Summary
この記事では、膵がんの遺伝子組み換えマウスの高分解能超音波の利用について説明します。主な目的は、内因性膵腫瘍の検出と評価の詳細な指示を提供するためにです。
Abstract
LSL KrasG12D/+;LSL Trp53R172H/+;Pdx 1 Cre (KPC) マウス モデルは膵臓癌の新規治療法を評価するための確立され、頻繁に使用されるトランスジェニック モデルを表します。腫瘍の発症は、8 週間と数ヶ月間 KPC モデルの変数です。したがって、非侵襲的イメージング ツールが腫瘍発症のスクリーンと治療に対する反応のモニターに必要です。この問題を解決するには、別のアプローチは最後の年にわたって浮上しています。高解像度超音波には、非侵襲、高速セッション時間および放射線被曝なし高画像解像度などの主要な利点があります。しかし、マウスの超音波ではない些細なと十分な解剖学的知識、臨床膵癌モデルにおける高分解能超音波を正常に実行するために必要な実践的なスキル。次の記事では、内因性の膵癌モデルの特定のフォーカスを持つマウスモデルでの腹部超音波検査の詳細な実践的なガイドが表示されます。さらに、よくある間違いとその回避方法の概要を提供します。
Introduction
遺伝子組み換えマウス モデルは、がん研究能力に密接にヒトの発がん1,2,3の複雑な性質を要約するための増加する重要性を得ています。膵癌の開発を研究するモデルを頻繁に使用、ほとんどの 1 つ、進行と治療反応は腫瘍のサプレッサー p534の不活化と組み合わせて Kras 遺伝子の活性化変異によって特徴付けられます。このの LSL KrasG12D/+;LSL Trp53R172H/+;Pdx 1 Cre (KPC) マウス モデル事前侵襲的な膵上皮内腫瘍 (パニン) 病変から浸潤癌への段階的進行を模倣しています。表現型は、ほぼすべてのマウスは出生後最初の 6 ヶ月以内 PDAC を開発します。ただし、移植モデルと比較して、KPC モデルはいくつかのヶ月4から 8 週間非常に可変腫瘍発症を明らかにします。膵臓の腫瘍が特定のサイズ (直径 5-9 mm) に達すれば、腫瘍の成長が急速に加速してマウスが前臨床試験5に登録する必要があります。したがって、腫瘍発生、腫瘍サイズの正確な検出は、ロジスティクス前臨床研究と治療の監視のための必須の前提条件です。一般に、いくつかのアプローチが好き磁気共鳴画像 (MRI)67,8,9または高解像度超音波スキャン コンピューター断層撮影は腫瘍のスクリーニングを行うために使用できる、療法10。各テクニックは、その利点と欠点。MRI のコンピューター断層撮影 (CT) または -イメージングにより、正確な体積計算同様、一般的な鎮静下で長期にわたる試験時間の高解像度データ集録と非常に高価な機器が必要で、頻繁には許しません。長い期間にわたってスキャン。対照的に、小動物の超音波検査は、画面のマウス11で腹部の病理学を用いることができる確立されたメソッドです。このイメージング法の利点は、短い時間、高解像度のスキャンとドップラー超音波またはコントラストを使用する可能性を強化 (CEUS) 超音波を用いた並列で臓器の灌流を可視化します。ただし、解剖学的知識、3 D の想像力と徹底した実践的なトレーニングは、正しいイメージの解釈の必要です。
次の記事では、KPC モデルの高分解能超音波を利用するための詳しいプロトコルが提供されます。さらに、標準的な超音波画像を描かれている、調査官の向きを容易に臓器の構造を持つラベルします。
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Protocol
このプロトコルは大学医療センター ゲッティンゲン、ドイツ (33.9-42502-04-15/2056) で動物のケアのガイドラインに従ってです。個々 の動物の特定の要件に応じて板を確認し、プロトコルの手順のいくつかは適宜変更する可能性があります。
1. 腹部触診 KPC マウスの
- 不要な超音波スキャンを避けるためには、腹腔内の病変を負担する可能性があるかもしれないし、腹部超音波検査を受ける必要がありますその後マウスを識別するためにマウスの腹部を触診します。
- KPC マウス モデルの年齢の 8 週間から腹部の触診を毎週実行します。高解像度超音波は、移植腫瘍モデル (例えばorthotopics) または他の遺伝子組み換えマウスのモデルにも適用できます。
注: 腫瘍動態研究目標 (予防研究、治療的介入の研究)、によって非常に小さな腫瘍 (1-2 mm) の検出可能ですモニター腫瘍発症する腫瘍を触知することができます前に。
- KPC マウス モデルの年齢の 8 週間から腹部の触診を毎週実行します。高解像度超音波は、移植腫瘍モデル (例えばorthotopics) または他の遺伝子組み換えマウスのモデルにも適用できます。
- ケージ グリッド上にマウスを置くとそっとしっぽをマウスを持ち上げ、優しくインデックスと非固定手 (図 1) の親指を上下に行くことによって腹部を触診します。
- マウスは、柔らかい触診を容認する場合、は、ゆっくり圧力を高めることによって進みます。大きい抵抗は、上・下腹部で簡単に検出できます。腫瘍とハードの糞便を誤って解釈ことができる時に、質量です。
2. 作業スペースの準備
- 少なくとも 3 つの異なる作業台スペースを提供: スキャン前エリア、ステージと回復のケージをスキャンします。必要な材料は、図 2で描かれています。
- メイン作業プレートをきれい (たとえば、70% エタノール) し (図 3) をスキャンする前に暖房プラットフォームに切り替えます。最初のマウスを転送する前に 38-40 ° C の温度が設定温度に達することを確認してください。
- 超音波マシンに切り替え、集録したデータ (図 4) の新しいフォルダーを作成します。腹部画像診断の B モードの設定が適用されます。さらに、腹部のトランスデューサーがマシンのアクティブなポートに接続されていることを確認します。作業ステージの上部にシステムをマウント トランスデューサーを使用して、探触子の頭を修正します。
- 手続き後の体温調節やスキャンしたマウスの迅速なリカバリを確保するため加熱プレートまたは温熱マット (または暖房ランプ) の回復ケージを準備します。クッションとして窒息 (図 5) のリスクと寝具の吸引を避けるためにこのケージの下部組織の薄い層を置きます。
3. 吸入麻酔
- 誘導チャンバーにマウスを置くことによって進みます。ガスのキャリアの流れ (1 L/分の酸素、空気) のバルブを開き、イソフルラン麻酔濃度を徐々 に増加させる飽和誘導室を許可する 4% に設定します。適切なイソフルラン清掃 (パッシブまたはアクティブ フィルタ リング) されていることを確認します。約 2 〜 4 分後マウスは通常深い鎮静下になります。
- 作業段階に鼻の円錐形によって 2% イソフルランの投与による鎮静を維持します。
- 慎重に作業段階に誘導室から動物を転送します。一定のガス流れ鼻の円錐形を確認します。麻酔ライン コンセントの鼻の円錐形のマウスの鼻を置きます。初期スキャンの定位置は仰臥位です。マウスは、膵頭部または尾部腫瘍 (図 6) の可視性を改善するために、左右どちらにも配置できます。
- 腹部超音波検査は痛みを伴う自体、痛み無料条件と深い麻酔状態の指標として足ピンチ テストを実行します。マウスがまだアクティブ、または積極的に動き回る、転写動物は繰り返されると長時間誘導誘導室に戻る。
- 体液の損失による角膜の損傷を防ぐために眼保護軟膏を使用します。
- 麻酔中モニタリング システムを使用します。しかし、心電図、直腸温が常用される腹部超音波スキャンのため。重要なは、マウスは、麻酔下で thermoregulate する能力を失います。したがって、低体温症や呼吸困難にあえぎや無呼吸などの臨床徴候を観察します。症状はすぐに明白な停止イソフルランと回復ケージ内マウスの場所です。 場合、
4. 超音波の設定
- 製造元の指示に従って超音波システムに切り替えます。アクティブに腹部のパッケージと一般的なイメージングをつける主な設定を確認します。通常 B モード画像は、標準のデータ集録に使用されます。
- 次のパラメーターを最適化されたイメージの品質を達成するため: 周波数 40 MHz、2 D ゲイン 25-30 dB、イメージ深さ 10 ミリメートル、画像幅 10 mm、3-6 mm の間の中心の 3 つの焦点ゾーン。
5. マウス作製
- 粘着テープを使用して上部および下肢を修正します。(図 7) 固定のため動物への損傷を避けるために可能な限り、注意してください。
- 電子ペット バリカンを使用してすべての腹部の毛皮を削除します。毛皮テクスチャによる胸部まで下腹部から開始します。この分野での皮膚の損傷を避けるために大の剣状突起で世話をします。
注: マウスの毛皮超音波を反映し、可視性を減少させます。 - 脱毛クリームを使用すると、最適化された皮膚の準備と毛皮の完全な除去を実行できます。綿棒 (図 8) を使用して坊主の腹部にクリームの薄い層を管理します。多量の水を完全に削除すべての残骸 (図 9図 10図 11) 続いて乾燥組織 (30 s または使用クリームによってはそれ以降) の後、クリームを削除します。クリームの残党は超音波後皮膚や粘膜の炎症の原因し、こうして健康に影響を与える可能性があります。
- 適切なスキャンに条件が適用されます (図 12) 腹部に超音波ゲルたっぷり。通常、暖かい超音波ゲルはマウスの低体温症を最小限にするために使用されます。
- 手動でトランスデューサ ヘッドに超音波ゲルの薄い層を適用します。ノッチの探触子側に触れることにより、テストを実行します。画面では、探触子が正しく配置されている場合、左上の信号を見ることができます。
6. 腹部超音波検査
- 会社の圧力を使用して腹部に探触子を調整します。マウスの腹部の重い圧縮は、呼吸器や循環器系の障害につながる可能性があり、避けるべきであります。
- 上下にスキャンします。作業台や x 軸と y 軸の車輪の枠を調整します。
- 最初のステップとして、両方の腎臓を識別します。通常彼らは下腹部に同種の構造を hyperechogenic として表示されます。接続されている下大静脈 renalisは、さらに下大静脈(図 13) につながる簡単に見つけることができます。
- 膵臓の画期的な容器として下大静脈 lienalis機能を使用します。Renalis 下大静脈と下大静脈 lienalisを区別しようとします。Lienalis 下大静脈の検出時に膵臓は正確にローカライズされました。通常の膵臓は、固体構造(図 14 と図 15) より腹腔内感染が広がる膜ではなくです。
7. 膵腫瘍検出とボリュームの評価
- すべての周囲の構造から膵病変を識別します。彼らは一般に低エコー円形または長円形の不均質組織固まり (図 16) として表示されます。腫瘍は通常しっかりとスキャン ヘッドでは、ほとんど圧縮することができます。注は、時から腫瘍と小腸ループとの間を明確に区別するが難しいことがあります。膵腫瘍で、観察する必要があります腸の蠕動運動に注意を払います。
- 時に腫瘍検出画面を上下に合計サイズの印象を受けるし、超音波のキャリパーを使用して最大の直径を測定します。適切なイメージが見つかったら、画面がフリーズし、正確に腫瘍の大きさを判断するものさしツールを使用します。尻尾や体膵頭部に腫瘍がローカライズされているかどうかを区別するために重要なことが後で使用できる注意してください。
- ライブ モードに変更する前に、作業を記録する画像を保存することを確認します。それは調整のホイールがリリースされる、マウスの腹部に超音波プローブが押されたさらにもっと起こるかもしれない画像を凍結しながら注意してください。したがって、凍結するモードを変更する前に圧縮の調整を修正します。
- 最初の面の測定を終えた後スキャン ヘッドを縦位置 (図 17) に 90 ° 回転するか、その側では、腫瘍の縦方向の拡張を検出するには、マウスを有効にします。いくつかの腫瘍は、十分な視認性のマウスの位置を変更する必要があります。膵尾部腫瘍は、その左側にある (図 11 と図 20) 膵頭部腫瘍のため(図 10 と図 19)、右側を下にマウスを配置できます。
8. 腫瘍体積の定量化
注: すべての努力の主要な目的のひとつ腫瘍体積の正しい決定であります。利用可能ないくつかのテクニックがありますが、楕円の式を含む計算法大学医療センター ゲッティンゲンでことが勧めします。
- すべての 3 つの以前に取得した直径を装備し、対応する腫瘍 (図 21) のおおよその量を計算します。
- また、後続のボリューム計算・ 3 D 再構成による腫瘍領域の自動スキャンを実行するのにスキャン ヘッドのモーター システムを使用します。
9. 回復
- スキャンした後すべての粘着テープを慎重に取り外し、すべての超音波ゲルを丁寧に乾いたティッシュで。
- 慎重に回復ケージ (図 21) にマウスを転送します。呼吸機能障害を引き起こす可能性があります mouse´s 顔であらゆるカバー ティッシュを避けてください。回復のための側の立場は、優先されるべき。
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Representative Results
超音波は、人間の病気のマウスモデルでいくつかの問題に対処するため汎用性と非侵襲的な手法です。すべてその他イメージングのアプローチの主要な利点と比較して、高スループット、コスト効率、短いアクイジション時間と実時間イメージング。ただし、このツールは、高精度、高品質の画像を生成するための専門知識を必要があります。不要な工芸品の特に超音波一般に少なくともいくつかの経験は非常に便利です。膵癌に関連してこのツールは腫瘍発症、進行および治療への反応を決定することができます。さらに、異なる直径の測定では、時間をかけて腫瘍体積の正確な定量化できます。本研究は示し、遺伝子組み換えマウスの膵臓癌のスクリーニング ツールとして高分解能超音波イメージングを使用する方法の詳細について説明します。
図 1: 腹部触診します。非修正の手が優しく上下に移動することによってプロシージャを開始しながら、尾を引き出し手をやさしく固定します。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 2: 事前スキャン エリアをすべて必要な項目の概要と。皮膚の 70% イソプロパノール (3) 超音波ゲル ガラス腸 (4)、眼軟膏 (5)、ティッシュ ワイパー (6)、医療用テープ (7)、水容器 (8)、ペット バリカン (9) 脱毛クリーム小さい容器 (10) 適用する綿棒、ガーゼ (2) 消毒 (1)眼軟膏や超音波ゲル (11)。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 3: イソフルレン気化器の領域をスキャンします。作業段階で調整可能なプローブ ホルダー (1) 誘導商工会議所 (2) イソフルラン気化器 (3) を含みます。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 4: 超音波デバイス。超音波システムには 3 つの超音波プローブは、対応するポートが付属します。キーボードと PC のマウスは、システムに含まれます。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 5: 回復ケージ。ケージの下は薄い組織で、スキャンの手順の後十分な暖房を可能に予熱します。温度は、摂氏 (° C) で表示されます。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 6: 作業段階に固定マウスします。マウスは作業段階に仰臥位に配置されます。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 7: ペット バリカンを使用した後剃ったマウスします。腹部の毛をカットするが、工芸品を定期的に発生する髪の小さな部分を保持します。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 8: 脱毛クリームの使用。腹部の剃毛地域に脱毛クリームの薄い層を管理します。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 9: マウスの腹部を完全に剃毛します。すべてのクリームの残りを洗い流すため多量の水、毛皮ののみの完全な除去により、最適なスキャン プロシージャ。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 10: マウスの右側します。膵尾部腫瘍をスキャンするための最適な向き。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 11: マウスの左側にある。膵頭部腫瘍をスキャンするための最適な向き。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 12: マウスの腹部超音波プローブします。防ぐために、マウスへの損傷はあまりにも多くの圧力を使用しないでください。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 13: 右腹部パーツの超音波画像腎臓や肝臓に近接して本船に腹部大動脈や下大静脈などの構造があります。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 14: 左腹部パーツの超音波画像左腎臓と脾臓と膵臓の膜状の組織がある、ランドマークとして下大静脈 lienalisオルガン (黄色の矢印) を実行しているし、基本構造として使用することができます。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 15: 膵臓の境界線です。(内容) と胃膵臓 (黄色の矢印) の左側の境界線をマークします。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 16: 膵腫瘍を識別します。膵腫瘤影を表示 hypodense と仰臥位の矢印は、周囲の正常組織の境界を示します。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 17: 縦位置。膵腫瘍の長さを決定します。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 18: 膵腫瘍の縦スキャンします。空気充填十二指腸に起因する干渉。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 19: マウスの右側にある:膵尾部腫瘍この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 20: マウスの左側にある:膵頭部腫瘍この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 21: 腫瘍量定量化します。先に示した 2 つのスキャン位置のすべての 3 つの直径の買収後, 体積の計算が実行されます。したがって、楕円の式を使用: 4/3 π/2、* b/2 * c/2。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
図 22: 回復。完全に回復するまで加熱プレートに転送は動物をスキャンした後は、マウスの目に白い眼軟膏を注意してください。この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください。
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Discussion
このプロトコルでは、遺伝子組み換えマウス モデルにおける高分解能の腹部超音波画像を用いた膵腫瘍を定量化するための詳細な説明が提供されます。最近、論らどのようにマウス モデルでもない準備をし、以降のすべてのステップのための前提条件は、11を示されていた処理の可視化について膵腫瘍を定量化する詳細な説明を出版しました。この原稿の全体的な目標は、マウスの高分解能超音波の包括的な視覚的なガイドを提供することです。
我々 は、遺伝子改変マウスの内因性膵腫瘍に対する私たちの記述を集中が、この方法は同所性同種移植モデルの使用もできます。同所性同種のモデルも非常に小さな腫瘍まで取る率および腫瘍の発症を調査する 1-2 mm を abdominally 検出できます。腹部の触診は、主観的で再現することは困難にすることができます、超音波検査は、非常に小さな膵腫瘍の発症を検出する KPC モデル以前触診なしも適用できます。さらに、空気で満たされた小腸ループなど腹部の構造がスーパーイン ポーズあります。この点で、作業段階に動物の位置を変更するのに役立つことがあります。ほとんどの腫瘍は、仰臥位; で視覚化することただし、いくつかの腫瘍は可能性がありますその左側 (膵頭部腫瘍) または右側 (膵尾部腫瘍) にマウスを配置する場合にのみ検出されます。したがって、マウスの適切な位置決めは、効率的な可視性を高めるために重要です。
腹部臓器の解剖学的変動の不十分な視認性があります。可視性と超音波画像の解像度を増やすには、フォーカスと同様に、明るさとコントラストの設定がに応じて変更される必要があります。画像工芸品不良/誤プローブ、マウスの毛皮の削除が不完全、超音波ゲルの不十分な量またはマウスの腹部にプローブの接触面圧が不足している可能性があります。さらに、プローブの少し傾斜はまたかなり視認性を向上できます。
さらに、小動物の超音波による縦、腫瘍増殖動態を監視できます。低コスト (超音波装置の可用性を与えられる)、ない放射線被ばく、スキャン時間が短いマウスのため小さなひずみなどの手法の主な利点。縦断的がん研究の観点から特に繰り返しスキャンが容易に行える、鎮静や小さな動物の CT や MRI のスキャンに必要な麻酔の非常に長い期間を必要とせず動物に少し緊張を置きます。
様々 な臨床でより強力な超音波システムと技術の進歩は、改良された解像度とますます自動化された画像の最適化ツール、小動物は、現在開発されているので高解像度超音波をより頻繁に使用されます。今後の分野。プロトコルの中で重要なステップは腹部臓器や血管の同定を修正し同様、マウスの正しい準備と位置づけが含まれます。
高解像度超音波は検出と膵腫瘍の定量化のための貴重なツールが遺伝子組み換えと同所性同種マウス モデル。この超音波法は他の確立された想像の技術と比較して高速セッションの時間とコストの効率性を組み合わせたものです。正しい獲得と超音波画像の解釈が適切な実践的な訓練と経験を必要とするのでこのビデオ プロトコルは膵癌モデルにおけるすべての側面のための詳細なガイドラインとして提供しています。
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Disclosures
著者が明らかに何もありません。
Acknowledgments
この研究はドイツの Krebshilfeによって支えられた (Max、エーダー グループ: 110972)、(SMB) に DGVS 博士論文奨学金と大学医療センター ゲッティンゲンで (RGG) にElse Kröner フレゼニウス基礎奨学金。専門的な技術支援、ユッタ ・ ブランバーグとウルリケ ・ ウェグナーに感謝します。また、マウスを維持の大学医療センター ゲッティンゲンの動物施設ですべて動物技術者を感謝いたします。すべての実験は、ドイツの動物福祉規則に従って行われました。
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Visual Sonics Vevo2100 High Resolution Ultrasound System, including imaging stage and anesthesia line | FUJIFILM VisualSonics Inc, Canada | VS-11945 | |
| Vevo 2100 MicroScan Transducer MS-550-D (22-55MHz) | FUJIFILM VisualSonics Inc, Canada | VS-11874 | |
| Vevo Anesthesia System (anesthesia induction chamber with fresh and waste gas inlet) | FUJIFILM VisualSonics Inc, Canada | SA-12055 | |
| Vevo Imaging Station (working stage with nose cone for anesthesia supply) | FUJIFILM VisualSonics Inc, Canada | SA-11982 | |
| electronic pet clippers | Panasonic Marketing Europe, Germany | 5025232484324 | Panasonic ER-PA10-s |
| Labotect Hot plate | Labor tech Göttingen, Germany | 13854 | |
| eye cream (ophthalmic ointment) | Schülke&Mayr, Germany | 9080249 | |
| veterinary isoflurane | Abbvie, Germany | 4831867 | |
| depilatory cream | RB healthcare UK, United Kingdom | 8218535 | |
| 70% ethanol (v/v) in distilled water | TH. Geyer, Germany | 22941000 | |
| ultrasound gel | Asmuth, Germany | 13477 | |
| tissue wipes | Kimberly-Clark Germany, Germany | 7558 | |
| cotton tips | Meditrade, Germany | 75481116 | |
| glass bowl for ultrasound gel | ARC France, France | H1149 | |
| water bowl | W & P Trading Co., USA | B00K2P6PLQ | |
| gauze sponges | Fuhrmann, Germany | 960504 |
References
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