Summary
Ett protokoll för organiska reaktion screening med stop-flow mikro-slangar (SFMT) reaktorer anställa gasformiga reaktanterna och/eller synligt ljus medierade reaktioner presenteras.
Abstract
En ny reaktion screening teknik för organisk syntes demonstrerades nyligen genom att kombinera element från både kontinuerlig mikro-flöde och konventionella batch reaktorer, myntade stop-flow mikro-slangar (SFMT) reaktorer. I SFMT, kan kemiska reaktioner som kräver högt tryck undersökas parallellt genom ett säkrare och bekvämt sätt. Korskontaminering, vilket är ett vanligt problem i reaktion screening för kontinuerligt flöde reaktorer, undviks i SFMT. Övrigt kan kommersiellt tillgängliga ljus-permeable mikro-slangen införlivas i SFMT, som fungerar som ett utmärkt val för ljus-medierade reaktioner på grund av en mer effektiv enhetliga ljusexponering, jämfört med batch reaktorer. Sammantaget är SFMT reaktor systemet liknar kontinuerligt flöde reaktorer och mer överlägsen än batch reaktorer för reaktioner som införliva gas reagenser eller kräva ljus-belysning, vilket möjliggör en enkel men mycket effektiv reaktion screening system. Dessutom kan någon framgångsrikt utvecklade reaktion i SFMT reaktor systemet översättas bekvämt till kontinuerlig flöde syntes för storskalig produktion.
Introduction
Flöde kemi är väl rustat mot förflyttning av gröna och hållbara processer1,2. I motsats till batch reaktorer besitter kontinuerligt flöde reaktorer betydande fördelar, såsom förbättrad termisk hantering, förbättrad blandning kontroll och inre tryckreglering. Dessa fördelar minska kraftigt bildandet av biprodukter i systemet kontinuerligt flöde. Dessutom förbättrar kontinuerligt-flöde bifasisk vätske-reaktionerna inom mikro-slangen på grund av den utmärkta gränsskiktspänning yta av reagenserna i olika stater. Kontinuerligt flöde reaktorer ger också en bra plattform för fotosyntesen på grund av den förbättra och enhetlig ljus belysningen över mikro-slangar3.
Trots framgång i kontinuerlig-flow teknik finns det fortfarande begränsningar i reaktion screening för parametrar som involverar katalysatorer, lösningsmedel och reagenser2. Ändringar i trycket i flödessystem påverkar drastiskt flöde equilibriumen. Dessutom är en klassisk kontinuerligt flödessystem generellt begränsad till en reaktion screening i taget, vilket gör det tidskrävande för effektiv parallell reaktion screening. Reaktionstiden i kontinuerligt flöde syntes begränsas också av dess mikro-slangar reaktorn storlek. Dessutom är kontinuerligt flöde screening benägna att korskontaminering vid högre temperatur, även om datamediet är anställd mellan olika reaktioner4.
Därför för att lösa svårigheten att screening diskreta parametrar i kontinuerlig-flödessystem, utvecklat vi en stop-flow mikro-(SFMT) reaktorn rörsystem för reaktion screening som innebär gasformiga reagenser eller foto-medierade reaktioner2. SFMT reaktorer omfattar delar av både batch reaktorer och kontinuerligt flöde reaktorer. Införandet av avstängningsventiler lurar reagenser inom mikro-slangen, ett koncept som liknar en batch reaktorn, och när systemet är trycksatt, SFMT fungerar som en miniatyr högtrycks reaktor. SFMT kan sedan vara nedsänkt i ett vatten eller olja bad, införa värme till reaktorn systemet. Synligt ljus kan också vara lyste på mikro-slangen under perioden reaktion att underlätta foto-medierade reaktioner.
I SFMT, kan brännbara eller giftiga gaser, såsom eten, acetylen och kolmonoxid, användas för att generera värdefulla kemikalier på ett säkrare sätt jämfört med batch reaktorer1,2,4. Det är en tillgång att använda sådana reaktiva gaser som de lätt kan avlägsnas efter reaktioner är slutförda och billig kemiska råvaror, som ger en renare procedur2. Tvärtom tenderar de flesta reaktion utveckling utförs i batch reaktorer att utesluta användning av reaktiva gaser på grund av sina besvär och risk för explosion vid förhöjt tryck och temperatur. Om gasformiga reagenser är anställda, införs de oftast i batch reaktorer via bubblande eller ballonger. Detta gav generellt lägre reproducerbarhet eller reaktivitet på grund av låga blandande effektivitet på gränssnittet. Även högtrycks fartyg används vanligen för att förbättra reaktivitet och lösligheten av gaser, är de mödosam med risk för explosion, särskilt med brandfarliga gaser. Dessutom vanligaste ogenomskinlig yta de högtrycks reaktorer gjorde det olämpliga för foto-medierade reaktioner. Därför reaktioner som består av gasformiga reagenser och foto-medierade reaktioner är vanligen kvar outforskade. I detta sammanhang ger SFMT reaktorer en idealisk plattform eftersom de gasformiga Reagenserna kan utnyttjas inom mikro-slangen med hjälp av en tillbaka tryckregulator (BPR) att reglera det inre trycket i ett säkert och bekvämt sätt2. Frånsett reaktioner som involverar gasformiga reagenser, visar synligt ljus främjas syntes också stora löften för organisk syntes5,6. En av största undergången av synligt ljus medierade reaktioner är dock skalbarhet i konventionella batch reaktorer beroende dämpning av fotonen transport i stora fartyg7. Om high-power ljuskällor används, kan över bestrålning resultera i biprodukt bildas. Dessutom har gasformiga reagenser sällan tillämpats i foto-kemiska reaktioner främst på grund av systemets komplexa apparater när du använder gas-fas reaktanterna på högtryck2. Genom införandet av en smal kanal, som SFMT, kan en högtrycks gas miljö uppnås enkelt under ljus bestrålning.
Därför, denna detaljerade video syftar till att hjälpa fler forskare förstå fördelarna och förfarandet med att använda SFMT för villkoret screening av gas-inblandade transformationer och ljus-medierade reaktioner.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
Se alla relevanta säkerhetsdatablad (MSDS) innan du hanterar alla möjliga giftiga och cancerframkallande kemikalier. Genomföra lämpliga riskbedömningar innan eventuella reaktioner, inklusive användning av tekniska kontroller, till exempel dragskåp och gasflaskor, samt bära tillräcklig personlig skyddsutrustning. Ordentlig utbildning bör utföras innan du använder någon mycket brandfarlig gas för att undvika eventuella olyckor som orsakas av misskötsel av gascylindrarna.
1. gas-inblandade reaktion2
- Beredning av acetylen tank
Ställ in gasregulator av acetylen tank till 20 psi (137895 Pa), ovanför önskad mottrycket på 5 psi (34474 Pa) används i systemet.
Obs: Se figur 1 på fler Detaljer för den gasregulator ställa in.
Obs: Mottryck regulator (BPR) ligger i slutet av slangen, se figur 2 och 3 för mer detaljer på SFMT set-up. - Beredning av 4-iodoanisole lösning
- Tillsätt en 10 mm magnetisk uppståndelse bar i en 10 mL kolv med rund botten.
- Mått 58,5 mg 4-iodoanisole med en vägning balans och överföra till runda-botten kolven.
Varning: Aryl halogenider är irriterande och kan vara skadligt. Samråda med de relevanta MSDSs innan du fortsätter. - Lägga till 8,5 mg Pd (PPh3)2Cl2, 1,0 mg copper(I) jodid, 21.0 mg 1, 3, 5-trimethoxybenzene (intern standard) och 80 µL N, N-Diisopropylethylamine (DIPEA) i samma runda-botten kolven. Tillsätt ungefär 2,5 mL av dimetyl sulfoxid (DMSO) till runda-botten kolven.
Varning: PD (PPh3)2Cl2, copper(I) jodid, DIPEA är irriterande och kan vara skadligt. Samråda med de relevanta MSDSs innan du fortsätter.
Försiktighet: 1, 3, 5-trimethoxybenzene är brandfarliga och flyktiga. Förvaras åtskilt från antändningskällor.
Varning: DMSO är en giftig kemikalie. Samråda med de relevanta MSDSs innan du fortsätter. - Försegla rund botten kolven med en gummi septum och blandning var uppståndelse på en värme platta vid rumstemperatur och tryck tills alla fast har upplöst.
Obs: Ytterligare ultraljudsbehandling kan göras för att säkerställa en homogen lösning. - Degas reaktionsblandningen med argon-fylld ballong under ca 15 minuter samtidigt som en konstant omrörning på värme platta. Ta bort båda nålar efter 15 min att säkerställa en inert miljö inom rundan-botten kolven.
Obs: Se figur 4 för information om degas förfarande.
- Blandning av vätska-gas lager i SFMT reaktor
- Extrahera alla reaktionsblandningen från rund botten kolven med 8 mL rostfritt stål spruta ansluten till en lång nål via en nål kontakten genom gummi septum. Nålen och bifoga i rostfritt stål-sprutan i sprutpumpen. Anslut sprutan till hög renhet Perfluoroalkoxy alkaner (HPFA) slangar (OD 1/16 ”, I.D. 0,03”, 300 cm, volym = 1,37 mL) via en T-kontakt.
Obs: Använd en nål kontakt att ansluta båda av rostfritt stål och lång nål, se figur 5 för mer information om att använda nål kontakten.
Obs: Alla luftbubblor bör ta bort från rostfritt stål sprutan innan du bifogar sprutpumpen.
Obs: Se till att alla slangar är strama innan du ansluter reaktionsblandningen att upplägget att minska exponering för luft, se figur 2 och 3 på anslutningarna för slangen. - Ställ in flödeshastighet av sprutpumpen på 300 µL/min för reaktionsblandningen att pumpas in i HPFA slangen. Justera flödet klassar av acetylen med nålventil till ungefär 1:1 vätska: gas baserat längs pluggarna. Skakad baserat upprätthölls tills HPFA slangen fylls med gas/vätska slug reagenser.
Varning: Acetylen är mycket brandfarliga. Förvaras åtskilt från antändningskällor.
Obs: BPR placeras i aceton injektionsflaskan före rensning slangen med acetylengas.
Obs: Rensa slangen med acetylengas först tills bubblan observeras i aceton injektionsflaskan för biocidförordningen att se till att trycket byggs upp inom SFMT reaktorn innan pumpning reaktionsblandningen SFMT reaktorn. Se figur 6 för bättre illustration av förhållandet vätska: gas. - Stäng ventilen i slutet när all vätska hade varit injiceras i HPFA slangen eller när vätskan börjar läcka från biocidförordningen. Pumpa i mer acetylen tills vätskan stannar i slangen för att upprätthålla trycket i slangen. Stäng ventilen vid startpunkten och nål ventilen när du är klar. Överför hela upplägget till i oljebad och Inkubera under 2 timmar.
Obs: Ventilerna hålls ovanför olja badet att förhindra kontaminering från silicon olja.
Obs: Pre-Värm olja badet till önskad temperatur innan du överför SFMT reaktorn till det. - Efter 1 timme, pumpa reaktionsblandningen i en 10 mL injektionsflaska med 8 mL rostfritt stål rengöringslösning. Fyll en 8 mL rostfritt stål spruta med dietyleter (cirka 4,0 mL) att tvätta ur några rester i slangen.
Varning: Dietyleter är mycket brandfarlig. Håll borta från alla antändningskällor.
Obs: Hexan kan användas för att tvätta bort silicon olja innan du fortsätter att undvika kontaminering för efterföljande steg. - Mättad NH4Cl vattenlösning (4,0 mL) lades till kombinerade organiska skikt, följt av en vätska-vätska extraktion med 1,5 mL dietyleter, med hjälp av en separatory tratt.
Varning: NH4Cl kan vara skadligt. Samråda med de relevanta MSDSs innan du fortsätter. - Genomföra en analys med gaskromatografi masspektrum (GC-MS) med det organiska lagret att bestämma avkastningen.
Obs: 1, 3, 5-trimethoxybenzene lades till i steg 1.2.3 som intern standard.
Obs: En intern standard kalibreringskurvan var tomt med olika massa av produkten att härleda en linjära regressionskurvan. Avkastningen av produkten är interpolerade från den linjära regressionskurvan. Se Ref. 2 för mer detaljer på kalibreringskurvan.
- Extrahera alla reaktionsblandningen från rund botten kolven med 8 mL rostfritt stål spruta ansluten till en lång nål via en nål kontakten genom gummi septum. Nålen och bifoga i rostfritt stål-sprutan i sprutpumpen. Anslut sprutan till hög renhet Perfluoroalkoxy alkaner (HPFA) slangar (OD 1/16 ”, I.D. 0,03”, 300 cm, volym = 1,37 mL) via en T-kontakt.
2.Foto-medierad reaktion5
- Tillsätt 30,8 mg benzylidenemalonitrile, 4,1 mg 9-Väteselenid-10-methylacridinium perklorat, 67,3 mg tetramethylethylene och 2,0 mL dikloretan i en 10 mL injektionsflaska för septa av kisel.
Varning: Benzylidenemalonitrile, 9-Väteselenid-10-methylacridinium perklorat, tetramethylethylene och dikloretan är mycket brandfarliga. Håll borta från alla antändningskällor. - Degas för ungefär 15 minuter med argon-fylld ballong. Ta bort båda nålar efter 15 min att säkerställa en inert miljö inom injektionsflaskan.
Obs: Se figur 4 för information om degas förfarande. - Rensa HPFA slangen (OD 1/16 ”, I.D. 0,03”, 340 cm, volym = 1,5 mL) med argongas under cirka 5 minuter genom direkt anslutning av SFMT reaktorn till argon gascylindern med ett unionsorgan PEEK. Stäng båda ventilerna för att snärja argongas inom HPFA slangen efter att ha nått som anger tidpunkten för 5 min.
Obs: Se figur 5 för mer information om att använda de unionsorgan PEEK. - Med en 3 mL engångsspruta fäst med en lång nål, extrahera reaktionsblandningen från 10 mL kisel septa. Ta bort nålen och Anslut engångsspruta till HPFA slangen via en spruta connector. Öppna båda ventilerna att pumpa i reaktionsblandningen manuellt. Stäng båda ventilerna igen när HPFA slangen har fyllts med reaktionsblandningen.
Obs: Se figur 5 för mer detaljer på med spruta connector.
Obs: Blanda reaktionsblandningen väl med sprutan att säkerställa en homogen lösning innan pumpa i HPFA slangen.
Obs: Det kan finnas lösningsmedel som kommer att överträffa slangar volymen. Plats slangar slutet på ett avfall kan samla alla svämmade reaktionsblandningen. - Placera SFMT reaktorn i mitten av den blå lysdioden (λmax = 425 nm, 2 m, 20 W) rand att säkerställa lika exponering av HPFA slangen. HPFA var utsatt för bestrålning för cirka 5-48 timmar.
Obs: Längden på den blå LED-stripen är inställd på 2 meter att ge tillräckligt med energi för reaktionen att gå vidare. - Pumpa ut reaktionsblandningen med 3 mL engångsspruta i en ren runda-botten kolv med en spruta connector bit. Skölj alla rester med överskott dietyleter använder en 3 mL engångsspruta i samma runda-botten kolven.
Obs: Se figur 5 för mer detaljer på med spruta connector. - Åtgärd 0,06 mmol av 1, 3, 5-trimethoxybenzene (intern standard) och lägga till kombinerade organiska blandningen. Ta bort överflödig vätska under reducerat tryck med en rotavap maskin.
- Mäta 0.6 mL deutererade kloroform med 1 mL engångsspruta fäst med lång nål och tillsätt koncentrerad rå produkt. Över deutererade blandningen till ett rent NMR rör för rå 1H NMR analys.
Obs: Integralen (x) för intern standard på 6,10 ppm används för att beräkna omräkningskursen genom att jämföra integralen (y) av produkten som bildas vid 3.38 ppm.
3. foto-medierad Gas-inblandade reaktion2
- Beredning av acetylen tank
Ange den gas regulatorn av acetylen tanken till ca 20 psi (137895 Pa) som är ovanför önskad mottrycket på 5 psi (34474 Pa) i systemet.
Obs: Se figur 1 på fler Detaljer för den gasregulator ställa in.
Obs: Mottryck regulator (BPR) ligger i slutet av slangen, se figur 2 och 3 för mer information om SFMT set-up. - Beredning av bromopentafluorobenzene lösning
- Lägg till 74,1 mg bromopentafluorobenzene, 2,8 mg Ir(ppy)2(dtbbpy) PF6 och 46,8 mg 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-yl under inert atmosfär,) oxyl (TEMPO) till ett 10 mL kisel septa. Tillsätt 3,0 mL acetonitril i den samma 10 mL injektionsflaskan av glas till upplösa alla reagenser.
Varning: Bromopentafluorobenzene och acetonitril är mycket brandfarligt och flyktiga. Håll borta från alla antändningskällor.
Varning: IR(PPY)2(dtbbpy) PF6 och TEMPO kan vara skadligt. Samråda med de relevanta MSDSs innan du fortsätter. - Degas reaktionsblandningen med argon-fylld ballong försiktigt i 10 minuter i ett isbad. Ta bort båda nålar från septa att säkerställa en inert atmosfär i injektionsflaskan.
Obs: Se figur 4 för information om degas förfarande. - Lägg till 56,0 µL av DIPEA i blandningen med en 1 mL spruta och degas i ytterligare 5 minuter i ett isbad liknar steg 3.2.2.
- Lägg till 74,1 mg bromopentafluorobenzene, 2,8 mg Ir(ppy)2(dtbbpy) PF6 och 46,8 mg 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-yl under inert atmosfär,) oxyl (TEMPO) till ett 10 mL kisel septa. Tillsätt 3,0 mL acetonitril i den samma 10 mL injektionsflaskan av glas till upplösa alla reagenser.
- Blandning av vätska-gas lager i SFMT reaktor
- Med en 8 mL rostfritt stål spruta fäst med lång nål via en nål connector, extrahera reaktionsblandningen från injektionsflaskan kisel septa. Nålen och bifoga sprutan i sprutpumpen. Anslut utloppet till T-kontakten.
Obs: Använd en nål kontakt att ansluta båda av rostfritt stål och lång nål, se figur 5 för mer information om att använda nål kontakten.
Obs: Alla gas bör ta bort från rostfritt stål sprutan innan du bifogar sprutpumpen.
Obs: Se till att alla slangar är strama innan du ansluter reaktionsblandningen att upplägget att minska exponering av gas, se figur 2 och 3 på anslutningarna för slangen. - Ställa in flödet apparaten flöde till 100 µL/min och pumpa reaktionsblandningen i HPFA slangen (OD 1/16 ”, I.D. 0,03”, 300 cm, volym = 1,37 mL). Justera flödet klassar av acetylen med nålventil tills 2:1 gas/vätska baserat observeras i kontakten.
- Med en 8 mL rostfritt stål spruta fäst med lång nål via en nål connector, extrahera reaktionsblandningen från injektionsflaskan kisel septa. Nålen och bifoga sprutan i sprutpumpen. Anslut utloppet till T-kontakten.
Obs: BPR placeras i aceton injektionsflaskan före rensning slangen med acetylengas.
Obs: Rensa slangen med acetylengas först tills bubblan observeras i aceton injektionsflaskan för biocidförordningen att se till att trycket byggs upp inom SFMT reaktorn innan pumpning reaktionsblandningen SFMT reaktorn.
Obs: Se figur 6 för bättre illustration av förhållandet vätska: gas men notera att volymen av gas bör dubbla volymen av vätskan i kontakten av visuella uppskattning.
Obs: Ventilerna är kvar över vattenbadet att förhindra kontaminering.
Obs: Längden på den blå LED-stripen är inställd på 3 meter att ge tillräckligt med energi för reaktionen att gå vidare.
Obs: Minska försiktigt trycket som utgångsmaterial och produkter är mycket volatila.
Obs: De 19F NMR spectrums av utgångsmaterialet (bromopentafluorobenzene) och 2 produkter (2, 3, 4, 5, 6-Pentafluorostyrene och pentafluorobenzene) analyserades för att hitta en betydande topp för varje kemikalie. Råolja 19F NMR spectrumen används för att jämföra integralen av dessa 3 betydande toppar för att fastställa förhållandet mellan produkt bildas. Se Ref. 2 för mer detaljer om beräkning av produktens omvandlingen och baserat på produkten.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
I denna studie används SFMT för att utföra omvandlingar som inkluderar gasformiga reagenser (tabell 1), ljus-medierade reaktioner (tabell 2) och reaktioner som involverar både gasformiga reagenser och foto-katalys (tabell 3).
Figur 1 visar en typisk set-up för den gasregulator skall anslutas till gasflaskan för att reglera trycket av den gas som pumpas in i SFMT-systemet.
Figur 2 föreställer utformningen av hur reagenser knyts för reagenserna som ska pumpas in i SFMT-systemet. Längden på slangen beror på den totala volym som används i reaktionen, och de kan vara säkrad av buntband som visas i figur 2a eller säkrad av gummiband och provröret i figur 2b.
Obs: För mer information om anslutning av olika utrustning i systemet flöde, hänvisas till detta papper, Ref 8.
Figur 3 illustrerar schematiskt ordningen av hur ett SFMT system i 2D för bättre illustration.
Figur 4 visar en typisk set-up för avgasning kemikalier. En ballong är oftast kopplad till en engångsspruta och säkras med ett gummiband. Ballongen rensas med argongas minst tre gånger innan du fyller med argongas, och det är kopplat till en lång nål och helt nedsänkt till botten, som visas nedan. Ett utlopp infogas också så att gasen fly, med synliga bubblor under processen.
Obs: För mer information om avgasning processen, hänvisas till denna webbplats, Ref 9.
I figur 5, olika delar av systemets flöde har visat. Typiskt, furrule och mutter del är den viktiga delen som bifogas i slutet av slangen (figur 5a). Detta är att låta slangen ska bifogas en spruta via en spruta-(Figur 5b) eller en nål-kontakten (bild 5 c). I vissa fall för att ansluta två rör tillsammans, kunde en Union kropp kika användas som visas i figur 5a.
Figur 5 d visar en nålventil (vänster), som kunde användas för att reglera flödet av gas eller vätska kommer in i systemet, och en BPR (höger), som hjälper till att reglera trycket i systemet.
Figur 5e visar en T-kontakt (till vänster) som används för att blanda två reagenserna (vätska eller gas) tillsammans ska ange. I mitten och till höger i figur 5e visar avstängningsventilen i sin öppna och stänga position, respektive. I öppet tillstånd, kan reagenser ange system medan den nära ståndpunkten hindrar kemikalien, införsel till eller utförsel systemet.
Figur 6 visar förhållandet 1:1 i kontakten som kan justeras med nål ventilen för den mängd gas som kommer in i systemet. Att upprätthålla en jämvikt är viktigt att säkerställa att det är tillräckligt acetylengas i slangen för reaktionen att gå vidare.
Tabell 1 illustrerar optimering data för Sonogashira koppling med acetylengas. Olika villkor som lösningsmedel, palladium katalysatorer och temperaturer är testade med acetylengas och 4-iodoanisole i SFMT. Det optimala villkoret i SFMT visas i posten 10. Reaktionen upprepades i en batch-reaktor, som visas i posten 11, dock både konvertering och selektivitet var betydligt lägre än i SFMT reaktorer. Avkastningen av dessa reaktioner var beslutsamma vid GC-analys med 1, 3, 5-trimethoxybenzene som intern standard.
Tabell 2 visar alkylering av tetramethylethylene (2a) och benzylidenemalonitrile (2b) via foto-medierad aktivering av en ekologisk katalysator. Reaktionen utfördes i både parti och SFMT reaktorer under optimering och avkastningen är liknande. Dock krävs en kortare tid i SFMT reaktorer. Halterna av dessa reaktioner var beslutsamma vid 1H NMR analys med 1, 3, 5-trimethoxybenzene som intern standard.
Tabell 3 visar ett foto-medierad gasar reaktion som använder acetylen som en råvara för att generera fluorerade styren föreningar. Jämförelse utfördes i både parti och SFMT reaktorer, där acetylengas var bubblade i lösningsmedlet med hjälp av en ballong i fd. Den produkt avkastning och selektivitet bestämdes genom 19F-NMR analys av rå reaktionsblandningen.
Figur 1 : Gas regulator set-up med gascylinder. En gasregulator är fäst gasflaskan att reglera trycket bensinpump SFMT reaktorn. Hög tryckmätaren (gröna rutan) justeras genom att fästa en skiftnyckel till delen (svarta lådan) genom att vrida medurs eller moturs. Låg tryckmätaren (blå ruta) regleras av tryck ventilen (gul ruta). Arrestor (orange) är ansluten så att eventuella flame in gasflaskan för säkerhetsändamål. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 2 : Set-up för SFMT reaktor. [2a] flytande reagens är vanligtvis pumpas in i systemet via sprutpumpen. BPR är oftast fästas på slutet och infogas i en glasflaska fylld med aceton för att trycket på gasen är tillräcklig i slangen (gul ruta). Detta är kontakten i utformningen att iaktta att den vätska och gas är i 1:1 eller 1:2 baserat (blå ruta) genom att reglera nålventilen ansluten till gascylindern (svart låda). [2b] slangar är säkrad till ett provrör eller flaska som är ansluten till avstängningsventil.Klicka här för att visa en större version av denna siffra.
Obs: Slutet i figur 2a är oftast kopplad till en gasflaska som regleras av en gasregulator.
Figur 3 : Schematisk ordning för anslutning av en SFMT set-up. En grundläggande SFMT set-up består oftast av två shut-ventiler, reaktion slangar, en BPR och en sprutpump. Anpassad med tillstånd från Ref. 2. Copyright (2017) det kungliga samhället av kemi. Klicka här för att visa en större version av denna siffra. Klicka här för att se en större version av denna siffra.
Figur 4 : Degas set-up. En ballong är fäst med en lång nål bubbla spädningsvätska för avgasning. Detta lång nål sätts in i injektionsflaskan tills spetsen vidrör botten. En kort nål sätts in i headspace och spets kommer i kontakt inte med vätskan. Detta fungerar som ett utlopp för att möjliggöra gas fly.
Figur 5 : Olika delar som behövs för systemets SFMT. [5a] Furrule och mutter del (vänster) och Union kropp PEEK (höger), [5b] spruta connector, [5c] nål kontakt, [5d] nålventil (vänster), tillbaka tryckregulator (BPR) (höger), [5e] T-kontakt (till vänster), avstängnings ventilen i öppet läge (mitten) och avstängningsventil i stängt läge (höger).
Figur 6 : 1:1 förhållande av vätska: gas i slangar plug. I den gula rutan visas ett exempel för hur du justerar vätska: gas förhållandet 1:1 med en avstängningsventil.
 |
|||||
| Posten[i] | PD-katt | Lösningsmedel | T [° C] | Avkastningen av 1b [%][ii] | Avkastningen av 1 c [%][ii] |
| 1 | PD (PPh3)2Cl2 | DMSO | 100 | 73 | 3 |
| 2 | PD (PPh3)2Cl2 | DMF | 100 | 20 | < 1 |
| 3 | PD (PPh3)2Cl2 | NMP | 100 | < 1 | < 1 |
| 4 | PD (PPh3)4 | DMSO | 100 | 73 | 3 |
| 5 | PD (dppf) Cl2 | DMSO | 100 | 56 | 2 |
| 6[iii] | PD (PPh3)2Cl2 | DMSO | 100 | 24 | < 1 |
| 7 | PD (PPh3)2Cl2 | DMSO | 60 | 80 | 4 |
| 8 | PD (PPh3)2Cl2 | DMSO | 40 | 87 | 2 |
| 9 | PD (PPh3)2Cl2 | DMSO | RT | 78 | 3 |
| 10[iv] | PD (PPh3)2Cl2 | DMSO | RT | 96 | 4 |
| 11[v] | PD (PPh3)2Cl2 | DMSO | RT | 45 | 14 |
Tabell 1: optimering av 4-iodoanisole med acetylengas. [i] reaktioner utfördes med 1a på 0,1 M. [ii] avkastningarna av reaktionerna bestämdes med hjälp av 1, 3, 5-trimethoxybenzene som intern standard i GC-analys. [iii] reaktioner utfördes med 1 mol % Pd (PPh3)2Cl2. [iv] reaktioner utfördes i 2 timmar innan härdning. [v] reaktion genomfördes i en batch reactor whereby gasa introducerades av bubblande acetylengas. Anpassad med tillstånd från Ref. 2. Copyright (2017) det kungliga samhället av kemi.
 |
|||
| Inträde | Reaktorn | T [h] | Avkastningen av 2 c [%][i] |
| 1 | Batch | 18 | 91 |
| 2 | SFMT | 5 | 90 |
Tabell 2: omvandling av tetramethylethylene (2a) och benzylidenemalonitrile (2b) foto-medierad villkor. [i] avkastning fastställdes genom 1, 3, 5-trimethoxybenzene som intern standard i 1H NMR spectra analys. Anpassad med tillstånd från Ref. 5. Copyright (2017) det kungliga samhället av kemi.
 |
|||
| Inträde | Reaktorn | Konvertering [%][i] | 3b: 3c |
| 1 | Batch | < 5 | - |
| 2[ii] | SFMT | 97 | 3.6: 1 |
Tabell 3: utnyttjande av acetylengas som råmaterial för foto-redox katalys. [i] den produkt avkastning och selektivitet bestämdes genom 19F-NMR analys av rå reaktionsblandningen.[ii] reaktion genomfördes med 20 PSI mottryck rRegulator (BPR). Anpassad med tillstånd från Ref. 2. Copyright (2017) det kungliga samhället av kemi.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
Den nyutvecklade SFMT-reaktorn är en modifiering av systemet kontinuerligt-flöde genom att lägga till avstängningsventilerna till mikro-slang2. I detta system, kan flödet klassar av en önskad volym av reagenser stoppas vid kommer, simulerar en batch reactor men mikro-slang2,10,11. Dessa ventiler stöd i fångst av önskad mängd reagens i HPFA eller rostfritt slangen samtidigt bibehålla trycket i, liknar ett högtrycks fartyg. Detta bekvämt system klarar av screening flera reaktion villkor genom att ställa in flera SFMTs samtidigt samtidigt minska den tid som behövs jämfört med kontinuerligt flödessystem.
Den reaktivitet och selektivitet av 4-iodoanisole undersöktes i både parti och SFMT reaktor (tabell 1). Låg selektivitet mellan terminal och symmetriska inre alkyner observerades hos konventionella batch reaktorer. Detta var sannolikt på grund av dålig gränsskiktspänning interaktion mellan flytande blandning och acetylengas. Kontinuerligt flöde reaktorer är också ineffektiv för screening optimering eftersom de kräver en relativt lång reaktionstid på 2 timmar. Å andra föreskrivs SFMT reaktorer en bra plattform för screening föreslagna reaktionerna under 10 olika villkor i mindre än 3 timmar, som i rektor kunde ta mer än 20 timmar i ett kontinuerligt flöde reaktorn. SFMT är därför ett logiskt val för screening gas-inblandade transformationer jämfört med batch och kontinuerligt flöde reaktorer. I SFMT ger reaktorn högre gränsskiktspänning yta mellan den gasformiga och flytande fasen, så att reaktionerna på Fortsätt med bättre selektivitet och reaktivitet än batch reaktorer, som visas i posten 10 och 11 i tabell 1.
Från tabell 2, var krävs reaktionstiden för synligt ljus främjas alkylering kraftigt från 18 timmar 5 timmar när en SFMT reaktor var utnyttjad5. Detta kan förklaras med hjälp av Bouguer-öl-Lamberts lag, whereby reduceras intensiteten av ljuset beror på spridningen eller ljus absorberas av partiklar i lösningen inom den batch reactor7. Å andra tillåter SFMT en förbättrad homogen spridning av ljus till reagenser inom mikro-slangen, vilket så småningom förkortar den tid som behövs för reaktionen. Därför våra resultat betonar att ljus-bestrålning förbättrades avsevärt i SFMT reaktorer, vilket gör att plattformen passar ljus-medierad reaktion utveckling.
Omvandlingen i tabell 3 ytterligare visar nyttan av SFMT reaktorer när reaktionen består av både gasformiga reagenser och en foto-medierad katalysator. Till skillnad från en acetylen fylld ballong, vilket ger dålig gränsskiktspänning blandning mellan gasformiga och flytande faser, förbättrar SFMT avsevärt lösligheten av acetylengas som interna rör trycket höjdes med hjälp av BPR1,2 . I vinylation reaktionen har acetylen en verkligen dålig löslighet i acetonitril på 60oC i batch reaktorn, som är den optimala tillstånd erhållits i våra SFMT reaktorer. Detta är förmodligen anledningen till < 5% omvandling observerades. Detta resultatet belyser effektivitet SFMT reaktorer för gas-inblandade ljus-främjade transformationer, vilket gör att konventionella otillgängliga transformationer.
Trots låga blandande effektivitet i SFMT jämfört med omrörningen i batch reaktorer, främjas cirkulärt flödesmönster i Taylor flöde effektiv gas/vätska gränsskiktspänning kontakt, vilket förbättrar reaktivitet och avkastning betydligt2, 12. SFMT är dessutom en tidseffektiv teknik som tillåter parallella screening av reaktioner varvid varje reaktor kan ställas in att olika tryck eller temperatur2. Flexibilitet i att använda SFMT är definitivt ett perfekt sätt att testa nya reaktioner för optimering eller upptäckten. SFMT är en modifierad version av systemet kontinuerligt-flöde reaktorn, är det också lättare att översätta det till kontinuerlig flöde syntes för exklusiva ändamål.
Sammanfattningsvis är SFMT en ny teknik som tillåter experiment skall utföras vid varierande temperaturer och tryck med enkla verktyg och mikro-slangar. Billigt och reaktiv råmaterial som acetylengas och etylengas kan användas för framtida syntes i SFMTs, utöka möjligheterna av reaktion screening inom kemi. Dessutom är effektiviteten i reaktion screening boost med lätthet av screening av reaktioner parallellt.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
Författarna har något att avslöja.
Acknowledgments
Vi är tacksamma för det finansiella stödet från National University of Singapore (R-143-000-645-112, R-143-000-665-114) och GSK-EDB (R-143-000-687-592).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Acetylene Cylinder | Chem Gas PTE LTD (Singapore) | ||
| Logato 200 series Syringe pumps | KD Scientific Inc | 788200 | |
| Blue LED Strips | Inwares Pte Ltd (Singapore) | 3528 FlexiGlow LED Strips | |
| PFA Tubing High Purity 1/16" OD x .030" ID x 50ft | IDEX Health&Science | 1632-L | Depending on diameter of tubings needed |
| KDS Stainless Steel Syringe | KD Scientific Inc | 780802 | |
| Shut-Off Valve Tefzel (ETFE) with 1/16" Fittings | IDEX Health&Science | P-782 | |
| BPR Assembly 20 psi | IDEX Health&Science | P-791 | |
| Luer Adapter Female Luer - Female Union | IDEX Health&Science | P-628 | Known as syringe connector in this paper |
| 1/4-28 Female to Male Luer Assy | IDEX Health&Science | P-675 | Known as needle connector in this paper |
| Union Body PEEK .020 thru hole, for 1/16" OD" | IDEX Health&Science | P-702-01 | |
| Super Flangeless Ferrule w/SST Ring, 1/4-28 Flat-Bottom, for 1/16" OD | IDEX Health&Science | P-250X | |
| PEEK Low Pressure Tee Assembly 1/16" PEEK .020 thru hole | IDEX Health&Science | P-712 | Known as T-connector in this paper |
| Super Flangeless Nut PEEK 1/4-28 Flat-Bottom, for 1/16" & 1/32" OD | IDEX Health&Science | P-255X | |
| Micro Metering Valve Assembly, 1/4-28 Flat-Bottom, for 1/16" OD | IDEX Health&Science | P-445NF | Known as Needle valve in this paper |
| Shut Off Valve Assembly PEEK .020 | IDEX Health&Science | P-732 | |
| Terumo Syringe without needle | Terumo medical | 1 mL and 3 mL depending on the volume needed | |
| Terumo needle | Terumo medical | 22G X 1½” (0.70 X 38 mm) |
|
| Sterican needle | B | Braun Sharing Enterprise | 21G X 4¾” (0.80 X 120 mm) |
|
| Bruker ACF300 (300 MHz) | For 300 MHz NMR scanning | ||
| AV-III400 (400 MHZ) | For 400 MHz NMR scanning | ||
| AMX500 (500 MHz) | For 500 MHz NMR scanning | ||
| Merck 60 (0.040-0.063 mm) mesh silica gel | Merck | ||
| 4-Iodoanisole | Sigma Aldrich | I7608-100G | |
| 412740 ALDRICH Bis(triphenylphosphine) palladium(II) dichloride ≥99% trace metals basis |
Sigma Aldrich | 412740-5G | |
| Copper(I) iodide purum, ≥99.5% |
Sigma Aldrich | 03140-100G | |
| N,N-Diisopropylethylamine | Tokyo Chemical Industry Co., Ltd | D1599 | |
| 1, 3, 5-trimethoxybenzene | Tokyo Chemical Industry Co., Ltd | P0250 | |
| 2,3-Dimethyl-2-butene ≥99% |
Sigma Aldrich | 220159-25ML | |
| Bromopentafluorobenzene 99% |
Sigma Aldrich | B75158-10G | |
| TEMPO Green Alternative 98% |
Sigma Aldrich | 214000-25G | |
| Acetonitrile | Sigma Aldrich | 271004-1L | |
| Diethylether | Sigma Aldrich | 346136-1L | |
| Dimethyl sulfoxide | VWR chemical | 23500.322- 25L | |
| 1,2-Dichloroethane | Sigma Aldrich | 284505-1L | |
| 9-mesityl-10-methylacridinium perchlorate | Refer to Ref. 8 for synthesis | ||
| Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6 | Refer to Ref. 9 for synthesis |
References
- Mallia, C. J., Baxendale, I. R. The Use of Gases in Flow Synthesis. Organic Process Research & Development. 20 (2), 327-360 (2016).
- Xue, F., Deng, H., Xue, C., Mohamed, D. K. B., Tang, K. Y., Wu, J. Reaction discovery using acetylene gas as the chemical feedstock accelerated by the "stop-flow" micro-tubing reactor system. Chemical Science. 8 (5), 3623-3627 (2017).
- McTeague, T. A., Jamison, T. F. Photoredox Activation of SF6 for Fluorination. Angewandte Chemie International Edition. 55 (48), 15072-15075 (2016).
- Mohamed, D. K. B., Yu, X., Li, J., Wu, J. Reaction screening in continuous flow reactors. Tetrahedron Letters. 57 (36), 3965-3977 (2016).
- Zhou, R., Liu, H., Tao, H., Yu, X., Wu, J. Metal-free direct alkylation of unfunctionalized allylic/benzylic sp3 C-H bonds via photoredox induced radical cation deprotonation. Chemical Science. 8 (6), 4654-4659 (2017).
- Prier, C. K., Rankic, D. A., MacMillan, D. W. C. Visible Light Photoredox Catalysis with Transition Metal Complexes: Applications in Organic Synthesis. Chemical Reviews. 113 (7), 5322-5363 (2013).
- Cambié, D., Bottecchia, C., Straathof, N. J. W., Hessel, V., Noël, T. Applications of Continuous-Flow Photochemistry in Organic Synthesis, Material Science, and Water Treatment. Chemical Reviews. 116 (17), 10276-10341 (2016).
- Straathof, N. J. W., Su, Y., Hessel, V., Noel, T. Accelerated gas-liquid visible light photoredox catalysis with continuous-flow photochemical microreactors. Nat. Protocols. 11 (1), 10-21 (2016).
- Robards, K., Haddad, P. R., Jackson, P. E. High-performance Liquid Chromatography—Instrumentation and Techniques. Principles and Practice of Modern Chromatographic Methods. 5, 227-303 (1994).
- Linder, V., Sia, S. K., Whitesides, G. M. Reagent-Loaded Cartridges for Valveless and Automated Fluid Delivery in Microfluidic Devices. Analytical Chemistry. 77 (1), 64-71 (2005).
- Terao, K., Nishiyama, Y., Tanimoto, H., Morimoto, T., Oelgemöller, M., Morimoto, T. Diastereoselective [2+2] Photocycloaddition of a Chiral Cyclohexenone with Ethylene in a Continuous Flow Microcapillary Reactor. Journal of Flow Chemistry. 2 (3), 73-76 (2012).
- Qian, D., Lawal, A. Numerical study on gas and liquid slugs for Taylor flow in a T-junction microchannel. Chemical Engineering Science. 61 (23), 7609-7625 (2006).
- Hamilton, D. S., Nicewicz, D. A. Direct Catalytic Anti-Markovnikov Hydroetherification of Alkenols. Journal of the American Chemical Society. 134 (45), 18577-18580 (2012).
- Singh, A., Teegardin, K., Kelly, M., Prasad, K. S., Krishnan, S., Weaver, J. D. Facile synthesis and complete characterization of homoleptic and heteroleptic cyclometalated Iridium(III) complexes for photocatalysis. Journal of Organometallic Chemistry. 776, 51-59 (2015).
