Takykardi-induceret kardiomyopati som kronisk hjertesvigt Model hos svin
Summary
Vi præsenterer her, en protokol for at producere takykardi-induceret kardiomyopati i svin. Denne model repræsenterer en potent måde at studere Hæmodynamik af progressive kronisk hjertesvigt og virkningerne af anvendte behandling.
Abstract
En stabil og pålidelig model af kronisk hjertesvigt er nødvendig for mange forsøg at forstå Hæmodynamik eller at teste effekten af nye behandlingsmetoder. Vi præsenterer her, sådan en model af takykardi-induceret kardiomyopati, som kan fremstilles ved hurtig hjerte pacing hos svin.
En enkelt pacing bly er indførte transvenously i fuldt bedøvet sunde svin, til toppen af højre hjertekammer og fikseret. Dens anden ende er derefter tunnelforbindelsen dorsalt til regionen paravertebral. Der, er den tilsluttet en in-house modificerede hjerte pacemaker enhed, der er så implanteret i en subkutan lomme.
Efter 4-8 uger af hurtige ventrikulær pacing til priser på 200-240 slag/min, fysisk undersøgelse viste tegn på svær hjertesvigt – tachypnea, spontane sinus takykardi og træthed. Ekkokardiografi og X-ray viste dilatation af alle hjertekamre, udbrud og svær systolisk dysfunktion. Disse resultater svarer godt til decompensated dilaterede kardiomyopati og bevares også efter ophør af pacing.
Denne model af takykardi-induceret kardiomyopati kan bruges til at studere Patofysiologi af progressive kronisk hjertesvigt, især hæmodynamiske ændringer forårsaget af nye behandlingsmodaliteter som mekanisk kredsløbssygdomme understøtter. Denne metode er nem at udføre, og resultaterne er robust og reproducerbar.
Introduction
Udvalg af nye behandlingsmetoder for hjertesvigt (HF), især den stigende verdensomspændende anvendelse af mekaniske kredsløbssygdomme understøtter og ekstrakorporal membran iltning (ECMO) i klinisk praksis, reflekterende i prækliniske eksperimentel afprøvning. Hovedfokus har været på hæmodynamiske ændringer forårsaget af de undersøgte behandlingsmodaliteter, nemlig på systemisk blodtryk1, myokardiets kontraktilitet, tryk og volumen ændringer i hjertekamre og hjertet arbejde2,3, arterielt blod flow i systemisk og perifere arterier sammen med metaboliske kompensation4 – regionale væv mætning, pulmonal perfusion og blod gas analyse. Andre studier er rettet på langsigtede virkninger af kredsløbssygdomme støtte5, ledsagende betændelse eller forekomst af hæmolyse. Alle disse typer af undersøgelsen har brug for en stabil biomodel af kongestiv HF.
De fleste af de offentliggjorte forsøg på venstre ventrikel (LV) ydeevne og Hæmodynamik Kunstige mekaniske kredsløbssygdomme støtte har været udført på eksperimentelle modeller af akut HF2,6,7,8 , 9 , 10, eller endda på helt intakt hjerter. På den anden side i klinisk praksis, bliver mekanisk kredsløbssygdomme understøtter ofte anvendt i en status af kredsløbssygdomme dekompensation, der udvikler sig på grund af tidligere nuværende kronisk hjertesygdom. I sådanne situationer, tilpasning mekanismer er fuldt udviklede og kan spille en vigtig rolle i manglende resultater observeret efter “skarphed eller chronicity” af underliggende hjertesygdom11. Derfor kan en stabil model af kronisk HF tilbyder ny indsigt i patofysiologiske mekanismer og Hæmodynamik. Selv om der er grunde til brugen af kronisk HF modeller er knappe – tidskrævende forberedelse, ustabile hjerterytme, etiske spørgsmål og dødelighed – deres fordele er klare, som de tilbyder tilstedeværelsen af langsigtede neurohumoral aktivering, generelle systemisk tilpasning, funktionelle ændringer af cardiomyocytes, og strukturelle ændringer af hjertet muskler og ventiler12,13.
Generelt, tilgængelighed og bred vifte af animalske modeller bruges til hæmodynamiske undersøgelser er bred og tilbyder valg for mange specifikke behov. For disse eksperimenter, hovedsageligt svin, hunde, får, eller med mindre indstillinger murine modeller, er ved at blive valgt og tilbyder en god simulering af forventede menneskelige kropslige reaktioner14. Derudover former for enkelt orgel eksperimenter er ved at blive mere hyppige15. At pålideligt efterligne Patofysiologi af HF, er omsætning der kunstigt forringet. Skader på hjertet kan være forårsaget af forskellige metoder, ofte af enten iskæmi, arytmi, pres overbelastning eller kardiotoksiske virkningerne af narkotika, med nogen af disse fører til hæmodynamiske forringelse af modellen. For at producere en sand model af kronisk HF, har tid til at udvikle langsigtede tilpasning af hele organismen. Sådan en pålidelig og stabil model er repræsenteret godt ved takykardi-induceret kardiomyopati (TIC), som kan fremstilles ved hurtig hjerte pacing i forsøgsdyr.
Det har vist sig at langvarig uophørlige hjertebanken i disponerede hjerter, kan føre til systolisk dysfunktion og dilatation med nedsat minutvolumen. Betingelsen benævnt TIC blev først beskrevet i 191316, udbredt i eksperimenter siden 196217, og er nu en velkendt lidelse. Sin oprindelse kan ligge i forskellige typer af arytmi – både supraventrikulær og ventrikulær takykardi kan føre til en gradvis forringelse af systolisk funktion, biventricular dilatation og progressiv klinisk tegn på HF herunder ascites, edemas, sløvhed , og i sidste ende hjerte dekompensation fører til terminal HF og, hvis de ikke behandles, død.
Lignende virkninger af kredsløbssygdomme undertrykkelse blev observeret af indførelsen af høje hjerte pacing i dyremodeller. Et svin model, en atriale eller ventrikulære puls over 200 slag/minut er potent nok til at fremkalde slutstadiet HF i en periode på 3-5 uger (progressiv fase) med Karakteristik af TIC, selvom interindividual forskelle eksisterer18, 19. disse resultater svarer godt til decompensated kardiomyopati, og de er vigtigere, bevares også efter ophør af pacing (kronisk fase)19,20,21,22, 23.
Svin, hunde eller får TIC modeller blev gentagne gange parat til at studere Patofysiologi af HF14, da ændringer i LV efterligner Karakteristik af forstørrede kardiomyopati24. De hæmodynamiske karakteristika er godt beskrevet – øget ventrikulær ende-diastolisk pres, nedsat hjerte output, øget systemisk vaskulære modstand og dilatation af begge ventrikler. Derimod væg hypertrofi er ikke observeret konsekvent, og endda væg udtynding blev beskrevet af nogle forskere25,26. Med progression af ventrikulær dimensioner udvikler regurgitation på atrieventrikelklapperne26.
I denne publikation præsenterer vi en protokol for at producere en TIC af langsigtet holdbar hjerte pacing hos svin. Denne biomodel repræsenterer potent middel til at studere decompensated dilaterede kardiomyopati, Hæmodynamik af progressive kronisk HF med lavt cardiac output og effekter af anvendte behandling.
Protocol
Representative Results
Discussion
Kronisk HF er et stort sundhedsproblem, der bidrager væsentligt til morbiditet og mortalitet. Patogenese og progression af HF i mennesker er komplekse, så en passende dyremodel er kritisk at undersøge de underliggende mekanismer og teste roman therapeutics, der har til formål at forstyrre indfødte svær sygdomsprogression. For at studere dens patogenese, bliver store dyremodeller brugt til eksperimentel afprøvning.
Generelt, efterligne kirurgisk modeller af kronisk HF nøje denne sygdom….
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Dette arbejde blev støttet af Charles University forskningsbevillinger GA UK No. 538216 og GA UK No. 1114213.
Materials
| Medication | |||
| midazolam | Roche | Dormicum | anesthetic |
| ketamine hydrochloride | Richter Gedeon | Calypsol | anesthetic |
| propofol | B.Braun | Propofol | anesthetic |
| cefazolin | Medochemie | Azepo | antibiotic |
| Silver Aluminium Aerosol | Henry Schein | 9003273 | tincture |
| povidone iodine | Egis Praha | Betadine | disinfection |
| morphine | Biotika Bohemia | Morphin 1% inj | analgetic |
| Tools | |||
| Metzenbaum scissors, lancet with #22 blade, DeBakey forceps, needle driver | basic surgical equipment | ||
| cauterizer | |||
| 2-0 Vicryl | Ethicon | V323H | absorbable braided suture |
| 2-0 Perma-Hand Silk | Ethicon | A185H | silk tie suture |
| 2-0 Prolene | Ethicon | 8433H | non-absorbable suture |
| Diagnostic devices | |||
| ESP C-arm | GE Healthcare | ESP | X-ray fluoro C-arm |
| Acuson x300 | Siemens Healthcare | ultrasound system | |
| Acuson P5-1 | Siemens Healthcare | echocardiographic probe | |
| Acuson VF10-5 | Siemens Healthcare | sonographic vascular probe | |
| 3PSB, 4PSB and 6PSB | Transonic Systems | perivascular flow probes | |
| TS420 | Transonic Systems | perivascular flow module | |
| TruWave | Edwards Lifesciences | T001660A | fluid-filled pressure transducer |
| 7.0F VSL Pigtail | Transonic Systems | pressure sensor catheter | |
| INVOS 5100C Cerebral/Somatic Oximeter | Somanetics/Medtronic | near infrared spectroscopy | |
| CCO Combo Catheter | Edwards Lifesciences | 744F75 | Swan-Ganz pulmonary artery catheter |
| Vigillace II | Edwards Lifesciences | VIG2E | cardiac output monitor |
| 7.0F VSL Pigtail | Transonic Systems | pressure-volume catheter | |
| ADV500 | Transonic Systems | pressure-volume system | |
| LabChart and PowerLab | ADInstruments | data acquisition and analysis system | |
| Prism 6 | GraphPad | statistical analysis software | |
| Pacing devices | |||
| ICS 3000 | Biotronic | 349528 | pacemaker programmer |
| ERA 3000 | Biotronic | 128828 | external pacemaker |
| Effecta DR | Biotronic | 371199 | dual-chamber pacemaker |
| Tendril STS | St. Jude Medical | 2088TC/58 | ventricular pacing lead |
| Lead permanent adapter | Osypka | Article 53422 | convergent "Y" connecting part |
| Lead permanent adapter | Osypka | Article 53904 | convergent "Y" connecting part |
| Tear-Away Introducer 7F | B.Braun | 5210593 | tear away introducer sheath |
| Split Cath Tunneler | medComp | AST-L | tunneling tool |
| infusion line | MPH Medical Devices | 2200045 | connecting line |
References
- Ostadal, P., et al. Direct comparison of percutaneous circulatory support systems in specific hemodynamic conditions in a porcine model. Circ Arrhythm Electrophysiol. 5 (6), 1202-1206 (2012).
- Ostadal, P., et al. Increasing venoarterial extracorporeal membrane oxygenation flow negatively affects left ventricular performance in a porcine model of cardiogenic shock. J Transl Med. 13, 266 (2015).
- Shen, I., et al. Left ventricular dysfunction during extracorporeal membrane oxygenation in a hypoxemic swine model. Ann Thorac Surg. 71 (3), 868-871 (2001).
- Hala, P., et al. Regional tissue oximetry reflects changes in arterial flow in porcine chronic heart failure treated with venoarterial extracorporeal membrane oxygenation. Physiol Res. 65 (Supplementum 5), S621-S631 (2016).
- Church, J. T., et al. Normothermic Ex-Vivo Heart Perfusion: Effects of Live Animal Blood and Plasma Cross-Circulation. ASAIO J. , (2017).
- Bavaria, J. E., et al. Changes in left ventricular systolic wall stress during biventricular circulatory assistance. Ann Thorac Surg. 45 (5), 526-532 (1988).
- Shen, I., et al. Effect of extracorporeal membrane oxygenation on left ventricular function of swine. Ann Thorac Surg. 71 (3), 862-867 (2001).
- Ostadal, P., et al. Novel porcine model of acute severe cardiogenic shock developed by upper-body hypoxia. Physiol Res. 65 (4), 711-715 (2016).
- Ostadal, P., et al. Noninvasive assessment of hemodynamic variables using near-infrared spectroscopy in patients experiencing cardiogenic shock and individuals undergoing venoarterial extracorporeal membrane oxygenation. J Crit Care. 29 (4), e611-e695 (2014).
- Mlcek, M., et al. Hemodynamic and metabolic parameters during prolonged cardiac arrest and reperfusion by extracorporeal circulation. Physiol Res. 61 (Suppl 2), S57-S65 (2012).
- Tarzia, V., et al. Extracorporeal life support in cardiogenic shock: Impact of acute versus chronic etiology on outcome. J Thorac Cardiovasc Surg. 150 (2), 333-340 (2015).
- Howard, R. J., Stopps, T. P., Moe, G. W., Gotlieb, A., Armstrong, P. W. Recovery from heart failure: structural and functional analysis in a canine model. Can J Physiol Pharmacol. 66 (12), 1505-1512 (1988).
- Moe, G. W., Armstrong, P. Pacing-induced heart failure: a model to study the mechanism of disease progression and novel therapy in heart failure. Cardiovasc Res. 42 (3), 591-599 (1999).
- Power, J. M., Tonkin, A. M. Large animal models of heart failure. Aust N Z J Med. 29 (3), 395-402 (1999).
- Trahanas, J. M., et al. Achieving 12 Hour Normothermic Ex Situ Heart Perfusion: An Experience of 40 Porcine Hearts. ASAIO J. 62 (4), 470-476 (2016).
- Gossage, A. M., Braxton Hicks, J. A. On auricular fibrillation. Quarterly Journal of Medicine. 6, 435-440 (1913).
- Whipple, G. H., Sheffield, L. T., Woodman, E. G., Theophilis, C., Friedman, S. Reversible congestive heart failure due to chronic rapid stimulation of the normal heart. Proceedings of the New England Cardiovascular Society. 20 (1), 39-40 (1962).
- Spinale, F. G., Grine, R. C., Tempel, G. E., Crawford, F. A., Zile, M. R. Alterations in the myocardial capillary vasculature accompany tachycardia-induced cardiomyopathy. Basic Res Cardiol. 87 (1), 65-79 (1992).
- Shinbane, J. S., et al. Tachycardia-induced cardiomyopathy: a review of animal models and clinical studies. J Am Coll Cardiol. 29 (4), 709-715 (1997).
- Moe, G. W., Stopps, T. P., Howard, R. J., Armstrong, P. W. Early recovery from heart failure: insights into the pathogenesis of experimental chronic pacing-induced heart failure. J Lab Clin Med. 112 (4), 426-432 (1988).
- Takagaki, M., et al. Induction and maintenance of an experimental model of severe cardiomyopathy with a novel protocol of rapid ventricular pacing. J Thorac Cardiovasc Surg. 123 (3), 544-549 (2002).
- Tomita, M., Spinale, F. G., Crawford, F. A., Zile, M. R. Changes in left ventricular volume, mass, and function during the development and regression of supraventricular tachycardia-induced cardiomyopathy. Disparity between recovery of systolic versus diastolic function. Circulation. 83 (2), 635-644 (1991).
- Schmitto, J. D., et al. Large animal models of chronic heart failure (CHF). J Surg Res. 166 (1), 131-137 (2011).
- Spinale, F. G., et al. Chronic supraventricular tachycardia causes ventricular dysfunction and subendocardial injury in swine. Am J Physiol. 259 (1 Pt 2), H218-H229 (1990).
- Chow, E., Woodard, J. C., Farrar, D. J. Rapid ventricular pacing in pigs: an experimental model of congestive heart failure. Am J Physiol. 258 (5 Pt 2), H1603-H1605 (1990).
- Howard, R. J., Moe, G. W., Armstrong, P. W. Sequential echocardiographic-Doppler assessment of left ventricular remodelling and mitral regurgitation during evolving experimental heart failure. Cardiovasc Res. 25 (6), 468-474 (1991).
- Roberts, F., Freshwater-Turner, D. Pharmacokinetics and anaesthesia. Contin Educ Anaesth Crit Care Pain. 7 (1), 25-29 (2007).
- Carter, B. S., Farrell, C., Owen, C. Microsurgical clip obliteration of middle cerebral aneurysm using intraoperative flow assessment. J Vis Exp. (31), (2009).
- Wolf, M., Ferrari, M., Quaresima, V. Progress of near-infrared spectroscopy and topography for brain and muscle clinical applications. J Biomed Opt. 12 (6), 062104 (2007).
- Mateu Campos, M. L., et al. Techniques available for hemodynamic monitoring. Advantages and limitations. Med Intensiva. 36 (6), 434-444 (2012).
- Baan, J., et al. Continuous measurement of left ventricular volume in animals and humans by conductance catheter. Circulation. 70 (5), 812-823 (1984).
- Ellenbroek, G. H., et al. Primary Outcome Assessment in a Pig Model of Acute Myocardial Infarction. J Vis Exp. (116), (2016).
- Townsend, D. Measuring Pressure Volume Loops in the Mouse. J Vis Exp. (111), (2016).
- van Hout, G. P., et al. Admittance-based pressure-volume loops versus gold standard cardiac magnetic resonance imaging in a porcine model of myocardial infarction. Physiol Rep. 2 (4), e00287 (2014).
- Kass, D. A., et al. Comparative influence of load versus inotropic states on indexes of ventricular contractility: experimental and theoretical analysis based on pressure-volume relationships. Circulation. 76 (6), 1422-1436 (1987).
- Glower, D. D., et al. Linearity of the Frank-Starling relationship in the intact heart: the concept of preload recruitable stroke work. Circulation. 71 (5), 994-1009 (1985).
- Hendrick, D. A., Smith, A. C., Kratz, J. M., Crawford, F. A., Spinale, F. G. The pig as a model of tachycardia and dilated cardiomyopathy. Lab Anim Sci. 40 (5), 495-501 (1990).
- Wyler, F., et al. The Gottinger minipig as a laboratory animal. 5. Communication: cardiac output, its regional distribution and organ blood flow (author’s transl). Res Exp Med (Berl). 175 (1), 31-36 (1979).
- Cruz, F. E., et al. Reversibility of tachycardia-induced cardiomyopathy after cure of incessant supraventricular tachycardia. J Am Coll Cardiol. 16 (3), 739-744 (1990).
- Umana, E., Solares, C. A., Alpert, M. A. Tachycardia-induced cardiomyopathy. Am J Med. 114 (1), 51-55 (2003).
- Dixon, J. A., Spinale, F. G. Large animal models of heart failure: a critical link in the translation of basic science to clinical practice. Circ Heart Fail. 2 (3), 262-271 (2009).
- Xanthos, T., et al. Baseline hemodynamics in anesthetized landrace-large white swine: reference values for research in cardiac arrest and cardiopulmonary resuscitation models. J Am Assoc Lab Anim Sci. 46 (5), 21-25 (2007).
- Little, W. C. Diastolic dysfunction beyond distensibility: adverse effects of ventricular dilatation. Circulation. 112 (19), 2888-2890 (2005).
- Montgomery, C., Hamilton, N., Ianuzzo, C. D. Effects of different rates of cardiac pacing on rat myocardial energy status. Mol Cell Biochem. 102 (2), 95-100 (1991).
- Qin, F., Shite, J., Mao, W., Liang, C. S. Selegiline attenuates cardiac oxidative stress and apoptosis in heart failure: association with improvement of cardiac function. Eur J Pharmacol. 461 (2-3), 149-158 (2003).
