Shut Off Valve Assembly PEEK .020 | IDEX Health&Science | P-732 | |
| Terumo Syringe without needle | Terumo medical | 1 mL and 3 mL depending on the volume needed | |
| Terumo needle | Terumo medical | 22G X 1½” (0.70 X 38 mm) |
|
| Sterican needle | B | Braun Sharing Enterprise | 21G X 4¾” (0.80 X 120 mm) |
|
| Bruker ACF300 (300 MHz) | For 300 MHz NMR scanning | ||
| AV-III400 (400 MHZ) | For 400 MHz NMR scanning | ||
| AMX500 (500 MHz) | For 500 MHz NMR scanning | ||
| Merck 60 (0.040-0.063 mm) mesh silica gel | Merck | ||
| 4-Iodoanisole | Sigma Aldrich | I7608-100G | |
| 412740 ALDRICH Bis(triphenylphosphine) palladium(II) dichloride ≥99% trace metals basis |
Sigma Aldrich | 412740-5G | |
| Copper(I) iodide purum, ≥99.5% |
Sigma Aldrich | 03140-100G | |
| N,N-Diisopropylethylamine | Tokyo Chemical Industry Co., Ltd | D1599 | |
| 1, 3, 5-trimethoxybenzene | Tokyo Chemical Industry Co., Ltd | P0250 | |
| 2,3-Dimethyl-2-butene ≥99% |
Sigma Aldrich | 220159-25ML | |
| Bromopentafluorobenzene 99% |
Sigma Aldrich | B75158-10G | |
| TEMPO Green Alternative 98% |
Sigma Aldrich | 214000-25G | |
| Acetonitrile | Sigma Aldrich | 271004-1L | |
| Diethylether | Sigma Aldrich | 346136-1L | |
| Dimethyl sulfoxide | VWR chemical | 23500.322- 25L | |
| 1,2-Dichloroethane | Sigma Aldrich | 284505-1L | |
| 9-mesityl-10-methylacridinium perchlorate | Refer to Ref. 8 for synthesis | ||
| Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6 | Refer to Ref. 9 for synthesis |
References
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