Tachycardie-geïnduceerde cardiomyopathie, als een Model van chronisch hartfalen in varkens
Summary
Hier presenteren we een protocol voor de productie van tachycardie-geïnduceerde cardiomyopathie in varkens. Dit model vertegenwoordigt een krachtige manier om de hemodynamica van progressieve chronische hartfalen en de effecten van toegepaste behandeling te studeren.
Abstract
Een stabiele en betrouwbare model van chronisch hartfalen is vereist voor veel experimenten om te begrijpen van de hemodynamica of voor het testen van de effecten van nieuwe behandelingsmethoden. Hier presenteren we een dergelijk model door tachycardie-geïnduceerde cardiomyopathie, die kan worden geproduceerd door snelle cardiale pacing in varkens.
Een enkele pacing lood is geïntroduceerde transvenously in volledig verdoofde gezonde varkens, naar de top van het rechterventrikel, en gefixeerd. De andere kant is dan dorsally tunnel aan de paravertebral-regio. Het is er, verbonden aan een in-house gemodificeerde hart pacemaker eenheid die vervolgens in een subcutane zak is geïmplanteerd.
Lichamelijk onderzoek bleek na 4-8 weken van snelle ventriculaire pacing tegen tarieven van 200-240 slagen/min, tekenen van ernstige hartfalen – Tachypnoe, spontane sinus tachycardie en vermoeidheid. Echocardiografie en X-ray toonde dilatatie van alle hartkamers effusie en ernstige systolische dysfunctie. Deze bevindingen goed overeen met gedecompenseerde verwijde cardiomyopathie en ook behouden na de stopzetting van de ijsberen.
Dit model van tachycardie-geïnduceerde cardiomyopathie kan worden gebruikt voor het bestuderen van de pathofysiologie van progressieve chronisch hartfalen, vooral hemodynamische wijzigingen veroorzaakt door nieuwe behandelmodaliteiten zoals mechanische bloedsomloop ondersteunt. Deze methode is gemakkelijk uit te voeren en de resultaten zijn robuust en reproduceerbaar.
Introduction
De verscheidenheid van nieuwe behandelingsmethoden voor hartfalen (HF), met name de groeiende wereldwijde gebruik van mechanische bloedsomloop ondersteunt en Extracorporale membraan oxygenatie (ECMO) in de klinische praktijk, is voorzien van reflecterende in preklinische experimentele testen. De belangrijkste focus is op de hemodynamische veranderingen veroorzaakt door de onderzochte behandelmodaliteiten, namelijk op systemische bloeddruk1, myocardiale contractility, druk en de veranderingen van het volume in de hartkamers en hart werk2,3, arteriële doorbloeding in systemische en perifere bloedvaten, samen met metabole compensatie4 – regionale weefsel verzadiging, pulmonale perfusie en bloed gas-analyse. Andere studies zijn gericht op de lange termijn effecten van de bloedsomloop ondersteuning5, gelijktijdige ontsteking of voorkomen van hemolyse. Alle deze soorten studies moeten een stabiele biomodel van congestieve HF.
De meeste van de gepubliceerde experimenten op verliet ventriculaire (LV) prestaties en hemodynamica van mechanische bloedsomloop ondersteuning hebben verricht voor experimentele modellen van acute HF2,6,7,8 , 9 , 10, of zelfs op volledig intact harten. Aan de andere kant, in de klinische praktijk, worden mechanische bloedsomloop ondersteunt vaak toegepast in een toestand van de bloedsomloop decompensation die op grond van eerder aanwezig chronische hart-en vaatziekten ontstaat. In dergelijke situaties, de mechanismen van de aanpassing zijn volledig ontwikkeld en kan een belangrijke rol spelen in de inconsistentie van de resultaten waargenomen volgens de “acuut of chroniciteit” van onderliggende cardiale ziekte11. Daarom kan een stabiele model voor chronische HF bieden nieuwe inzichten in de pathofysiologische mechanismen en hemodynamiek. Hoewel er zijn redenen waarom het gebruik van chronische HF modellen schaars is – tijdrovende voorbereiding, instabiliteit van het hartritme, ethische vragen en sterftecijfer – hun voordelen zijn duidelijk, omdat ze aanwezigheid van langdurige neurohumorale activeren bieden, algemene systemische aanpassing, functionele veranderingen van cardiomyocytes, en structurele wijzigingen van hart spier- en kleppen12,13.
In het algemeen, de beschikbaarheid en de variatie van diermodellen gebruikt voor hemodynamische studies is breed en biedt keuze voor vele specifieke behoeften. Voor deze experimenten, meestal varkens, honden, schapen, of met kleinere instellingen RattenUitrustingen modellen, worden gekozen en bieden een goede simulatie van verwachte menselijke lichamelijke reacties14. Bovendien worden vormen van enkel orgaansysteem experimenten steeds vaker15. Om na te bootsen op betrouwbare wijze de pathofysiologie van HF, is verkeer kunstmatig wordt verslechterd. Schade aan het hart kan worden veroorzaakt door verschillende methoden, vaak door ischemie, aritmie, druk overbelasting of cardiotoxische effecten van drugs, met een van deze leiden tot verslechtering van de hemodynamische van het model. Voor de productie van een echt model voor chronische HF, moet keer worden verstrekt voor de ontwikkeling van de duurzame aanpassing van het hele organisme. Een betrouwbare en stabiele model wordt vertegenwoordigd goed door tachycardie-geïnduceerde cardiomyopathie (TIC), die kan worden geproduceerd door snelle cardiale pacing bij proefdieren.
Het is aangetoond dat langdurige onophoudelijke tachyarrhythmias in vatbaar harten, tot dilatatie met verminderde cardiale output en systolische dysfunctie leiden kunnen. De voorwaarde genoemd TIC werd voor het eerst beschreven in 191316, wijd gebruikt in experimenten sinds 196217, en is nu een goed erkende aandoening. Zijn oorsprong kan liggen in verschillende soorten hartritmestoornissen – Supraventriculaire zowel ventriculaire tachycardie kunnen leiden tot een progressieve verslechtering van systolische functie, biventricular dilatatie en progressieve klinische symptomen van HF met inbegrip van ascites, oedemen, lethargie , en uiteindelijk cardiale decompensation leidt tot terminal HF en, indien niet behandeld, dood.
Soortgelijke effecten van bloedsomloop onderdrukking werden waargenomen door invoering van hoge tarief cardiale pacing in diermodellen. In een varkens model, een atriale of ventriculaire hartslag meer dan 200 slagen/minuut is krachtig genoeg voor het opwekken van eind-fase HF in een periode van 3-5 weken (progressieve fase) met kenmerken van TIC, hoewel interindividual verschillen bestaan18, 19. deze bevindingen komen overeen met goed gedecompenseerde cardiomyopathie en zijn bovenal behouden ook na de beëindiging van de pacing (chronische fase)19,20,21,22, 23.
Schapen, varkens en honden TIC-modellen werden herhaaldelijk voorbereid om te studeren de pathofysiologie van HF14, zoals wijzigingen in de LV de kenmerken van verwijde cardiomyopathie24 bootsen. De hemodynamische karakteristieken zijn goed beschreven – verhoogde ventriculaire einde-diastolische druk, verminderde cardiale output, verhoogde systemische vasculaire weerstand en dilatatie van beide ventrikels. In tegenstelling, hypertrofie van de muur is niet consequent in acht genomen, en zelfs muur dunner werd beschreven door sommige onderzoekers25,26. Met progressie van ventriculaire dimensies ontwikkelt regurgitatie over Atrioventriculaire valves26.
In deze publicatie presenteren we een protocol voor de productie van een TIC door langdurige snel cardiale pacing in varkens. Deze biomodel geeft krachtige middelen om te studeren gedecompenseerde verwijde cardiomyopathie, hemodynamica van progressieve chronische HF met lage cardiale output, en de gevolgen van de toegepaste behandeling.
Protocol
Representative Results
Discussion
Chronische HF is een belangrijk gezondheidsprobleem die sterk aan de morbiditeit en mortaliteit bijdraagt. De pathogenese en de progressie van HF bij de mens is complex, dus een passende diermodel is kritisch te onderzoeken van de onderliggende mechanismen en het testen van nieuwe therapeutics die tot doel hebben om zich te mengen met inheemse ernstige ziekte progressie. Om te bestuderen zijn pathogenese, worden grote diermodellen voor experimentele testen gebruikt.
In het algemeen bootsen chi…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Dit werk werd gesteund door Karelsuniversiteit onderzoekssubsidies GA UK No. 538216 en GA UK No. 1114213.
Materials
| Medication | |||
| midazolam | Roche | Dormicum | anesthetic |
| ketamine hydrochloride | Richter Gedeon | Calypsol | anesthetic |
| propofol | B.Braun | Propofol | anesthetic |
| cefazolin | Medochemie | Azepo | antibiotic |
| Silver Aluminium Aerosol | Henry Schein | 9003273 | tincture |
| povidone iodine | Egis Praha | Betadine | disinfection |
| morphine | Biotika Bohemia | Morphin 1% inj | analgetic |
| Tools | |||
| Metzenbaum scissors, lancet with #22 blade, DeBakey forceps, needle driver | basic surgical equipment | ||
| cauterizer | |||
| 2-0 Vicryl | Ethicon | V323H | absorbable braided suture |
| 2-0 Perma-Hand Silk | Ethicon | A185H | silk tie suture |
| 2-0 Prolene | Ethicon | 8433H | non-absorbable suture |
| Diagnostic devices | |||
| ESP C-arm | GE Healthcare | ESP | X-ray fluoro C-arm |
| Acuson x300 | Siemens Healthcare | ultrasound system | |
| Acuson P5-1 | Siemens Healthcare | echocardiographic probe | |
| Acuson VF10-5 | Siemens Healthcare | sonographic vascular probe | |
| 3PSB, 4PSB and 6PSB | Transonic Systems | perivascular flow probes | |
| TS420 | Transonic Systems | perivascular flow module | |
| TruWave | Edwards Lifesciences | T001660A | fluid-filled pressure transducer |
| 7.0F VSL Pigtail | Transonic Systems | pressure sensor catheter | |
| INVOS 5100C Cerebral/Somatic Oximeter | Somanetics/Medtronic | near infrared spectroscopy | |
| CCO Combo Catheter | Edwards Lifesciences | 744F75 | Swan-Ganz pulmonary artery catheter |
| Vigillace II | Edwards Lifesciences | VIG2E | cardiac output monitor |
| 7.0F VSL Pigtail | Transonic Systems | pressure-volume catheter | |
| ADV500 | Transonic Systems | pressure-volume system | |
| LabChart and PowerLab | ADInstruments | data acquisition and analysis system | |
| Prism 6 | GraphPad | statistical analysis software | |
| Pacing devices | |||
| ICS 3000 | Biotronic | 349528 | pacemaker programmer |
| ERA 3000 | Biotronic | 128828 | external pacemaker |
| Effecta DR | Biotronic | 371199 | dual-chamber pacemaker |
| Tendril STS | St. Jude Medical | 2088TC/58 | ventricular pacing lead |
| Lead permanent adapter | Osypka | Article 53422 | convergent "Y" connecting part |
| Lead permanent adapter | Osypka | Article 53904 | convergent "Y" connecting part |
| Tear-Away Introducer 7F | B.Braun | 5210593 | tear away introducer sheath |
| Split Cath Tunneler | medComp | AST-L | tunneling tool |
| infusion line | MPH Medical Devices | 2200045 | connecting line |
References
- Ostadal, P., et al. Direct comparison of percutaneous circulatory support systems in specific hemodynamic conditions in a porcine model. Circ Arrhythm Electrophysiol. 5 (6), 1202-1206 (2012).
- Ostadal, P., et al. Increasing venoarterial extracorporeal membrane oxygenation flow negatively affects left ventricular performance in a porcine model of cardiogenic shock. J Transl Med. 13, 266 (2015).
- Shen, I., et al. Left ventricular dysfunction during extracorporeal membrane oxygenation in a hypoxemic swine model. Ann Thorac Surg. 71 (3), 868-871 (2001).
- Hala, P., et al. Regional tissue oximetry reflects changes in arterial flow in porcine chronic heart failure treated with venoarterial extracorporeal membrane oxygenation. Physiol Res. 65 (Supplementum 5), S621-S631 (2016).
- Church, J. T., et al. Normothermic Ex-Vivo Heart Perfusion: Effects of Live Animal Blood and Plasma Cross-Circulation. ASAIO J. , (2017).
- Bavaria, J. E., et al. Changes in left ventricular systolic wall stress during biventricular circulatory assistance. Ann Thorac Surg. 45 (5), 526-532 (1988).
- Shen, I., et al. Effect of extracorporeal membrane oxygenation on left ventricular function of swine. Ann Thorac Surg. 71 (3), 862-867 (2001).
- Ostadal, P., et al. Novel porcine model of acute severe cardiogenic shock developed by upper-body hypoxia. Physiol Res. 65 (4), 711-715 (2016).
- Ostadal, P., et al. Noninvasive assessment of hemodynamic variables using near-infrared spectroscopy in patients experiencing cardiogenic shock and individuals undergoing venoarterial extracorporeal membrane oxygenation. J Crit Care. 29 (4), e611-e695 (2014).
- Mlcek, M., et al. Hemodynamic and metabolic parameters during prolonged cardiac arrest and reperfusion by extracorporeal circulation. Physiol Res. 61 (Suppl 2), S57-S65 (2012).
- Tarzia, V., et al. Extracorporeal life support in cardiogenic shock: Impact of acute versus chronic etiology on outcome. J Thorac Cardiovasc Surg. 150 (2), 333-340 (2015).
- Howard, R. J., Stopps, T. P., Moe, G. W., Gotlieb, A., Armstrong, P. W. Recovery from heart failure: structural and functional analysis in a canine model. Can J Physiol Pharmacol. 66 (12), 1505-1512 (1988).
- Moe, G. W., Armstrong, P. Pacing-induced heart failure: a model to study the mechanism of disease progression and novel therapy in heart failure. Cardiovasc Res. 42 (3), 591-599 (1999).
- Power, J. M., Tonkin, A. M. Large animal models of heart failure. Aust N Z J Med. 29 (3), 395-402 (1999).
- Trahanas, J. M., et al. Achieving 12 Hour Normothermic Ex Situ Heart Perfusion: An Experience of 40 Porcine Hearts. ASAIO J. 62 (4), 470-476 (2016).
- Gossage, A. M., Braxton Hicks, J. A. On auricular fibrillation. Quarterly Journal of Medicine. 6, 435-440 (1913).
- Whipple, G. H., Sheffield, L. T., Woodman, E. G., Theophilis, C., Friedman, S. Reversible congestive heart failure due to chronic rapid stimulation of the normal heart. Proceedings of the New England Cardiovascular Society. 20 (1), 39-40 (1962).
- Spinale, F. G., Grine, R. C., Tempel, G. E., Crawford, F. A., Zile, M. R. Alterations in the myocardial capillary vasculature accompany tachycardia-induced cardiomyopathy. Basic Res Cardiol. 87 (1), 65-79 (1992).
- Shinbane, J. S., et al. Tachycardia-induced cardiomyopathy: a review of animal models and clinical studies. J Am Coll Cardiol. 29 (4), 709-715 (1997).
- Moe, G. W., Stopps, T. P., Howard, R. J., Armstrong, P. W. Early recovery from heart failure: insights into the pathogenesis of experimental chronic pacing-induced heart failure. J Lab Clin Med. 112 (4), 426-432 (1988).
- Takagaki, M., et al. Induction and maintenance of an experimental model of severe cardiomyopathy with a novel protocol of rapid ventricular pacing. J Thorac Cardiovasc Surg. 123 (3), 544-549 (2002).
- Tomita, M., Spinale, F. G., Crawford, F. A., Zile, M. R. Changes in left ventricular volume, mass, and function during the development and regression of supraventricular tachycardia-induced cardiomyopathy. Disparity between recovery of systolic versus diastolic function. Circulation. 83 (2), 635-644 (1991).
- Schmitto, J. D., et al. Large animal models of chronic heart failure (CHF). J Surg Res. 166 (1), 131-137 (2011).
- Spinale, F. G., et al. Chronic supraventricular tachycardia causes ventricular dysfunction and subendocardial injury in swine. Am J Physiol. 259 (1 Pt 2), H218-H229 (1990).
- Chow, E., Woodard, J. C., Farrar, D. J. Rapid ventricular pacing in pigs: an experimental model of congestive heart failure. Am J Physiol. 258 (5 Pt 2), H1603-H1605 (1990).
- Howard, R. J., Moe, G. W., Armstrong, P. W. Sequential echocardiographic-Doppler assessment of left ventricular remodelling and mitral regurgitation during evolving experimental heart failure. Cardiovasc Res. 25 (6), 468-474 (1991).
- Roberts, F., Freshwater-Turner, D. Pharmacokinetics and anaesthesia. Contin Educ Anaesth Crit Care Pain. 7 (1), 25-29 (2007).
- Carter, B. S., Farrell, C., Owen, C. Microsurgical clip obliteration of middle cerebral aneurysm using intraoperative flow assessment. J Vis Exp. (31), (2009).
- Wolf, M., Ferrari, M., Quaresima, V. Progress of near-infrared spectroscopy and topography for brain and muscle clinical applications. J Biomed Opt. 12 (6), 062104 (2007).
- Mateu Campos, M. L., et al. Techniques available for hemodynamic monitoring. Advantages and limitations. Med Intensiva. 36 (6), 434-444 (2012).
- Baan, J., et al. Continuous measurement of left ventricular volume in animals and humans by conductance catheter. Circulation. 70 (5), 812-823 (1984).
- Ellenbroek, G. H., et al. Primary Outcome Assessment in a Pig Model of Acute Myocardial Infarction. J Vis Exp. (116), (2016).
- Townsend, D. Measuring Pressure Volume Loops in the Mouse. J Vis Exp. (111), (2016).
- van Hout, G. P., et al. Admittance-based pressure-volume loops versus gold standard cardiac magnetic resonance imaging in a porcine model of myocardial infarction. Physiol Rep. 2 (4), e00287 (2014).
- Kass, D. A., et al. Comparative influence of load versus inotropic states on indexes of ventricular contractility: experimental and theoretical analysis based on pressure-volume relationships. Circulation. 76 (6), 1422-1436 (1987).
- Glower, D. D., et al. Linearity of the Frank-Starling relationship in the intact heart: the concept of preload recruitable stroke work. Circulation. 71 (5), 994-1009 (1985).
- Hendrick, D. A., Smith, A. C., Kratz, J. M., Crawford, F. A., Spinale, F. G. The pig as a model of tachycardia and dilated cardiomyopathy. Lab Anim Sci. 40 (5), 495-501 (1990).
- Wyler, F., et al. The Gottinger minipig as a laboratory animal. 5. Communication: cardiac output, its regional distribution and organ blood flow (author’s transl). Res Exp Med (Berl). 175 (1), 31-36 (1979).
- Cruz, F. E., et al. Reversibility of tachycardia-induced cardiomyopathy after cure of incessant supraventricular tachycardia. J Am Coll Cardiol. 16 (3), 739-744 (1990).
- Umana, E., Solares, C. A., Alpert, M. A. Tachycardia-induced cardiomyopathy. Am J Med. 114 (1), 51-55 (2003).
- Dixon, J. A., Spinale, F. G. Large animal models of heart failure: a critical link in the translation of basic science to clinical practice. Circ Heart Fail. 2 (3), 262-271 (2009).
- Xanthos, T., et al. Baseline hemodynamics in anesthetized landrace-large white swine: reference values for research in cardiac arrest and cardiopulmonary resuscitation models. J Am Assoc Lab Anim Sci. 46 (5), 21-25 (2007).
- Little, W. C. Diastolic dysfunction beyond distensibility: adverse effects of ventricular dilatation. Circulation. 112 (19), 2888-2890 (2005).
- Montgomery, C., Hamilton, N., Ianuzzo, C. D. Effects of different rates of cardiac pacing on rat myocardial energy status. Mol Cell Biochem. 102 (2), 95-100 (1991).
- Qin, F., Shite, J., Mao, W., Liang, C. S. Selegiline attenuates cardiac oxidative stress and apoptosis in heart failure: association with improvement of cardiac function. Eur J Pharmacol. 461 (2-3), 149-158 (2003).
