Summary
Ein Protokoll für organische Reaktion Screening mit Stop-Flow Mikro-Schlauch (SFMT) Reaktoren Einsatz von gasförmigen Edukten und/oder sichtbares Licht vermittelte Reaktionen wird vorgestellt.
Abstract
Eine neue Reaktion Siebtechnik für organische Synthese wurde vor kurzem durch die Kombination von Elementen aus kontinuierlichen Mikro-Strom und herkömmlichen Batch-Reaktoren, geprägte Stop-Flow Mikro-Schlauch (SFMT) Reaktoren demonstriert. In SFMT können chemische Reaktionen, die hohen Druck erfordern parallel durch eine sichere und bequeme Weise vorgeführt. Cross-Kontamination, die ein häufiges Problem in Reaktion screening für kontinuierlichen Fluss Reaktoren ist, wird im SFMT vermieden. Darüber hinaus kann SFMT, dient als eine ausgezeichnete Wahl für Licht-vermittelten Reaktionen aufgrund effektiver gleichmäßige Belichtung, im Vergleich zu Batch-Reaktoren der im Handel erhältliche lichtdurchlässigen Mikro-Schlauch integriert werden. Insgesamt ist das Reaktorsystem SFMT vergleichbar mit kontinuierlichen Reaktoren und überlegener als Batch-Reaktoren für Reaktionen, die Gas-Reagenzien zu übernehmen und/oder benötigen Licht-Beleuchtung, die eine einfache, aber höchst effiziente Reaktion screening-System ermöglicht. Darüber hinaus kann jeder erfolgreich entwickelte Reaktion im SFMT Reaktorsystem bequem zu kontinuierlichen Fluss Synthese für Produktion in großem Maßstab übersetzt werden.
Introduction
Flow Chemistry ist gut balanciert, in Richtung der Bewegung der grüne und nachhaltige Prozesse1,2. Im Gegensatz zur Batch-Reaktoren besitzen kontinuierlichen Reaktoren erhebliche Vorteile, z. B. verbesserte thermische Management und verbesserte Mix Control Innendruck Verordnung. Diese Vorteile reduzieren erheblich die Bildung von Nebenprodukten in der kontinuierlichen Fluss-System. Zudem steigert kontinuierlichen Fluss der biphasischen Gas-flüssig Reaktionen innerhalb der Mikro-Schlauch durch die ausgezeichnete Grenzflächen Fläche der Reagenzien in verschiedenen Staaten. Kontinuierlichen Reaktoren bieten auch eine gute Plattform für die Photosynthese aufgrund der verbesserten und gleichmäßige Beleuchtung auf der Mikro-Schlauch3.
Trotz Erfolg im kontinuierlichen Flow Technologie gibt es noch Einschränkungen in Reaktion Screening für Parameter, die Katalysatoren, Lösungsmittel und Reagenzien2beinhalten. Änderungen an den Druck in der Flow-System werden drastische Auswirkungen auf das Gleichgewicht fließen. Darüber hinaus ist eine klassische kontinuierlichen Fluss-System in der Regel auf eine Reaktion screening in einer Zeit, die es zeitaufwendig für effiziente parallele Reaktion Screening beschränkt. Die Reaktionszeit bei kontinuierlichen Fluss Synthese wird auch durch seine Mikro-Schlauch-Reaktor-Größe begrenzt. Darüber hinaus ist kontinuierliche Screening anfällig für Cross-Kontamination bei höheren Temperatur, obwohl Trägermedium zwischen unterschiedlichen Reaktionen4eingesetzt wird.
Daher, um die Schwierigkeit der screening-diskrete Parameter in kontinuierlichen Fluss-Systemen zu beheben, entwickelten wir ein Stop-Flow Mikro-Schlauch (SFMT) Reaktorsystem für Reaktion-Screening, die gasförmigen Reagenzien und/oder Foto-vermittelten Reaktionen2beinhaltet. SFMT Reaktoren umfassen Elemente von Batch-Reaktoren und kontinuierlichen Reaktoren. Die Einführung der Absperrventile verleitet die Reagenzien in der Mikro-Schlauch, ein Konzept, das ähnlich wie ein Batch-Reaktor, und wenn das System unter Druck steht, die SFMT verhält sich wie ein Miniatur-Hochdruck-Reaktor. Die SFMT kann dann eingetaucht in ein Wasser oder Öl Bad, Einführung von Wärme, das Reaktorsystem. Sichtbare Lichtquellen können auch auf der Mikro-Schlauch während der Reaktionszeit, Foto-vermittelten Reaktionen zu erleichtern glänzte sein.
Im SFMT können brennbare oder toxische Gase, wie Ethylen, Acetylen und Kohlenmonoxid, genutzt werden, um wertvolle Chemikalien in sicherer Weise im Vergleich zu Batch Reaktoren1,2,4zu generieren. Es ist eine Bereicherung für diese reaktive Gase verwenden da sie kostengünstige chemische Rohstoffe und können leicht entfernt werden, nachdem Reaktionen abgeschlossen sind, bietet ein sauberer Verfahren2. Im Gegenteil, tendenziell die meisten Reaktion Entwicklung in Batch-Reaktoren durchgeführt ausschließen, die Verwendung von reaktiven Gasen durch seine Unannehmlichkeiten und Explosionsgefahr bei erhöhtem Druck und Temperatur. Wenn gasförmige Reagenzien beschäftigt sind, werden sie in der Regel in Batch-Reaktoren über sprudelnde oder Ballons eingeführt. Dies gab im allgemeinen niedrigere Reproduzierbarkeit oder Reaktivität aufgrund der geringen Vermischung Effizienz an der Schnittstelle. Obwohl Hochdruck Schiffe häufig, zur Verbesserung der Reaktivität und Löslichkeit von Gasen angewendet werden sind sie aufwändig mit Explosionsgefahr, vor allem mit brennbaren Gasen. Darüber hinaus verwendete die opake Fläche von denen häufig Hochdruck Reaktoren machte es ungeeignet für Foto-vermittelten Reaktionen. Daher, Reaktionen, die aus gasförmigen Reagenzien bestehen und Foto-vermittelten Reaktionen sind in der Regel links unerforscht. In diesem Zusammenhang bieten SFMT Reaktoren eine ideale Plattform, weil die gasförmigen Reagenzien innerhalb der Micro-Schlauch mit Hilfe von einem Vordruckregler (BPR), den Innendruck in eine sichere und bequeme Art und Weise2Regeln genutzt werden können. Abgesehen von Reaktionen, bei denen gasförmige Reagenzien, zeigt sichtbares Licht gefördert Synthese auch große Versprechungen für organische Synthese5,6. Der größte Nachteil des sichtbaren Lichts vermittelte Reaktionen gehört jedoch die Skalierbarkeit in herkömmlichen Batch-Reaktoren aufgrund der Dämpfung Wirkung des Photon-Transport in großen Gefäßen7. Hochleistungs-Lichtquellen verwendet, kann übermäßige Bestrahlung Nebenprodukt Bildung führen. Darüber hinaus wurden gasförmige Reagenzien selten in Foto-chemischen Reaktionen vor allem aufgrund der komplexen Apparat System angewendet bei der Gasphase Reaktionspartner bei hohem Druck2Verwendung. Durch die Einführung von einem schmalen Kanal, wie SFMT kann eine Hochdruck-Gas-Umgebung unter Lichteinstrahlung leicht erreicht werden.
Daher detaillierte dieses video soll helfen, mehr Wissenschaftler die Vorteile und das Verfahren unter Verwendung SFMT Zustand Screening Gas beteiligt Transformationen und Licht-vermittelten Reaktionen zu verstehen.
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Protocol
Beziehen sich auf alle relevanten Sicherheitsdatenblätter (SDB) vor dem Umgang mit möglichen giftigen und krebserregenden Chemikalien. Führen Sie angemessene Risikobewertung vor dem Start keine Reaktionen, einschließlich der Verwendung von engineering-Steuerelemente, z. B. Abzüge sowie Gasflaschen und tragen ausreichende persönliche Schutzausrüstung. Richtiges Training sollte durchgeführt werden, bevor Sie mit alle hochentzündliche Gase, die durch unsachgemäße Handhabung der Gasflaschen verursacht Unfälle zu vermeiden.
(1) Gas-beteiligten Reaktion2
- Vorbereitung der Acetylen-tank
Set Gasregler Acetylen Tank 20 Psi (137895 Pa), über die gewünschte Gegendruck-5 Psi (34474 Pa) im System verwendet.
Hinweis: Siehe Abbildung 1 auf weitere Einzelheiten der Gasregler eingerichtet.
Hinweis: Rücken-Druckregler (BPR) befindet sich am Ende des Schlauchs, siehe Abbildung 2 und 3 für mehr Details über das SFMT-Setup. - Vorbereitung der 4-Iodoanisole Lösung
- Fügen Sie eine 10 mm magnetische Stir Bar in 10 mL Rundboden Kolben.
- 58,5 mg 4-Iodoanisole mit einer Waage Balance zu messen und in den Rundboden-Kolben übertragen.
Vorsicht: Aryl Halide sind Reizstoffe und können schädlich sein. Konsultieren Sie die entsprechenden Sicherheitsdatenblätter, bevor Sie fortfahren. - Fügen Sie 8,5 mg Pd (PPh3)2Cl2, 1,0 mg copper(I) Jodid 21,0 mg 1, 3, 5-Trimethoxybenzene (interner Standard) und 80 µL N, N-Diisopropylethylamine (DIPEA) in den gleichen Rundboden-Kolben. Rundboden-Kolben ca. 2,5 mL Dimethyl Sulfoxid (DMSO) hinzufügen.
Vorsicht: PD (PPh3)2Cl2, copper(I) Jodid DIPEA sind Reizstoffe und kann schädlich sein. Konsultieren Sie die entsprechenden Sicherheitsdatenblätter, bevor Sie fortfahren.
Achtung: 1, 3, 5-Trimethoxybenzene sind brennbar und volatil. Von Zündquellen fernhalten.
Vorsicht: DMSO ist eine giftige Chemikalie. Konsultieren Sie die entsprechenden Sicherheitsdatenblätter, bevor Sie fortfahren. - Rundboden-Flasche mit einem Gummiseptum zu versiegeln und Mischung war rühren auf einer Heizplatte bei Raumtemperatur und Druck, bis alle Solid aufgelöst haben.
Hinweis: Weitere Anwendung von Ultraschall kann getan werden, um eine homogene Lösung zu gewährleisten. - Entgasen Sie das Reaktionsgemisch mit Argon gefüllten Ballon für ca. 15 min unter Beibehaltung einer konstanten rühren auf Heizplatte. Entfernen Sie beide Nadeln nach 15 min eine inerte Umfeld innerhalb der Rundboden-Kolben zu gewährleisten.
Hinweis: Finden Sie in Abbildung 4 , für Details über Verfahren entgasen.
- Mischen von Flüssiggas Schicht im SFMT Reaktor
- Extrahieren Sie das Reaktionsgemisch aus der Flasche Rundboden mit einer 8 mL Edelstahl-Spritze mit einer langen Nadel über einen Connector Nadel durch die Gummiseptum verbunden. Entfernen Sie die Nadel und Spritzenpumpe beimessen Sie Edelstahl-Spritze. Verbinden Sie die Spritze mit hochreinen Perfluoroalkoxy Alkane (HPFA) Schläuche (Außendurchmesser 1/16", I.D. 0,03", 300 cm, Volumen = 1,37 mL) über einen T-Stecker.
Hinweis: Verwenden Sie eine Nadel Connector verbinden beide Edelstahl und lange Nadel, siehe Abbildung 5 für weitere Informationen zur Verwendung des Nadel-Connectors.
Hinweis: Alle Luftblasen sollte vor dem Anbringen der Spritze-Pumpe aus Edelstahl-Spritze entfernen.
Hinweis: Stellen Sie sicher, dass alle Schläuche sind ziehen Sie vor dem Anschließen der Reaktionsmischung des Aufbaus, reduzieren Sie die Belastung der Luft, siehe Abbildung 2 und 3 auf die Anschlüsse für den Schlauch. - Durchflussrate der Spritzenpumpe voraussichtlich 300 µL/min für das Reaktionsgemisch in den HPFA Schläuche gepumpt werden. Anpassen den Durchfluss von Acetylen mit dem Nadelventil auf etwa 1:1 Flüssigkeit: Gas-Verhältnis an den Steckern. Ausgewogenen Verhältnis wurde beibehalten, bis die HPFA Schläuche mit Gas/Flüssigkeit Slug Reagenzien gefüllt ist.
Vorsicht: Acetylen ist leicht entzündlich. Von Zündquellen fernhalten.
Hinweis: BPR befindet sich in Aceton Fläschchen vor dem leeren der Schläuche mit Acetylen-Gas.
Hinweis: Bereinigen Sie den Schlauch mit Acetylen-Gas zuerst bis Blase im Aceton Fläschchen für die BPR um sicherzustellen, dass der Druck im Reaktor SFMT aufgebaut ist vor dem Pumpen des Reaktionsgemisches in den Reaktor SFMT beobachtet wird. Bessere Darstellung der Flüssigkeit: Gas-Verhältnis finden Sie in Abbildung 6 . - Schließen Sie das Ventil am Ende, wenn die Flüssigkeit in den Schlauch HPFA injiziert hatte oder wenn Flüssigkeit austreten aus der BPR ins. Pumpen Sie in mehr Acetylen, bis die Flüssigkeit nicht bewegt in den Schlauch mehr um den Druck innerhalb der Röhre aufrechtzuerhalten. Schließen Sie das Ventil auf den Startpunkt und schließen Sie das Nadelventil einmal komplett zu. Übertragen Sie das ganze Set-up in das Ölbad und inkubieren Sie für 2 Stunden.
Hinweis: Die Ventile werden über das Ölbad, Kontamination durch das Silikonöl zu verhindern gehalten.
Hinweis: Wärmen Sie vor der Übertragung des SFMT Reaktors darauf das Ölbad auf die gewünschte Temperatur. - Pumpen Sie nach 1 Stunde das Reaktionsgemisch in ein 10 mL Fläschchen mit einer Spritze 8 mL Edelstahl. Füllen Sie eine Spritze 8 mL Edelstahl mit Diethylether (ca. 4,0 mL) Rückstände im Schlauch zu waschen.
Vorsicht: Diethylether ist hochentzündlich. Alle Zündquellen fernhalten.
Hinweis: Hexan ließe sich das Silikonöl bevor Sie fortfahren, zur Vermeidung von Kontaminationen für Folgeschritte abzuwaschen. - Gesättigten NH4Cl wässrige Lösung (4,0 mL) wurde die kombinierte organische Schicht, gefolgt von einer flüssig-flüssig-Extraktion mit 1,5 mL Diethylether, mit Hilfe von einem separatory Trichter hinzugefügt.
Vorsicht: NH4Cl kann schädlich sein. Konsultieren Sie die entsprechenden Sicherheitsdatenblätter, bevor Sie fortfahren. - Führen Sie eine Gaschromatographie (GC-MS)-Massenspektrum Analyse mit der organischen Schicht, die Rendite bestimmen.
Hinweis: 1, 3, 5-Trimethoxybenzene wurde in Schritt 1.2.3 als interner Standard hinzugefügt.
Hinweis: Ein interner standard Kalibrierkurve wurde Plot mit unterschiedlicher Masse des Produkts eine lineare Regression-Kurve ableiten. Der Ertrag des Produkts ist von der linearen Regression Kurve interpoliert. Siehe Nr. 2 für mehr Details über die Kalibrierkurve.
- Extrahieren Sie das Reaktionsgemisch aus der Flasche Rundboden mit einer 8 mL Edelstahl-Spritze mit einer langen Nadel über einen Connector Nadel durch die Gummiseptum verbunden. Entfernen Sie die Nadel und Spritzenpumpe beimessen Sie Edelstahl-Spritze. Verbinden Sie die Spritze mit hochreinen Perfluoroalkoxy Alkane (HPFA) Schläuche (Außendurchmesser 1/16", I.D. 0,03", 300 cm, Volumen = 1,37 mL) über einen T-Stecker.
2.Foto-vermittelte Reaktion5
- Hinzufügen von 30,8 mg Benzylidenemalonitrile, 4,1 mg 9-Mesityl-10-Methylacridinium Perchlorat, 67,3 mg Tetramethylethylene und 2,0 mL Dichlorethan in ein 10 mL Silikon Septen Fläschchen.
Vorsicht: Benzylidenemalonitrile, 9-Mesityl-10-Methylacridinium-Perchlorat, Tetramethylethylene und Dichlorethan sind hochentzündlich. Alle Zündquellen fernhalten. - Degas für etwa 15 Minuten mit Argon gefüllten Ballon. Entfernen Sie beide Nadeln nach 15 min eine inerte Umfeld innerhalb der Durchstechflasche zu gewährleisten.
Hinweis: Finden Sie in Abbildung 4 , für Details über Verfahren entgasen. - Bereinigen den HPFA Schlauch (Außendurchmesser 1/16", I.D. 0,03", 340 cm, Volumen = 1,5 mL) mit Argon-Gas für ca. 5 min durch direkte Verbindung des Reaktors SFMT an die Argon-Gasflasche mit einem Organ der Union PEEK. Schließen Sie beide Ventile um die Argon-Gas innerhalb der HPFA Schlauch nach erreichen der Anzeige Zeit von 5 Minuten zu fangen.
Hinweis: Weitere Informationen zur Verwendung der Einrichtung der Union PEEKfinden Sie in Abbildung 5 . - Extrahieren Sie mit einer 3 mL Einmalspritze mit einer langen Nadel befestigt das Reaktionsgemisch aus 10 mL Silikon Septen Fläschchen. Entfernen Sie die Nadel und verbinden Sie die Einwegspritze mit HPFA Schlauch über eine Spritze Connector. Öffnen Sie beide Ventile manuell in das Reaktionsgemisch zu Pumpen. Schließen Sie beide Ventile wieder, sobald die HPFA Schläuche mit dem Reaktionsgemisch gefüllt worden ist.
Hinweis: Weitere Informationen zur Verwendung der Spritze Connectorfinden Sie unter Abbildung 5 .
Hinweis: Mischen Sie das Reaktionsgemisch mit der Spritze um eine homogene Lösung zu gewährleisten, vor dem Pumpen in den HPFA Schlauch gut.
Hinweis: Möglicherweise gibt es Überschüssiges Lösungsmittel, das die Schläuche Volumen übersteigt. Legen Sie das Rohr-Ende auf eine Verschwendung kann jeder übergelaufenen Reaktionsgemisch zu sammeln. - Legen Sie die SFMT-Reaktor in der Mitte die blaue LED (λMax. = 425 nm, 2 m, 20 W) Streifen gleicher Exposition des HPFA Schläuche sicherzustellen. Die HPFA war für die Bestrahlung für ca. 5-48 Stunden ausgesetzt.
Hinweis: Die Länge der blauen LED-Streifen soll bis 2 Meter genügend Energie für die Reaktion auf fortfahren. - Pumpen Sie das Reaktionsgemisch mit 3 mL Einwegspritze in eine saubere Rundboden-Flasche mit einer Spritze Anschlussstück. Rückstände mit überschüssigen Diethylether mit einer 3 mL Einweg-Spritze in den gleichen Rundboden-Kolben ausspülen.
Hinweis: Weitere Informationen zur Verwendung der Spritze Connectorfinden Sie unter Abbildung 5 . - Maßnahme 0,06 Mmol von 1, 3, 5-Trimethoxybenzene (interner Standard) und kombinierte organische Mischung hinzufügen. Entfernen Sie überschüssiges Lösungsmittel unter vermindertem Druck mit einer Rotavap Maschine.
- Messen Sie 0,6 mL deuterierte Chloroform mit 1 mL Einmalspritze mit langen Nadel befestigt und das konzentrierte Rohprodukt hinzufügen. Übertragen Sie die deuterierte Mischung in ein sauberes NMR Röhrchen für rohe 1H NMR-Analyse.
Hinweis: Das Integral (X) für interne Standard bei 6,10 ppm wird verwendet, um die Conversion-Rate zu berechnen, indem Sie vergleichen das Integral (y) des Produktes bei 3,38 ppm gebildet.
3. Foto-vermittelten Gas beteiligt Reaktion2
- Vorbereitung der Acetylen-tank
Voraussichtlich etwa 20 Psi Gasregler des Acetylen-Tanks (137895 Pa) ist oberhalb der gewünschten Gegendruck-5 Psi (34474 Pa) im System.
Hinweis: Siehe Abbildung 1 auf weitere Einzelheiten der Gasregler eingerichtet.
Hinweis: Rücken-Druckregler (BPR) befindet sich am Ende des Schlauches, siehe Abbildung 2 und 3 für mehr Details über das SFMT-Setup. - Vorbereitung der Bromopentafluorobenzene Lösung
- Fügen Sie unter inerter Atmosphäre 74,1 mg Bromopentafluorobenzene, 2,8 mg Ir(ppy)2(Dtbbpy) PF6 und 46,8 mg 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-Yl) Oxyl (TEMPO) in ein 10 mL Silikon Septen. Fügen Sie 3,0 mL Acetonitril in der gleichen 10 mL Glasflasche, die Reagenzien aufzulösen.
Vorsicht: Bromopentafluorobenzene und Acetonitril sind leicht entzündlich und volatil. Alle Zündquellen fernhalten.
Vorsicht: IR(ppy)2(Dtbbpy) PF6 und TEMPO kann schädlich sein. Konsultieren Sie die entsprechenden Sicherheitsdatenblätter, bevor Sie fortfahren. - Entgasen Sie das Reaktionsgemisch mit Argon gefüllten Ballon sorgfältig für 10 Minuten in ein Eisbad. Entfernen Sie beide Nadeln aus der Septen, inerten Atmosphäre in der Durchstechflasche zu gewährleisten.
Hinweis: Finden Sie in Abbildung 4 , für Details über Verfahren entgasen. - 56,0 µL DIPEA in die Mischung mit eine 1 mL Spritze hinzufügen und für weitere 5 Minuten in ein Eisbad ähnlich Schritt 3.2.2 entgasen.
- Fügen Sie unter inerter Atmosphäre 74,1 mg Bromopentafluorobenzene, 2,8 mg Ir(ppy)2(Dtbbpy) PF6 und 46,8 mg 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-Yl) Oxyl (TEMPO) in ein 10 mL Silikon Septen. Fügen Sie 3,0 mL Acetonitril in der gleichen 10 mL Glasflasche, die Reagenzien aufzulösen.
- Mischen von Flüssiggas Schicht im SFMT Reaktor
- Extrahieren Sie mit einer 8 mL Edelstahl-Spritze mit langen Nadel über einen Connector Nadelbefestigt das Reaktionsgemisch aus Silizium Septen Fläschchen. Entfernen Sie die Nadel und anbringen Sie die Spritze mit der Spritzenpumpe. Die Steckdose an T-Stecker anschließen.
Hinweis: Verwenden Sie eine Nadel Connector verbinden beide Edelstahl und lange Nadel, siehe Abbildung 5 für weitere Informationen zur Verwendung des Nadel-Connectors.
Hinweis: Alle Gas sollte vor dem Anbringen der Spritze-Pumpe aus Edelstahl-Spritze entfernen.
Hinweis: Stellen Sie sicher, dass alle Schläuche sind ziehen Sie vor dem Anschließen der Reaktionsmischung des Aufbaus zu reduzieren Exposition des Gases, siehe Abbildung 2 und 3 auf die Anschlüsse für den Schlauch. - Der Fluss Apparat Durchfluss auf 100 µL/min eingestellt und das Reaktionsgemisch in den HPFA Schläuche Pumpen (Außendurchmesser 1/16", I.D. 0,03", 300 cm, Volumen = 1,37 mL). Passen Sie die Durchflussmenge von Acetylen mit dem Nadelventil bis 2:1 Gas/Flüssigkeits-Verhältnis in den Stecker beobachtet wird.
- Extrahieren Sie mit einer 8 mL Edelstahl-Spritze mit langen Nadel über einen Connector Nadelbefestigt das Reaktionsgemisch aus Silizium Septen Fläschchen. Entfernen Sie die Nadel und anbringen Sie die Spritze mit der Spritzenpumpe. Die Steckdose an T-Stecker anschließen.
Hinweis: BPR befindet sich in Aceton Fläschchen vor dem leeren der Schläuche mit Acetylen-Gas.
Hinweis: Bereinigen Sie den Schlauch mit Acetylen-Gas zunächst bis Blase in Aceton-Fläschchen für die BPR beobachtet wird um sicherzustellen, dass der Druck im Reaktor SFMT aufgebaut ist vor dem Reaktionsgemisch in den Reaktor SFMT Pumpen.
Hinweis: Finden Sie in Abbildung 6 zur besseren Veranschaulichung der Flüssigkeit: Gas-Verhältnis, aber beachten Sie, dass das Volumen des Gases, doppelte Volumen der Flüssigkeit in den Stecker durch visuelle Einschätzung sein sollte.
Hinweis: Die Ventile werden über dem Wasserbad um jegliche Kontamination zu verhindern gelassen.
Hinweis: Die Länge der blauen LED-Streifen soll bis 3 Meter genügend Energie für die Reaktion auf fortfahren.
Hinweis: Reduzieren Sie den Druck als Ausgangsmaterial sorgfältig und Produkte sind sehr volatil.
Hinweis: Die 19F NMR-Spektren der das Ausgangsmaterial (Bromopentafluorobenzene) und 2 Produkte (2, 3, 4, 5, 6-Pentafluorostyrene und Pentafluorobenzene) wurden analysiert, um einen signifikanten Spitzenwert für jede chemische Substanz zu finden. Die grobe 19F-NMR-Spektrum wird verwendet, um das Integral dieser 3 deutliche Spitzen zu vergleichen um festzustellen, das Verhältnis des Produktes gebildet. Siehe Nr. 2 für weitere Einzelheiten über die Berechnung der Produkt-Konvertierung und Produkt-Verhältnis.
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Representative Results
In dieser Studie wird SFMT verwendet, um Transformationen durchzuführen, die enthalten gasförmige Reagenzien (Tabelle 1), Licht-vermittelten Reaktionen (Tabelle 2) und Reaktionen, die gasförmigen Reagenzien und Photokatalyse (Tabelle 3) beinhaltet.
Abbildung 1 zeigt ein typisches Setup für die Gasregler an der Gasflasche um den Druck des Gases in das System SFMT gepumpt regulieren angeschlossen werden.
Abbildung 2 stellt die Einrichtung wie Reagenzien für die Reagenzien in der SFMT System gepumpt werden verknüpft sind. Die Länge des Schlauches hängt das Gesamtvolumen an der Reaktion verwendet, und sicherte sich mit Kabelbinder wie in Abbildung 2a gezeigt oder durch Gummiband und Reagenzglas in Abbildung 2 bgesichert werden können.
Hinweis: Für mehr Details über die Verbindung der verschiedenen Geräte in der Flow-System, bitte beziehen sich auf dieses Papier Ref-8.
Abbildung 3 zeigt den schematischen Plan der wie ein SFMT System in 2D zur besseren Veranschaulichung.
Abbildung 4 zeigt einen typischen Aufbau zur Entgasung Chemikalien. Ein Ballon ist in der Regel eine Einweg-Spritze befestigt und mit einem Gummiband gesichert. Der Ballon ist mit Argon-Gas mindestens dreimal vor dem Auffüllen mit Argon-Gas gelöscht, und es ist mit einer langen Nadel verbunden und vollständig untergetaucht nach unten, wie unten dargestellt. Eine Steckdose ist auch eingefügt, um das Gas zu entkommen, mit sichtbaren Luftblasen während des Prozesses zu ermöglichen.
Hinweis: Finden Sie für mehr Details über die Entgasung Prozess auf dieser Website, Ref 9.
In Abbildung 5verschiedene Teile des Flow-System angezeigt. In der Regel die Furrule und Mutterteil ist der wichtigste Teil am Ende des Schlauches (Abb. 5a). Dies ist den Schlauch mit einer Spritze über eine Spritze Connector (Abb. 5 b) oder eine Nadel-Anschluss (Abbildung 5 c) verbunden werden können. In einigen Fällen konnte um zwei Rohre miteinander verbinden eine Union Körper Peek verwendet werden wie in Abbildung 5adargestellt.
Abbildung 5 d zeigt ein Nadelventil (links), die verwendet werden könnten, um den Durchfluss von Gas oder Flüssigkeit in das System eindringen zu regulieren und einen BPR (rechts), was hilft bei der Regulierung des Drucks innerhalb des Systems.
Abbildung 5e zeigt einen T-Stecker (links), dient zum Mischen der beiden Reagenzien (Flüssigkeit oder Gas) zusammen in das System gelangen. In der Mitte und auf der rechten Seite der Abbildung 5e zeigt das Absperr Ventil bzw. in seiner Position öffnen und schließen. Im geöffneten Zustand können die Reagenzien ins System eindringen, während die enge Stellung der Chemikalie aus betreten oder verlassen des Systems verhindert.
Abbildung 6 zeigt das Verhältnis 1:1 in die Stecker, welcher entsprechend angepasst werden kann mit dem Nadel-Ventil für die Menge Gas in das System eindringen. Aufrechterhaltung ein Gleichgewichts um sicherzustellen, dass es wichtig ist, ist genug Acetylen-Gas in den Schlauch für die Reaktion auf fortfahren.
Tabelle 1 zeigt die Optimierung Daten für Sonogashira-Kupplung mit Acetylen-Gas. Verschiedenen Bedingungen wie Lösemittel, Palladium-Katalysatoren und Temperaturen werden mit Acetylen-Gas- und 4-Iodoanisole in SFMT getestet. Die optimale Voraussetzung im SFMT wird im Eintrag 10 angezeigt. Die Reaktion wurde wiederholt in einem Batch-Reaktor, wie im Eintrag 11 gezeigt, die Umwandlung und Selektivität waren jedoch deutlich geringer als die in den SFMT Reaktoren. Die Ausbeute dieser Reaktionen waren bestimmt durch GC-Analyse mit 1, 3, 5-Trimethoxybenzene als interner Standard.
Tabelle 2 zeigt die Alkylierung von Tetramethylethylene (2a) und Benzylidenemalonitrile (2 b) über Foto-vermittelte Aktivierung von einem organischen Katalysator. Die Reaktion erfolgte in Batch- und SFMT Reaktoren bei der Optimierung und der Ertrag sind ähnlich. Allerdings ist eine kürzere Zeit in den Reaktoren SFMT erforderlich. Die Erträge dieser Reaktionen waren bestimmt von 1H NMR-Analyse mit 1, 3, 5-Trimethoxybenzene als interner Standard.
Tabelle 3 zeigt eine Foto-vermittelten Gas-Reaktion, die Acetylen als Rohstoff verwendet, um fluorierte Styrol Verbindungen zu generieren. Vergleich wurde in Batch- und SFMT Reaktoren, wo Acetylen-Gas in das Lösungsmittel mit einem Ballon in der ehemaligen sprudelte wurde durchgeführt. Die Produktausbeute und Selektivität wurden 19F-NMR-Analyse der rohen Reaktionsmischung bestimmt.
Abbildung 1 : Gas-Regler-Setup mit Gasflasche. Ein Gasregler ist die Gasflasche, die Gas-Druck-Pumpe in den Reaktor SFMT regulieren beigefügt. Die hohe Manometer (grüne Box) wird durch das Anbringen eines Schlüssels zum Teil (Blackbox) durch Drehen im Uhrzeigersinn oder gegen den Uhrzeigersinn eingestellt. Wasserhahn Ventil (gelbe Box) ist die niedrige Manometer (Blue Box) geregelt. Die Steigleitung (Orange) ist um zu verhindern, dass jede Flamme in der Gasflasche aus Sicherheitsgründen verbunden. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
Abbildung 2 : Set-up für SFMT Reaktor. [2a] flüssige Reagenzien werden in der Regel über die Spritzenpumpe in das System gepumpt. Die BPR ist in der Regel am Ende angehängt und eingefügt in ein Glasfläschchen gefüllt mit Aceton um sicherzustellen, dass der Druck des Gases in den Schlauch (gelbe Box) ausreicht. Dies ist der Stecker in der Konstellation zu beobachten, dass die Flüssigkeit und Gas in 1:1 Verhältnis 1:2 (Blue Box) durch die Regelung, des Nadelventils an angeschlossen ist oder der Gasflasche (Black Box). [2 b] Tubing ist gesichert, in einem Reagenzglas oder einer Flasche, die mit Absperr Ventil verbunden ist.Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur.
Hinweis: Ende in Abbildung 2a ist in der Regel an eine Gasflasche geregelt durch einen Gasregler angebracht.
Abbildung 3 : Schematische Schema für die Anbindung einer SFMT Aufstellung. Eine Grundeinstellung SFMT besteht normalerweise aus zwei geschlossen-Ventile, Reaktion Schläuche, ein BPR und eine Spritzenpumpe. Adaptiert mit Erlaubnis von Nr. 2. Copyright (2017) der Royal Society of Chemistry. Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur. Bitte klicken Sie hier für eine größere Version dieser Figur.
Abbildung 4 : Degas-Set-up. Ein Ballon wird mit einer langen Nadel, das Lösungsmittel zur Entgasung Blase befestigt. Diese langen Nadel wird in die Durchstechflasche eingefügt, bis die Spitze den Boden berührt. Eine kurze Nadel in den Kopfraum eingefügt wird, und die Spitze berührt nicht das Lösungsmittel. Dies dient als eine Steckdose, um Gas zu entkommen zu ermöglichen.
Abbildung 5 : Verschiedene Teile für die SFMT-System benötigt. [5a] Furrule und Mutterteil (links) und Union Körper PEEK (rechts) [5 b] Spritze Connector, Nadel-Anschluss [5c], [5D] Nadelventil (links), Vordruckregler (BPR) (rechts), [5e] T-Verbinder (links), Absperr-Ventil in Offenstellung (Mitte) und Absperrventil in geschlossenen Position (rechts).
Abbildung 6 : 1:1 Verhältnis von Flüssigkeit: Gas im Schlauch Stecker. In der gelben Box ist ein Beispiel für die Flüssigkeit: Gas-Verhältnis auf 1:1 mit dem Absperrventil anpassen.
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| Eintrag[i] | PD-Katze | Lösungsmittel | T [° C] | Ausbeute an 1 b [%][Ii] | Ertrag von 1 c [%][Ii] |
| 1 | PD (PPh3)2Cl2 | DMSO | 100 | 73 | 3 |
| 2 | PD (PPh3)2Cl2 | DMF | 100 | 20 | < 1 |
| 3 | PD (PPh3)2Cl2 | NMP | 100 | < 1 | < 1 |
| 4 | PD (PPh3)4 | DMSO | 100 | 73 | 3 |
| 5 | PD (Dppf) Cl2 | DMSO | 100 | 56 | 2 |
| 6[Iii] | PD (PPh3)2Cl2 | DMSO | 100 | 24 | < 1 |
| 7 | PD (PPh3)2Cl2 | DMSO | 60 | 80 | 4 |
| 8 | PD (PPh3)2Cl2 | DMSO | 40 | 87 | 2 |
| 9 | PD (PPh3)2Cl2 | DMSO | RT | 78 | 3 |
| 10[iv[ ] | PD (PPh3)2Cl2 | DMSO | RT | 96 | 4 |
| 11[V] | PD (PPh3)2Cl2 | DMSO | RT | 45 | 14 |
Tabelle 1: Optimierung des 4-Iodoanisole mit Acetylen-Gas. [i] Reaktionen wurden mit 1a auf 0,1 M durchgeführt. [Ii] die Erträge der Reaktionen war entschlossen, mit 1, 3, 5-Trimethoxybenzene als des internen Standards in der GC-Analyse. [Iii] die Reaktion erfolgte mit 1 Mol% Pd (PPh3)2Cl2. [iv] die Reaktion wurde für 2 Stunden vor Härtung durchgeführt. [V] Reaktion wurde in einem Batch-Reaktor durchgeführt, wobei das Gas von sprudelnden Acetylen-Gas eingeführt wurde. Adaptiert mit Erlaubnis von Nr. 2. Copyright (2017) der Royal Society of Chemistry.
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| Eintrag | Reaktor | T [h] | Ertrag von 2 c [%][i] |
| 1 | Batch | 18 | 91 |
| 2 | SFMT | 5 | 90 |
Tabelle 2: Umwandlung von Tetramethylethylene (2a) und Benzylidenemalonitrile (2 b) Foto-vermittelten Bedingungen. [i] Erträge waren entschlossen, mit 1, 3, 5-Trimethoxybenzene als interner Standard in 1H NMR-Spektren-Analyse. Adaptiert mit Erlaubnis von Ref. 5. Copyright (2017) der Royal Society of Chemistry.
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| Eintrag | Reaktor | Umwandlung [%][i] | 3 b: 3c |
| 1 | Batch | < 5 | - |
| 2[Ii] | SFMT | 97 | 3.6: 1 |
Tabelle 3: Nutzung von Acetylen-Gas als Rohstoff für die Foto-Redox Katalyse. [i] die Produktausbeute und Selektivität wurden 19F-NMR-Analyse der rohen Reaktionsmischung bestimmt.[Ii] Reaktion erfolgte mit 20 PSI Gegendruck rRegulator (BPR). Adaptiert mit Erlaubnis von Nr. 2. Copyright (2017) der Royal Society of Chemistry.
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Discussion
Der neu entwickelte SFMT-Reaktor ist eine Modifikation des den kontinuierlichen Fluss-System indem Sie die Mikro-Schlauch2Absperrventile hinzufügen. In diesem System kann der Durchfluss einer gewünschten Menge an Reagenzien nach Belieben, simuliert einen Batch-Reaktor, sondern in Mikro-Schlauch2,10,11Einhalt geboten werden. Diese Ventile dabei helfen das Abfangen der gewünschte Menge an Reagenzien in HPFA oder Edelstahl Rohrleitungen unter Beibehaltung des Drucks innerhalb, ähnlich wie bei einem Hochdruckbehälter. Dieses praktische System ist in der Lage, mehrere Reaktionsbedingungen siebt, mehrere SFMTs parallel und reduziert den Zeitaufwand im Vergleich zur kontinuierlichen Fluss-System einstellen.
Die Reaktivität und Selektivität des 4-Iodoanisole wurden in Batch- und SFMT Reaktor (Tabelle 1) untersucht. Geringe Selektivität zwischen terminal und symmetrische interne Alkinen wurde in herkömmlichen Batch-Reaktoren beobachtet. Dies war wahrscheinlich wegen schlechter Grenzflächen Interaktion zwischen der flüssigen Mischung und Acetylen-Gas. Kontinuierlicher Fluss Reaktoren sind auch ineffizient für das screening Optimierung, da sie eine relativ lange Reaktionszeit von 2 Stunden benötigen. Auf der anderen Seite bereitgestellten SFMT Reaktoren eine großartige Plattform für das screening der vorgeschlagenen Reaktionen, die unter 10 verschiedene Bedingungen in weniger als 3 Stunden, welche im Prinzip mehr als 20 Stunden in einem kontinuierlichen Fluss-Reaktor dauern könnte. SFMT ist daher eine logische Wahl für das screening von Gas beteiligt Transformationen im Vergleich zu Batch- und kontinuierliche Reaktoren. Im SFMT bietet der Reaktor höhere Grenzflächen Fläche zwischen der gasförmigen und flüssigen Phase, so dass die Reaktionen auf mit besseren Selektivität und Reaktivität als Batch-Reaktoren, gehen wie im Eintrag 10 und 11 in Tabelle 1dargestellt.
Aus Tabelle 2wurde die erforderliche Reaktionszeit des sichtbaren Lichts gefördert Alkylierung stark ab 18 Uhr auf 5 Stunden reduziert als SFMT Reaktor eingesetzten5war. Dies könnte mit der Bouguer-Bier-Lambert Gesetz, wobei die Intensität des Lichts durch Streuung und Absorption von Licht durch Partikel in der Lösung innerhalb der Batch-Reaktor-7reduziert wird erklärt werden. Auf der anderen Seite ermöglicht SFMT eine verbesserte homogene Streuung von Licht an die Reagenzien in der Mikro-Schlauch, der schließlich für die Reaktion benötigte Zeit verkürzt. Daher unsere Ergebnisse hervorheben, die Licht-Bestrahlung wurde in SFMT Reaktoren, so dass die Plattform für Licht-vermittelte Reaktion Entwicklung stark verbessert.
Die weitere Umwandlung in Tabelle 3 zeigt den Nutzen SFMT Reaktoren bei die Reaktion von gasförmigem Reagenzien und Foto-vermittelten Katalysator besteht. Im Gegensatz zu einer Acetylen gefüllten Ballon, der Armen Grenzflächen Vermischung zwischen gasförmigen und flüssigen Phasen gibt, verbessert die SFMT die Löslichkeit von Acetylen-Gas wie die internen Schlauch-mit Hilfe von BPR1,2 Druck . In der Vinylation-Reaktion hat Acetylen eine wirklich schlechte Löslichkeit in Acetonitril bei 60oC in der Batch-Reaktor, der den optimalen Zustand erwarb unsere SFMT Reaktoren ist. Dies ist wahrscheinlich der Grund, warum < 5 % Umwandlung wurde beobachtet. Dieses Ergebnis unterstreicht die Effizienz des SFMT Reaktoren für Gas beteiligt Licht gefördert Transformationen, die konventionelle unzugängliche Transformationen ermöglicht.
Trotz der geringen Vermischung Effizienz im SFMT gefördert gegenüber der Aufregung in Batch-Reaktoren, die kreisförmige Strömungsmuster in Taylor Fluss effiziente Gas/Flüssigkeit Grenzflächen Kontakt, verbessert die Reaktivität und Ertrag deutlich2, 12. SFMT ist übrigens eine zeiteffiziente Technik, die parallel Screening Reaktionen können wobei jeder Reaktor zu einem unterschiedlichen Druck und/oder Temperatur2eingestellt werden kann. Die Flexibilität im Umgang mit SFMT ist definitiv eine ideale Möglichkeit, neue Reaktionen für die Optimierung oder Entdeckung zu testen. Wie SFMT eine modifizierte Version des kontinuierlichen Fluss Reaktorsystem ist, ist es auch einfacher für gehobene Zwecke in kontinuierlichen Fluss Synthese zu übersetzen.
Zusammenfassend ist SFMT eine neue Technik, die Experimente bei unterschiedlichen Temperaturen und Drücke mit einfachen Werkzeugen und Mikro-Schlauch durchgeführt werden können. Billig und reaktive Rohstoffe wie Acetylen-Gas und Ethylen-Gas kann für die künftige Synthese in SFMTs, Erweiterung der Möglichkeiten der Reaktion Screening auf dem Gebiet der Chemie verwendet werden. Darüber hinaus ist die Effizienz der Reaktion Screening Schub mit der Leichtigkeit des Screenings von Reaktionen parallel.
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Disclosures
Die Autoren haben nichts preisgeben.
Acknowledgments
Wir sind dankbar für die finanzielle Unterstützung durch die National University of Singapore (R-143-000-645-112, R-143-000-665-114) und GSK-EDB (R-143-000-687-592).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Acetylene Cylinder | Chem Gas PTE LTD (Singapore) | ||
| Logato 200 series Syringe pumps | KD Scientific Inc | 788200 | |
| Blue LED Strips | Inwares Pte Ltd (Singapore) | 3528 FlexiGlow LED Strips | |
| PFA Tubing High Purity 1/16" OD x .030" ID x 50ft | IDEX Health&Science | 1632-L | Depending on diameter of tubings needed |
| KDS Stainless Steel Syringe | KD Scientific Inc | 780802 | |
| Shut-Off Valve Tefzel (ETFE) with 1/16" Fittings | IDEX Health&Science | P-782 | |
| BPR Assembly 20 psi | IDEX Health&Science | P-791 | |
| Luer Adapter Female Luer - Female Union | IDEX Health&Science | P-628 | Known as syringe connector in this paper |
| 1/4-28 Female to Male Luer Assy | IDEX Health&Science | P-675 | Known as needle connector in this paper |
| Union Body PEEK .020 thru hole, for 1/16" OD" | IDEX Health&Science | P-702-01 | |
| Super Flangeless Ferrule w/SST Ring, 1/4-28 Flat-Bottom, for 1/16" OD | IDEX Health&Science | P-250X | |
| PEEK Low Pressure Tee Assembly 1/16" PEEK .020 thru hole | IDEX Health&Science | P-712 | Known as T-connector in this paper |
| Super Flangeless Nut PEEK 1/4-28 Flat-Bottom, for 1/16" & 1/32" OD | IDEX Health&Science | P-255X | |
| Micro Metering Valve Assembly, 1/4-28 Flat-Bottom, for 1/16" OD | IDEX Health&Science | P-445NF | Known as Needle valve in this paper |
| Shut Off Valve Assembly PEEK .020 | IDEX Health&Science | P-732 | |
| Terumo Syringe without needle | Terumo medical | 1 mL and 3 mL depending on the volume needed | |
| Terumo needle | Terumo medical | 22G X 1½” (0.70 X 38 mm) |
|
| Sterican needle | B | Braun Sharing Enterprise | 21G X 4¾” (0.80 X 120 mm) |
|
| Bruker ACF300 (300 MHz) | For 300 MHz NMR scanning | ||
| AV-III400 (400 MHZ) | For 400 MHz NMR scanning | ||
| AMX500 (500 MHz) | For 500 MHz NMR scanning | ||
| Merck 60 (0.040-0.063 mm) mesh silica gel | Merck | ||
| 4-Iodoanisole | Sigma Aldrich | I7608-100G | |
| 412740 ALDRICH Bis(triphenylphosphine) palladium(II) dichloride ≥99% trace metals basis |
Sigma Aldrich | 412740-5G | |
| Copper(I) iodide purum, ≥99.5% |
Sigma Aldrich | 03140-100G | |
| N,N-Diisopropylethylamine | Tokyo Chemical Industry Co., Ltd | D1599 | |
| 1, 3, 5-trimethoxybenzene | Tokyo Chemical Industry Co., Ltd | P0250 | |
| 2,3-Dimethyl-2-butene ≥99% |
Sigma Aldrich | 220159-25ML | |
| Bromopentafluorobenzene 99% |
Sigma Aldrich | B75158-10G | |
| TEMPO Green Alternative 98% |
Sigma Aldrich | 214000-25G | |
| Acetonitrile | Sigma Aldrich | 271004-1L | |
| Diethylether | Sigma Aldrich | 346136-1L | |
| Dimethyl sulfoxide | VWR chemical | 23500.322- 25L | |
| 1,2-Dichloroethane | Sigma Aldrich | 284505-1L | |
| 9-mesityl-10-methylacridinium perchlorate | Refer to Ref. 8 for synthesis | ||
| Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6 | Refer to Ref. 9 for synthesis |
References
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