Summary
本文介绍了利用气态反应物和/或可见光介导的反应, 采用停止流动微管 (SFMT) 反应器进行有机反应筛选的协议。
Abstract
最近, 通过将连续微流和常规间歇反应器中的元素相结合, 产生了一种新的有机合成反应筛选技术, 从而生成了停止流动微管 (SFMT) 反应器。在 SFMT, 需要高压的化学反应可以通过更安全和方便的方式进行平行筛选。在连续流反应器的反应筛查中, 交叉污染是 SFMT 的一个常见问题。此外, 商业可用的 light-permeable 微管可以并入 SFMT, 作为一个极好的选择 light-mediated 反应, 由于更有效的均匀光曝光, 与间歇式反应堆。总的来说, SFMT 反应堆系统类似于连续流反应器和比间歇反应器更优越的反应, 包括气体试剂和/或要求 light-illumination, 这使得一个简单但高效的反应筛选系统。此外, 在 SFMT 反应器系统中任何成功发展的反应都可以方便地转化为大规模生产的连续流合成。
Introduction
流动化学对绿色和可持续过程的运动有很好的准备1,2。与间歇式反应器相比, 连续流反应器具有显著的优点, 如改进的热管理、强化的混合控制和内部压力调节。这些优点大大减少了连续流系统中 by-products 的形成。此外, 连续流增强了微管内的双相气液反应, 由于不同状态的试剂界面表面积很好。连续流反应器也提供了一个良好的光合作用的平台, 由于增强和统一的光照明横跨微型油管3。
尽管在连续流技术方面取得了成功, 但在涉及催化剂、溶剂和试剂的反应筛选方面仍有局限性2。对流量系统压力的变化将会极大地影响水流平衡。此外, 一个经典的连续流系统一般只限于一次反应筛选, 使它的时间消耗有效的平行反应筛选。连续流合成的反应时间也受其微管反应器大小的限制。此外, 即使在不同的反应之间使用载体介质4, 连续流筛选也容易在较高温度下进行交叉污染。
因此, 为了解决在连续流系统中筛选离散参数的困难, 我们开发了一种用于反应筛查的停止流动微管 (SFMT) 反应器系统, 它涉及气态试剂和/或光介导的反应2。SFMT 反应堆包括间歇反应堆和连续流动反应器的元素。关闭阀的引入 entraps 了微型油管内的试剂, 这一概念与间歇式反应器类似, 当系统被加压时, SFMT 的作用是微型高压反应器。然后, SFMT 可以被淹没到水或油浴中, 将热量引入反应堆系统。在反应期间, 可见光也可以在微管上发光, 以促进照片介导的反应。
在 SFMT, 可燃或有毒气体, 如乙烯、乙炔和一氧化碳, 可用于生成有价值的化学物质的安全方式相比, 批处理反应器1,2,4。它是一种资产, 使用这种反应性气体, 因为它们是廉价的化学原料, 可以很容易地消除后, 反应完成, 提供一个更清洁的程序2。相反, 在间歇式反应堆中进行的大多数反应发展往往不使用反应性气体, 因为它的不便和爆炸的风险在升高的压力和温度。如果使用气态试剂, 通常通过冒泡或气球将它们引入间歇反应器。由于界面的混合效率低, 这通常会降低重复性或反应性。虽然高压容器通常用于提高气体的反应性和溶解度, 但它们是很费力的, 有爆炸的危险, 特别是易燃气体。此外, 那些通常使用的高压反应堆的不透明表面使它不适合于光介导的反应。因此, 由气态试剂和光介导的反应组成的反应一般未被探索。在这种情况下, SFMT 反应堆提供了一个理想的平台, 因为气体试剂可以在微导管内使用, 在背压调节器 (BPR) 的协助下, 以安全和方便的方式调节内部压力2。除涉及气态试剂的反应外, 可见光促进合成还显示了有机合成的巨大承诺5,6。然而, 可见光介导的反应的最大的衰落之一是传统间歇式反应器的伸缩性, 因为在大型容器中光子传输的衰减效应7。如果使用大功率光源, over-irradiation 可能导致 by-product 形成。此外, 气态试剂很少被应用于光化学反应, 主要是由于复杂的仪器系统使用气相反应物在高压2。通过引入窄通道, 如 SFMT, 可以在光照射下轻松实现高压气体环境。
因此, 这一详细的视频旨在帮助更多的科学家了解使用 SFMT 进行气体转化和 light-mediated 反应的条件筛选的优点和程序。
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Protocol
在处理任何可能的有毒和致癌化学品之前, 请参阅所有相关的材料安全数据表 (MSDS)。在开始任何反应之前进行适当的风险评估, 包括使用工程控制, 如油烟罩和气瓶, 以及佩戴足够的个人防护设备。在使用任何高度易燃气体之前, 应进行适当的训练, 以避免因气瓶处理不当而引致意外。
1. 涉及气体的反应2
- 乙炔罐的研制
将乙炔罐的气体调节器设置为 20 psi (137895 pa), 高于系统中所用的 5 psi (34474 pa) 所需的背压。
注意:有关设置的气体调节器的详细信息, 请参阅图 1 。
注意:背压调节器 (BPR) 设置在油管的末端, 请参阅图 2和 3以了解有关 SFMT 设置的详细信息。 - 4-甲醚溶液的制备
- 在10毫升的圆底烧瓶中加入一个10毫米的磁性搅拌棒。
- 测量58.5 毫克 4-甲醚的重量平衡和转移到圆底烧瓶。
警告:芳香卤化物是刺激物, 可能是有害的。在继续之前, 请咨询相关 MSDSs。 - 添加8.5 毫克 Pd (PPh3)2Cl2, 1.0mg 铜 (I) 碘化物, 21.0 毫克 1, 3, 5-苯 (内部标准) 和80µL n, n-Diisopropylethylamine (DIPEA) 到相同的圆底烧瓶中。在圆底烧瓶中加入大约2.5 毫升的二甲基亚砜。
警告:Pd (PPh3)2Cl2, 铜 (I) 碘化物, DIPEA 是刺激性的, 可能有害. 在继续之前, 请咨询相关 MSDSs。
警告: 1、3、5-苯是易燃易挥发的。远离点火源。
警告:亚甲基亚砜是一种有毒化学物质。在继续之前, 请咨询相关 MSDSs。 - 用橡胶隔膜密封圆底烧瓶, 在室温和压力下将混合物搅拌在热板上, 直到所有固体都溶解。
注意:进一步的超声可以做, 以确保一个均匀的解决方案。 - 将反应混合物与氩气气球混合, 在加热板上保持恒定搅拌, 约15分钟。去除两针后15分钟, 以确保一个惰性环境内的圆底烧瓶。
注意:有关加德过程的详细信息, 请参阅图 4 。
- SFMT 反应器中液-气层的混合
- 从圆底烧瓶中提取所有反应混合物, 用8毫升不锈钢注射器通过橡胶隔膜通过针连接器连接到长针。取出针头并将不锈钢注射器连接到注射器泵。通过 T 型连接器将注射器连接到高纯度 Perfluoroalkoxy 烷 (HPFA) 油管 (外径 1/16 ", id 0.03", 300 厘米, 体积 = 1.37 毫升)。
注意:使用针接头连接不锈钢和长针, 请参阅图 5以了解有关使用针接头的详细信息。
注意:所有的气泡都应从不锈钢注射器中取出, 然后再附着在注射器泵上。
注意:确保在将反应混合物连接到设置以减少空气暴露之前, 所有油管都要拧紧, 请参阅图 2和 3连接油管。 - 将注射器泵的流量设置为300 µL/分钟, 以便将反应混合物泵入 HPFA 油管。用针阀将乙炔的流量调整到大约1:1 液体: 沿插头的气比。平衡比是保持, 直到 HPFA 油管充满气体/液体蛞蝓试剂。
警告:乙炔是高度易燃的。远离点火源。
注意:在用乙炔气体清洗油管之前, 将 BPR 放在丙酮瓶中。
注意:先用乙炔气清洗油管, 直到在丙酮瓶中观察到气泡, 才能确保在将反应混合物泵入 SFMT 反应器之前, 在 SFMT 反应器内建立压力。请参阅图 6以更好地说明液体: 气体比。 - 关闭阀门, 当所有的液体被注入到 HPFA 管或当液体开始泄漏从 BPR。泵在更多的乙炔, 直到液体停止在油管中移动, 以保持在油管内的压力。关闭阀门在起点和关闭针阀一旦完成。将整个装置转到油浴中, 孵育2小时。
注意:阀门保持在油浴的上方, 以防止硅油的污染。
注意:先将油浴加热到所需温度, 然后再将 SFMT 反应器转移到它。 - 1小时后, 用8毫升不锈钢注射器将反应混合物泵入10毫升的小瓶中。填充8毫升不锈钢注射器与乙醚 (约4.0 毫升) 清洗任何残留的油管。
警告:乙醚是高度易燃的。远离火源。
注意:正己烷可用于清洗硅油, 然后再继续操作以避免后续步骤的污染。 - 饱和 NH4Cl 水溶液 (4.0 毫升) 被添加到复合有机层, 其次是液-液萃取与1.5 毫升乙醚, 借助分漏斗。
警告:NH4Cl 可能有害。在继续之前, 请咨询相关 MSDSs。 - 对有机层进行气相色谱质谱 (gc-ms) 分析, 以确定产量。
注意: 1、3、5-苯作为内部标准添加在步骤1.2.3 中。
注意:内部标准标定曲线是用不同质量的乘积来绘制线性回归曲线。该产品的收率从线性回归曲线中插值。有关校准曲线的详细信息, 请参阅 Ref. 2。
- 从圆底烧瓶中提取所有反应混合物, 用8毫升不锈钢注射器通过橡胶隔膜通过针连接器连接到长针。取出针头并将不锈钢注射器连接到注射器泵。通过 T 型连接器将注射器连接到高纯度 Perfluoroalkoxy 烷 (HPFA) 油管 (外径 1/16 ", id 0.03", 300 厘米, 体积 = 1.37 毫升)。
2。照片介导的反应5
- 添加30.8 毫克 benzylidenemalonitrile, 4.1 毫克 9-mesityl-10-methylacridinium 高氯酸盐, 67.3 毫克 tetramethylethylene 和2.0 毫升的氯乙烷成10毫升的硅隔膜瓶。
警告:Benzylidenemalonitrile, 9-mesityl-10-methylacridinium 高氯酸盐, tetramethylethylene 和氯乙烷是高度易燃。远离火源。 - 德加约15 分钟与氩气填充气球。取出两针后15分钟, 以确保在瓶子内的惰性环境。
注意:有关加德过程的详细信息, 请参阅图 4 。 - 清除 HPFA 管材 (外径 1/16 ", 身份证 0.03", 340 cm, 容量 = 1.5 毫升) 与氩气为大约5分钟由 SFMT 反应器的直接连接对氩气圆筒与一个联合身体 PEEK。关闭两个阀门, 诱骗氩气内的 HPFA 油管后达到指示时间5分钟。
注意:有关使用联合正文 PEEK的详细信息, 请参阅图 5 。 - 用一个3毫升一次性注射器与长针连接, 提取反应混合物从10毫升硅隔膜瓶。取出针头, 并通过注射器连接器将一次性注射器连接到 HPFA 油管。打开两个阀门泵在反应混合物手动。再次关闭两个阀门, 一旦 HPFA 油管已填补了反应混合物。
注意:有关使用注射器连接器的详细信息, 请参阅图 5 。
注意:混合反应混合物与注射器, 以确保一个均匀的解决方案前泵入 HPFA 油管。
注意:可能有过剩的溶剂, 将超过油管体积。将油管末端放在废料罐上, 以收集任何溢出的反应混合物。 - 将 SFMT 反应器置于蓝色 LED (λ最大= 425 nm、2米、20 W) 的中间, 以确保 HPFA 油管的均匀曝光。HPFA 暴露在辐射下约5-48 小时。
注意:蓝色 LED 条纹的长度设置为2米, 以提供足够的能量进行反应。 - 泵出反应混合物与3毫升一次性注射器到一个干净的圆底烧瓶与一个注射器连接器片断。用3毫升一次性注射器将多余的乙醚洗净, 放入同一个圆底烧瓶。
注意:有关使用注射器连接器的详细信息, 请参阅图 5 。 - 测量0.06 摩尔1、3、5-苯 (内部标准), 并加入有机混合物。用 rotavap 机在减压下去除多余的溶剂。
- 用长针加1毫升一次性注射器测量0.6 毫升的氘氯仿, 添加到浓缩的粗品中。将氘混合物转化为一个清洁的核磁共振管, 用于原油的1H 核磁共振分析。
注意:6.10 ppm 的内部标准的积分 (x) 用于通过比较 3.38 ppm 形成的产品的整体 (y)来计算转换率。
3. 照片介导的气体参与反应2
- 乙炔罐的研制
将乙炔槽的气体调节器设置为约 20 psi (137895 pa), 该系统的压力高于 5 psi (34474 pa) 所需的背压。
注意:有关设置的气体调节器的详细信息, 请参阅图 1 。
注意:背压调节器 (BPR) 设置在油管的末端, 请参阅图 2 和 3以了解有关 SFMT 设置的详细信息。 - bromopentafluorobenzene 溶液的制备
- 在惰性气氛下, 添加74.1 毫克 bromopentafluorobenzene, 2.8 毫克 Ir (吡)2(dtbbpy) PF6和46.8 毫克 22, 66--1--1-基) 哌 (节拍) 成10毫升的硅隔膜。加入3.0 毫升的乙腈到相同的10毫升玻璃瓶溶解所有的试剂。
警告:Bromopentafluorobenzene 和乙腈高度易燃易挥发。远离火源。
警告:Ir (吡)2(dtbbpy) PF6和节拍可能有害。在继续之前, 请咨询相关 MSDSs。 - 在冰浴中, 将反应混合物与充氩气球小心地加气10分钟。从隔膜中取出两根针, 以确保瓶子内的惰性气氛。
注意:有关加德过程的详细信息, 请参阅图 4 。 - 添加56.0 µL DIPEA 到混合物与1毫升注射器和德加在一个类似于步骤3.2.2 的冰浴的另5分钟。
- 在惰性气氛下, 添加74.1 毫克 bromopentafluorobenzene, 2.8 毫克 Ir (吡)2(dtbbpy) PF6和46.8 毫克 22, 66--1--1-基) 哌 (节拍) 成10毫升的硅隔膜。加入3.0 毫升的乙腈到相同的10毫升玻璃瓶溶解所有的试剂。
- SFMT 反应器中液-气层的混合
- 用8毫升不锈钢注射器与长针连接, 通过一个针连接器, 从硅隔膜瓶中提取反应混合物。取出针头并将注射器附在注射器泵上。将插座连接至 T 型连接器。
注意:使用针接头连接不锈钢和长针, 请参阅图 5以了解有关使用针接头的详细信息。
注意:所有气体应从不锈钢注射器中取出, 然后再附着在注射器泵上。
注意:确保在将反应混合物连接到设置以减少气体暴露之前, 所有油管都要拧紧, 请参阅图 2和 3连接油管。 - 将流动装置的流量设置为100 µL/分钟, 并将反应混合物泵入 HPFA 管 (外径 1/16 ", id 0.03", 300 厘米, 容量 = 1.37 毫升)。使用针阀调整乙炔的流量, 直到在插头中观察到2:1 的气液比。
- 用8毫升不锈钢注射器与长针连接, 通过一个针连接器, 从硅隔膜瓶中提取反应混合物。取出针头并将注射器附在注射器泵上。将插座连接至 T 型连接器。
注意:在用乙炔气体清洗油管之前, 将 BPR 放在丙酮瓶中。
注意:先用乙炔气清洗油管, 直到在丙酮瓶中观察到气泡, 才能确保在将反应混合物泵入 SFMT 反应器之前, 在 SFMT 反应器内建立压力。
注意:请参阅图 6以更好地说明液体: 气体比, 但要注意, 气体的体积应该是通过目测的方法将液体的体积加倍。
注意:阀门留在水浴上方以防止任何污染。
注意:蓝色 LED 条纹的长度设置为3米, 以提供足够的能量进行反应。
注意:小心地减少压力, 因为开始的材料和产品是高度挥发性的。
注意:对起始材料 (bromopentafluorobenzene) 和2产品 (2、3、4、5、6-Pentafluorostyrene 和氟) 的19F 核磁共振谱进行了分析, 找出了每个化学物质的一个重要峰值。粗略的19F 核磁共振谱用于比较这3个重要峰值的积分, 以确定产品形成的比率。有关产品转换和产品比率计算的详细信息, 请参阅 Ref. 2。
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Representative Results
在这项研究中, SFMT 被用来进行转化, 包括气态试剂 (表 1), light-mediated 反应 (表 2), 以及涉及气体试剂和光催化反应 (表 3)。
图 1显示了一个典型的设置, 用于将气体调节器连接到气瓶, 以便调节被泵入 SFMT 系统的气体的压力。
图 2代表了如何将试剂连接到 SFMT 系统中的试剂的设置。油管的长度取决于反应中所使用的总体积, 并且它们可以通过电缆连接来保护, 如图 2a所示, 或者在图 2b中由橡皮带和试管保护。
注: 有关流量系统中各种设备连接性的详细信息, 请参阅本文的参考文献8。
图 3演示了如何在2D 中 SFMT 系统的示意图方案, 以更好地说明。
图 4显示了脱气化学品的典型设置。气球通常附着在一次性注射器上, 并用橡皮筋固定。气球在用氩气填充之前至少要用氩气清洗三次, 并将其附着在长针上, 完全浸入底部, 如下所示。还插入一个出口, 让气体逸出, 在过程中可见气泡。
注意:有关脱气过程的详细信息, 请参阅本网站, 参考9。
在图 5中, 显示了流系统的各个部分。通常, furrule 和螺母部分是连接到油管末端的重要部件 (图 5a)。这是为了让油管通过注射器连接器 (图 5b) 或针连接器 (图 5c) 连接到注射器。在某些情况下, 若要将两个管连接在一起, 可以使用联合体 Peek, 如图 5a所示。
图 5d显示了一个针阀 (左), 可用于调节进入系统的气体或液体的流量, 以及一个 BPR (右), 它有助于调节系统内的压力。
图 5e显示一个 T 型连接器 (左), 用于将两个试剂 (液体或气体) 混合在一起进入系统。在图 5e的中间和右侧分别显示关闭阀的开启和闭合位置。在开放状态下, 试剂可以进入系统, 而关闭的位置防止化学品进入或退出系统。
图 6显示了插头中的1:1 比率, 该比例可以与针阀相应地调节进入系统的气体量。保持平衡是重要的, 以确保有足够的乙炔气体在油管的反应进行。
表 1说明了与乙炔气 Sonogashira 耦合的优化数据。用乙炔气和 4-甲醚在 SFMT 中测试了溶剂、钯催化剂和温度等各种条件。SFMT 中的最佳条件显示在条目10中。反应在间歇式反应器中重复, 如进入11所示, 但是, 转换和选择性都明显低于 SFMT 反应器。以1、3、5-苯为内部标准, 用气相色谱法测定了这些反应的收率。
表 2显示了 tetramethylethylene (2a) 和 benzylidenemalonitrile (2b) 通过光介导的有机催化剂活化作用的烷基化反应。在优化过程中, 在间歇和 SFMT 反应器中进行了反应, 收率相似。然而, SFMT 反应堆需要较短的时间。这些反应的产率由1H 核磁共振分析确定, 以1、3、5-苯作为内部标准。
表 3演示了以乙炔为原料生成氟化苯乙烯化合物的照片介导的气体反应。在间歇和 SFMT 反应器中进行了比较, 在前者中, 乙炔气体用气球泡在溶剂中。通过对原油反应混合物的19F 核磁共振分析, 确定了产物的产率和选择性。
图 1: 气体调节器设置气瓶.气体调节器附着在气瓶上, 以调节气体压力泵进入 SFMT 反应器。高压表 (绿箱) 通过顺时针或逆时针方向对零件 (黑盒) 附加扳手来调整。低压表 (蓝盒) 由龙头阀门 (黄盒) 调节。避雷器 (橙色) 连接, 以防止任何火焰进入气瓶安全的目的。请单击此处查看此图的较大版本.
图 2: 为 SFMT 反应器设置.[2a] 液体试剂通常通过注射器泵注入系统。BPR 通常是附加在年底, 并插入一个玻璃瓶充满丙酮, 以确保气体的压力是足够的油管 (黄色框)。这是在设置的插头, 以观察的液体和气体是在1:1 或1:2 的比率 (蓝盒) 通过调节针阀连接到气瓶 (黑盒)。[2b] 油管固定在连接到关闭阀的试管或瓶子上。请点击这里查看更大版本的这个数字。
注意:在图 2a中的末端通常连接在由气体调节器调节的气体钢瓶上。
图 3: SFMT 设置连接的示意图方案.一个基本的 SFMT 设置通常包括两个关闭阀, 反应油管, BPR 和注射器泵。适应与允许从 Ref. 2。版权所有 (2017) 皇家化学学会。请点击这里查看更大版本的这个数字。请单击此处查看此图的较大版本.
图 4: 加德设置.一个气球附有一根长的针, 以起泡溶剂进行脱气。这根长针插入小瓶, 直到顶端触及底部。短针插入到顶部, 和小费不触及溶剂。这是允许气体逸出的出口。
图 5: SFMT 系统所需的不同部分.[5a] Furrule 和螺母部分 (左) 和联合体 PEEK (右), [5b] 注射器连接器, [5c] 针连接器, [5d] 针阀 (左), 背压调节器 (BPR) (右), [5e] T 型连接器 (左), 关闭阀在打开位置 (中) 和关闭阀在关闭位置 (右)。
图 6: 1:1 液比: 油管塞中的气体.在黄色的盒子里, 一个例子显示了如何调整液体: 气体比到1:1 与关闭阀。
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| 条目[i] | Pd-猫 | 溶剂 | T [° c] | 收率1b [%][ii] | 收率1c [%][ii] |
| 1 | Pd (PPh3)2Cl2 | 砜 | 100 | 73 | 3 |
| 2 | Pd (PPh3)2Cl2 | dmf | 100 | 20 | 和 #60; 1 |
| 3 | Pd (PPh3)2Cl2 | nmp | 100 | 和 #60; 1 | 和 #60; 1 |
| 4 | Pd (PPh3)4 | 砜 | 100 | 73 | 3 |
| 5 | Pd (dppf) Cl2 | 砜 | 100 | 56 | 2 |
| 6[iii] | Pd (PPh3)2Cl2 | 砜 | 100 | 24 | 和 #60; 1 |
| 7 | Pd (PPh3)2Cl2 | 砜 | 60 | 80 | 4 |
| 8 | Pd (PPh3)2Cl2 | 砜 | 40 | 87 | 2 |
| 9 | Pd (PPh3)2Cl2 | 砜 | rt | 78 | 3 |
| 10[iv] | Pd (PPh3)2Cl2 | 砜 | rt | 96 | 4 |
| 11[v] | Pd (PPh3)2Cl2 | 砜 | rt | 45 | 14 |
表 1: 用乙炔气优化 4-甲醚.[i] 反应进行了与1a 在0.1M。[ii] 反应的出产量被确定了使用 1, 3, 5-苯作为内部标准在 GC 分析。[iii] 反应进行了1摩尔 Pd (PPh3)2Cl2。[iv] 反应在淬火前进行2小时。[v] 在间歇式反应器中进行反应, 使气体通过起泡乙炔气体引入。适应与允许从 Ref. 2。版权所有 (2017) 皇家化学学会。
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| 项 | 反应器 | T [h] | 收率2c [%][i] |
| 1 | 批 | 18 | 91 |
| 2 | SFMT | 5 | 90 |
表 2: 在照片介导的条件下, tetramethylethylene (2a) 和 benzylidenemalonitrile (2b) 的转换.[i] 在1H 核磁共振波谱分析中, 使用1、3、5-苯作为内部标准确定了产量。适应与允许从 Ref. 5。版权所有 (2017) 皇家化学学会。
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| 项 | 反应器 | 转换 [%][i] | 3b: 3c |
| 1 | 批 | 和 #60; 5 | - |
| 2[ii] | SFMT | 97 | 3.6: 1 |
表 3: 乙炔气作为光氧化还原催化原料的利用.[i] 通过对原油反应混合物的19F 核磁共振分析, 确定了产品的成品率和选择性。[ii] 反应进行了 20 PSI 背压 rRegulator (BPR)。适应与允许从 Ref. 2。版权所有 (2017) 皇家化学学会。
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Discussion
新开发的 SFMT 反应器是通过在微导管2上添加关闭阀来改进连续流系统。在这个系统中, 所需的试剂量的流速可以停止, 模拟一个间歇反应堆, 但在微管2,10,11。这些阀门有助于在 HPFA 或不锈钢管中捕获所需的试剂量, 同时保持内部压力, 类似于高压容器。这种方便的系统能够通过同时设置多个 SFMTs 来筛选多个反应条件, 同时减少与连续流系统相比所需的时间。
研究了 4-甲醚在间歇和 SFMT 反应器中的反应性和选择性 (表 1)。在常规间歇式反应器中观察到了终端与对称内炔烃的低选择性。这可能是由于液体混合物与乙炔气体之间的界面相互作用不佳造成的。连续流反应器对于筛选优化也没有效率, 因为它们需要较长的2小时的反应时间。另一方面, SFMT 反应器提供了一个伟大的平台, 以筛选建议的反应在10不同的条件下不到3小时, 这在本金可能需要超过20小时的连续流反应器。因此, 与间歇和连续流反应器相比, SFMT 是筛选气体转化过程的合乎逻辑的选择。在 SFMT 中, 反应器在气态和液相之间提供了更高的界面表面积, 使反应比间歇反应器具有更好的选择性和反应性, 如表 1中的条目 10和11所示。
从表 2, 可见光促进烷基化所需的反应时间大大减少, 从18小时到5小时, 当一个 SFMT 的反应堆被利用5。这可能解释使用布格-啤酒-兰伯特定律, 藉以光的强度减少由于微粒的散射或吸收在解决方案之内在批处理反应器7。另一方面, SFMT 允许增强的均匀散射光的试剂内的微管, 这最终缩短了反应所需的时间。因此, 我们的研究结果强调, light-irradiation 在 SFMT 反应器中得到了很大的改进, 使该平台适合 light-mediated 反应的发展。
在表 3中的转换进一步说明了 SFMT 反应器的用处, 当反应由气态试剂和光介导的催化剂组成时。与乙炔填充气球不同, 它给气相和液相中的界面混合较差, SFMT 大大提高了乙炔气的溶解度, 因为内部油管压力随着 BPR 的帮助而增加了1,2.在 vinylation 反应中, 乙炔在乙腈中的溶解度非常低, 在 60oC 中的间歇反应器中, 这是在我们的 SFMT 反应器中获得的最佳条件。这大概就是为什么和 #60 的原因. 5% 转换被观察。这一结果突出了 SFMT 反应器对气体介入的 light-promoted 转换的效率, 这使得传统的无法访问的转换。
尽管与间歇反应器搅拌相比, SFMT 的混合效率较低, 但泰勒流动中的循环流模式促进了有效的气液界面接触, 提高了反应性, 并产生了显著的2, 12。此外, SFMT 是一种时间的技术, 允许对反应进行平行筛选, 据此可以将每个反应器设置为不同的压力和/或温度2。使用 SFMT 的灵活性绝对是测试优化或发现的新反应的理想方法。由于 SFMT 是一个改进版的连续流反应器系统, 它也更容易把它转化为连续流合成的高档用途。
总之, SFMT 是一种新的技术, 允许在不同的温度和压力下进行实验, 使用简单的工具和微导管。乙炔气和乙烯气等廉价、反应性原料可用于 SFMTs 的未来合成, 扩大了化学反应筛选在化学领域的可能性。此外, 反应筛查的效率随着反应的平行筛选而提高。
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Disclosures
作者没有什么可透露的。
Acknowledgments
我们感谢新加坡国立大学 (R-143-000-645-112、R-143-000-665-114) 和葛兰素史克-EDB (R-143-000-687-592) 提供的财政支持。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Acetylene Cylinder | Chem Gas PTE LTD (Singapore) | ||
| Logato 200 series Syringe pumps | KD Scientific Inc | 788200 | |
| Blue LED Strips | Inwares Pte Ltd (Singapore) | 3528 FlexiGlow LED Strips | |
| PFA Tubing High Purity 1/16" OD x .030" ID x 50ft | IDEX Health&Science | 1632-L | Depending on diameter of tubings needed |
| KDS Stainless Steel Syringe | KD Scientific Inc | 780802 | |
| Shut-Off Valve Tefzel (ETFE) with 1/16" Fittings | IDEX Health&Science | P-782 | |
| BPR Assembly 20 psi | IDEX Health&Science | P-791 | |
| Luer Adapter Female Luer - Female Union | IDEX Health&Science | P-628 | Known as syringe connector in this paper |
| 1/4-28 Female to Male Luer Assy | IDEX Health&Science | P-675 | Known as needle connector in this paper |
| Union Body PEEK .020 thru hole, for 1/16" OD" | IDEX Health&Science | P-702-01 | |
| Super Flangeless Ferrule w/SST Ring, 1/4-28 Flat-Bottom, for 1/16" OD | IDEX Health&Science | P-250X | |
| PEEK Low Pressure Tee Assembly 1/16" PEEK .020 thru hole | IDEX Health&Science | P-712 | Known as T-connector in this paper |
| Super Flangeless Nut PEEK 1/4-28 Flat-Bottom, for 1/16" & 1/32" OD | IDEX Health&Science | P-255X | |
| Micro Metering Valve Assembly, 1/4-28 Flat-Bottom, for 1/16" OD | IDEX Health&Science | P-445NF | Known as Needle valve in this paper |
| Shut Off Valve Assembly PEEK .020 | IDEX Health&Science | P-732 | |
| Terumo Syringe without needle | Terumo medical | 1 mL and 3 mL depending on the volume needed | |
| Terumo needle | Terumo medical | 22G X 1½” (0.70 X 38 mm) |
|
| Sterican needle | B | Braun Sharing Enterprise | 21G X 4¾” (0.80 X 120 mm) |
|
| Bruker ACF300 (300 MHz) | For 300 MHz NMR scanning | ||
| AV-III400 (400 MHZ) | For 400 MHz NMR scanning | ||
| AMX500 (500 MHz) | For 500 MHz NMR scanning | ||
| Merck 60 (0.040-0.063 mm) mesh silica gel | Merck | ||
| 4-Iodoanisole | Sigma Aldrich | I7608-100G | |
| 412740 ALDRICH Bis(triphenylphosphine) palladium(II) dichloride ≥99% trace metals basis |
Sigma Aldrich | 412740-5G | |
| Copper(I) iodide purum, ≥99.5% |
Sigma Aldrich | 03140-100G | |
| N,N-Diisopropylethylamine | Tokyo Chemical Industry Co., Ltd | D1599 | |
| 1, 3, 5-trimethoxybenzene | Tokyo Chemical Industry Co., Ltd | P0250 | |
| 2,3-Dimethyl-2-butene ≥99% |
Sigma Aldrich | 220159-25ML | |
| Bromopentafluorobenzene 99% |
Sigma Aldrich | B75158-10G | |
| TEMPO Green Alternative 98% |
Sigma Aldrich | 214000-25G | |
| Acetonitrile | Sigma Aldrich | 271004-1L | |
| Diethylether | Sigma Aldrich | 346136-1L | |
| Dimethyl sulfoxide | VWR chemical | 23500.322- 25L | |
| 1,2-Dichloroethane | Sigma Aldrich | 284505-1L | |
| 9-mesityl-10-methylacridinium perchlorate | Refer to Ref. 8 for synthesis | ||
| Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6 | Refer to Ref. 9 for synthesis |
References
- Mallia, C. J., Baxendale, I. R. The Use of Gases in Flow Synthesis. Organic Process Research & Development. 20 (2), 327-360 (2016).
- Xue, F., Deng, H., Xue, C., Mohamed, D. K. B., Tang, K. Y., Wu, J. Reaction discovery using acetylene gas as the chemical feedstock accelerated by the "stop-flow" micro-tubing reactor system. Chemical Science. 8 (5), 3623-3627 (2017).
- McTeague, T. A., Jamison, T. F. Photoredox Activation of SF6 for Fluorination. Angewandte Chemie International Edition. 55 (48), 15072-15075 (2016).
- Mohamed, D. K. B., Yu, X., Li, J., Wu, J. Reaction screening in continuous flow reactors. Tetrahedron Letters. 57 (36), 3965-3977 (2016).
- Zhou, R., Liu, H., Tao, H., Yu, X., Wu, J. Metal-free direct alkylation of unfunctionalized allylic/benzylic sp3 C-H bonds via photoredox induced radical cation deprotonation. Chemical Science. 8 (6), 4654-4659 (2017).
- Prier, C. K., Rankic, D. A., MacMillan, D. W. C. Visible Light Photoredox Catalysis with Transition Metal Complexes: Applications in Organic Synthesis. Chemical Reviews. 113 (7), 5322-5363 (2013).
- Cambié, D., Bottecchia, C., Straathof, N. J. W., Hessel, V., Noël, T. Applications of Continuous-Flow Photochemistry in Organic Synthesis, Material Science, and Water Treatment. Chemical Reviews. 116 (17), 10276-10341 (2016).
- Straathof, N. J. W., Su, Y., Hessel, V., Noel, T. Accelerated gas-liquid visible light photoredox catalysis with continuous-flow photochemical microreactors. Nat. Protocols. 11 (1), 10-21 (2016).
- Robards, K., Haddad, P. R., Jackson, P. E. High-performance Liquid Chromatography—Instrumentation and Techniques. Principles and Practice of Modern Chromatographic Methods. 5, 227-303 (1994).
- Linder, V., Sia, S. K., Whitesides, G. M. Reagent-Loaded Cartridges for Valveless and Automated Fluid Delivery in Microfluidic Devices. Analytical Chemistry. 77 (1), 64-71 (2005).
- Terao, K., Nishiyama, Y., Tanimoto, H., Morimoto, T., Oelgemöller, M., Morimoto, T. Diastereoselective [2+2] Photocycloaddition of a Chiral Cyclohexenone with Ethylene in a Continuous Flow Microcapillary Reactor. Journal of Flow Chemistry. 2 (3), 73-76 (2012).
- Qian, D., Lawal, A. Numerical study on gas and liquid slugs for Taylor flow in a T-junction microchannel. Chemical Engineering Science. 61 (23), 7609-7625 (2006).
- Hamilton, D. S., Nicewicz, D. A. Direct Catalytic Anti-Markovnikov Hydroetherification of Alkenols. Journal of the American Chemical Society. 134 (45), 18577-18580 (2012).
- Singh, A., Teegardin, K., Kelly, M., Prasad, K. S., Krishnan, S., Weaver, J. D. Facile synthesis and complete characterization of homoleptic and heteroleptic cyclometalated Iridium(III) complexes for photocatalysis. Journal of Organometallic Chemistry. 776, 51-59 (2015).
