Summary
Aquí, presentamos un protocolo para producir cardiomiopatía Taquicardia-inducida en los cerdos. Este modelo representa una manera potente para el estudio de la hemodinámica de la insuficiencia cardíaca crónica progresiva y los efectos del tratamiento aplicado.
Abstract
Un modelo de insuficiencia cardíaca crónica estable y confiable se requiere de muchos experimentos para comprender la hemodinámica o para probar efectos de nuevos métodos de tratamiento. Presentamos un modelo de cardiomiopatía Taquicardia-inducida, que puede ser producida por la estimulación en los cerdos cardiaca rápida.
Un solo cable de estimulación es transvenously introducida en cerdos sanos completamente anestesiados, hasta el ápice del ventrículo derecho y fijado. Su otro extremo entonces es tunelizado dorsalmente a la región paravertebral. Allí, se conecta a una unidad de marcapasos del corazón modificados en que luego se implanta en un bolsillo subcutáneo.
Después de 4-8 semanas de estimulación ventricular rápida en dosis de 200-240 latidos/min, la examinación física reveló signos de insuficiencia cardíaca grave - fatiga, taquipnea y taquicardia sinusal espontánea. Ecocardiografía y rayos x mostraron dilatación de las cámaras del corazón, derrames y disfunción sistólica severa. Estos resultados corresponden bien a la cardiomiopatía dilatada descompensada y también se conservan tras el cese de la estimulación.
Este modelo de la cardiomiopatía Taquicardia-inducida puede ser utilizado para el estudio de la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca crónica progresiva, especialmente de los cambios hemodinámicos causados por nuevas modalidades de tratamiento como apoyo circulatorio mecánico. Esta metodología es fácil de realizar y los resultados son sólidos y reproducibles.
Introduction
Es lo que refleja la variedad de nuevos métodos de tratamiento para la insuficiencia cardíaca (IC), especialmente el uso en todo el mundo creciente de soportes circulatorios mecánicos y oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) en la práctica clínica, en pruebas experimentales preclínicos. El objetivo principal ha sido en los cambios hemodinámicos causados por las modalidades de tratamiento examinado, es decir, en la presión arterial sistémica1, contractilidad del miocardio, presión y cambios de volumen en las cámaras del corazón y corazón trabajo2,3, flujo de sangre arterial en sistémicas y periféricas arterias, junto con compensación metabólica4 - saturación del tejido regional, la perfusión pulmonar y gasometría arterial. Otros estudios están dirigidos a efectos a largo plazo de la ayuda circulatoria5, inflamación concomitante o aparición de hemólisis. Todos estos tipos de estudio necesitan un biomodelo estable de la IC congestiva.
La mayoría de los experimentos publicados en izquierda ventricular performance (LV) y hemodinámica de soporte circulatorio mecánico se han realizado en modelos experimentales de agudos HF2,6,7,8 , 9 , 10, o incluso en el corazón totalmente intacto. Por otra parte, en la práctica clínica, soportes circulatorios mecánicos a menudo se están aplicando en un estado de descompensación circulatoria que se desarrolla en los terrenos previamente presente cardiopatía crónica. En estos casos, los mecanismos de adaptación están completamente desarrollados y pueden jugar papeles importantes en la inconsistencia de los resultados observados según la "agudeza o cronicidad" de enfermedad cardiaca subyacente11. Por lo tanto, un modelo estable de la IC crónica puede ofrecer nuevas penetraciones en los mecanismos fisiopatológicos y la hemodinámica. Aunque hay razones por qué el uso de modelos HF crónica es escaso - preparación de mucho tiempo, la inestabilidad del ritmo cardíaco, las cuestiones éticas y tasa de mortalidad - sus ventajas son claras, ya que ofrecen la presencia de la activación neurohumoral a largo plazo, adaptación sistémica general, cambios funcionales de cardiomiocitos y alteraciones estructurales del corazón músculo y válvulas de12,13.
En general, la disponibilidad y variedad de modelos animales para estudios hemodinámicos es amplia y ofrece la opción para muchas necesidades específicas. Para estos experimentos, sobre todo porcinos, caninos, ovinos, o murino de ajustes más pequeños modelos, están siendo elegido y oferta una buena simulación de reacciones corporales humanas esperado14. Además, formas de experimentos de órgano solo se están volviendo más frecuentes15. Para imitar confiablemente la fisiopatología de la IC, la circulación está siendo deteriorada artificialmente. Daño al corazón puede deberse a varios métodos, a menudo por isquemia, arritmias, sobrecarga de presión o efectos cardiotóxicos de las drogas, con ninguno de estos lleva a deterioro hemodinámico del modelo. Para producir un modelo verdadero de la IC crónica, tiempo tiene que ser proporcionado para el desarrollo de la adaptación a largo plazo de todo el organismo. Un modelo confiable y estable es representado bien por cardiomiopatía Taquicardia-inducida (TIC), que puede ser producida por rápido cardiaco en animales de experimentación.
Se ha demostrado que en corazones predispuestos, taquiarritmias incesantes de larga duración pueden conducir a la disfunción sistólica y dilatación con disminución gasto cardiaco. La condición conocida como TIC era primer descrito en 191316, ampliamente utilizado en los experimentos desde 196217y ahora es un desorden conocido. Su origen puede mentir en varios tipos de arritmias - supraventricular y taquicardia ventricular pueden conducir a un deterioro progresivo de la función sistólica, dilatación biventricular y progresivos signos clínicos de la IC, incluyendo ascitis, edemas, letargo y descompensación cardiaca en última instancia conduce a HF terminal y, si no recibe tratamiento, muerte.
Se observaron efectos similares de supresión circulatoria por la introducción de la alta tarifa cardiacas en modelos animales. En un modelo porcino, un pulso atrial o ventricular más de 200 pulsaciones por minuto es lo suficientemente potente como para inducir la fase final HF en un período de 3-5 semanas (fase progresiva) con las características de las TIC, aunque existen diferencias interindividuales18, 19. estos hallazgos corresponden bien a cardiomiopatía descompensada y son, importante, conserva también tras el cese de la estimulación (fase crónica)19,20,21,22, 23.
Porcina, canina, ovina TIC modelos repetidamente se prepararon para el estudio de la fisiopatología de la HF14, como cambios en el LV mímico las características de la miocardiopatía dilatada24. Las características hemodinámicas son bien descritas - aumento ventriculares diastólica final de las presiones, cardíaco disminución de la salida, aumentaron la resistencia vascular sistémica y la dilatación de ambos ventrículos. En cambio, la hipertrofia de la pared no se observa constantemente, y adelgazamiento de la pared incluso fue descrito por algunos investigadores25,26. Con la progresión de dimensiones ventriculares, regurgitación de válvulas auriculoventriculares desarrolla26.
En esta publicación, presentamos un protocolo para producir un TIC por largo plazo rápido establecimiento del paso cardiaco en los cerdos. Este biomodelo representa medios potentes para el estudio de la miocardiopatía dilatada descompensada, hemodinámica de la IC crónica progresiva con bajo gasto cardiaco y los efectos del tratamiento aplicado.
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Protocol
Este protocolo experimental fue revisado y aprobado por el Comité de expertos de Animal institucional en la primera facultad de medicina de la Universidad de Charles y fue realizado en el laboratorio experimental de Universidad, Departamento de fisiología, primera facultad de Medicina, Universidad de Charles en Praga, República Checa, según acta Nº 246/1992, Recop., sobre la protección de animales contra la crueldad. Todos los animales fueron tratados y atendidos según la guía para el cuidado y uso de animales de laboratorio, 8ª edición, publicado por la prensa nacional de Academias, 2011. Todos los procedimientos fueron realizados según estándar convenciones de veterinaria y en la realización de cada estudio, el animal fue sacrificado y una necropsia. Debido a la anatomía adecuada, cinco saludables cruza hembra porcina (Sus scrofa domestica) hasta 6 meses de edad fueron incluidos en este experimento. Su peso corporal promedio fue de 66 ± 20 kg en el día de recogida de datos.
1. anestesia general
- Después de 1 día de ayuno, iniciar anestesia la administración intramuscular de midazolam (0.3 mg/kg) y ketamina clorhidrato (15-20 mg/kg) a la región glútea.
- Inserte la cánula periférica en la vena marginal de la oreja para los usos de drogas por vía intravenosa.
- Administrar bolos intravenosos de propofol (2 mg/kg) y morfina (0.1 - 0.2 mg/kg).
- Proporcione oxígeno mediante una máscara facial y avance orotraqueal intubación con un tubo endotraqueal con manguito con un diámetro de 6.5-7.5 mm a animales.
- Continuar la anestesia intravenosa total por la combinación de propofol (6-12 mg/kg/h), midazolam (0.1 - 0.2 mg/kg/h) y la morfina (0.1 - 0.2 mg/kg/h), ajuste las dosis según las respuestas individuales - suprimir la respiración espontánea, reflejos corneales, y respuesta motora. Proteger los ojos del animal con ungüento para evitar la sequedad.
- Funcionar la ventilación mecánica por un dispositivo automático de circuito cerrado, ajustado a la ventilación de soporte adaptable para mantener destino fin-de marea del CO2 de 38-42 mmHg y la saturación de hemoglobina adecuada de 95-99%. Supervisar todas las funciones vitales, especialmente la frecuencia cardíaca y temperatura corporal.
- Sujete al animal por asegurar sus piernas suavemente a la tabla de operación en la posición supina.
- Administrar antibióticos de amplio espectro - 1 g de cefazolina por vía intravenosa a través de la cánula de la vena de la oreja.
2. implantación de plomo ventricular
- Localizar sitios quirúrgicos y afeitarse la piel correctamente utilizando una maquinilla de afeitar (1) la región yugular sobre el músculo esternocleidomastoideo y (2) la región paravertebral unilateral en la parte posterior del cuello del animal.
- Utilizando la sonda de ultrasonido vascular, visualizar la vena yugular externa y marcar su localización en la piel. Localizar la arteria carótida así como para evitar su lesión.
- Después de la desinfección de la piel amplia utilizando yodo povidona, cubierta con un paño quirúrgico estéril con el orificio sobre la región yugular marcada.
- Preparar todas las herramientas necesarias para la implantación de marcapasos y mantenerlos estériles. Es crucial mantener un ambiente estéril durante el procedimiento.
- Cortar la piel paralelo por encima de la vena yugular externa, forma un bolsillo subcutáneo superficial en tejidos blandos no más de 10 mm de profundidad. No exponga cualquier vasos grandes.
- Desde el fondo de la cavidad preformada, inserte una vaina en la vena yugular externa, mediante la técnica de Seldinger estándar. En primer lugar, inserte una guía de punta suave a través de una aguja de punción 12G y luego sobre la guía presentar un desgarro plástico 7 francés lejos introductor con dilatador.
- Bajo guía fluoroscópica, introducir un 58 cm estimulación plomo a través de esta vaina y colocar su punta en el ápice del ventrículo derecho. Luego, retirar la vaina y para fijar la punta activa del electrodo en el miocardio, girando hacia fuera de su hélice.
- Comprobar los parámetros de estimulación - la señal detectada del plomo de electrocardiograma ventricular e impedancia debe ser estable, el umbral de estimulación debe estar debajo de una amplitud de 1 V con 0,4 ms de duración del pulso.
- Un manguito de goma tirando el cable de estimulación y fijar ambos juntos en la parte inferior del bolsillo subcutáneo yugular preformado de dos puntadas de hilo de sutura no absorbible trenzada. Lo importante, suficiente longitud del cable de estimulación se debe insertar, teniendo en cuenta el posible crecimiento futuro del animal.
3. subcutáneo plomo el hacer un túnel
- Entregar el animal a su lado y desinfectar la piel previamente afeitada región lateral a la espina dorsal, luego cubrir con un paño quirúrgico estéril con un agujero. Asegúrese de que el bolsillo subcutáneo yugular y el cable permanecen estériles.
- Cortar la piel lateral a la columna vertebral y forman un bolsillo subcutáneo, espacioso y profundo. Uso preparación embotado y detener cualquier sangrado posible.
- Tomar un tubo de extensión de goma suave de una infusión estéril establecer y cortar ambos extremos de sus. Utilizando una herramienta de efecto túnel, un túnel subcutáneo directo conectando los bolsillos subcutáneos yugulares y dorsales con este tubo de extensión de preformas.
- Conecte extremo libre del tubo la ventricular tirando en su conector IS-1 y sacar el cable a través del túnel preformado en el bolsillo subcutáneo dorsal tirando el tubo dorsal. Puede ser útil garantizar la conexión con una corbata de seda.
- Retire la herramienta de túnel y el tubo de extensión, exponiendo el electrodo ventricular desde la bolsa subcutánea dorsal.
4. implantación de marcapasos
- Configurar la unidad de marcapasos implantables de doble cámara de corazón con la "Y" parte de conexión. La conexión "Y" permite una conexión convergente de ambos marcapasos salidas se unió y conectados juntos a la estimulación solo plomo (figura 1 y figura 2). Esta configuración más adelante ofrecerá una amplia gama de frecuencias de estimulación.
- Después de conectar el cable de estimulación, apriete todos los tornillos de conexión de la IS-1 en la unidad de cabecera de marcapasos y la conexión del cable "Y".
- Ocultar todo el sistema en el bolsillo dorsal profunda de estimulación. Debe haber suficiente espacio para acomodar la unidad de marcapasos y cualquier plomo redundante.
- Comprobar los parámetros de estimulación finales. Asegúrese de que es posible tanto salidas de marcapasos de estimulación ventricular cardiaca.
- Lavar con povidona yodada y cerrar dos bolsillos subcutáneos. Uso absorbible trenzado hilo para suturar las capas de tejido fibroso y sutura no absorbible de adaptación de la piel.
5. posoperatorio cuidado
- Observar cuidadosamente al animal hasta que recupere conciencia suficiente.
- Continuar en un régimen de antibióticos intravenosos de amplio espectro hasta que sanen las heridas - cefazolina 1 g cada analgésicos de 12 h. administrar en caso de dosificación, por ejemplo, morfina 0,2 mg/kg cada 6-12 h durante 3 días por inyección subcutánea. Si es necesario, hacer ajustes de dosis para prevenir adecuadamente el dolor.
- Coloque el animal en un establecimiento cómodo y tranquilo a temperatura ambiente. Permitir el libre acceso a agua y alimentación adecuada.
- Vestido de las heridas con peelings estériles regularmente para preservar la curación limpia.
- Para proporcionar reposo después del procedimiento quirúrgico, mantenga al marcapasos inhibido por el ritmo del corazón nativo durante al menos 3 días.
- Retire las suturas no absorbibles de piel cuando sanado completamente, aproximadamente 10-14 días después del procedimiento.
6. Protocolo de estimulación
- Iniciar el protocolo de estimulación después de un período adecuado de descanso. Inicialmente, aumentar la frecuencia ventricular ritmo de corazón a 200 latidos/min estableciendo los marcapasos de doble cámara en modo D00 100 lat/min y concomitante ajuste el retraso AV a 300 ms (para coincidir exactamente con el ritmo ritmo intervalo, ver tabla 1). Seleccione la estimulación unipolar en ambas salidas.
- Aumentar paso a paso el ritmo cardíaco a 220 lat/min después de 1 semana y 240 lat/min después de 2 semanas (figura 3). Mantener continua la estimulación en esta frecuencia a menos que no es tolerada hemodinámicamente. Si el HF progresa demasiado rápido, reducir el ritmo cardíaco antes de aumentar nuevamente después de otra semana.
- Utilice auscultación del latido cardiaco, ECG y marcapasos interrogatorio diario para verificar la frecuencia cardíaca y la constante estimulación de los parámetros, incluida la duración de la batería.
7. insuficiencia cardíaca inducción y seguimiento
- Un cuidado regular de un veterinario especializado y supervisar el estado de salud general del animal. Observaciones clínicas de aumento de corazón nativo y tasas respiratorias, evaluación de la oximetría de pulso periférico y la reducción en la actividad física espontánea o apetito proporcionan información sobre la progresión de la HF.
- Utilizar la ventaja de interrogatorio marcapasos transcutáneo sin hilos y, si es posible, registro continuo de ECG - taquicardias ventriculares no sostenidas frecuentes (VT) son un signo de progresión severa de la HF.
- Utilizar evaluaciones ecocardiográficas para revelar los cambios estructurales y funcionales del corazón. Prestar atención a encontrar una ventana de imagen óptima según la anatomía porcina y dilatación del corazón - para una vista de 4 cámara típico, colocar el transductor a la derecha justo debajo del xifoides y ángulo al punto en el cuello o el hombro izquierdo. Vistas del eje corto, use windows intercostales. Reducción de la fracción de eyección ventricular en ritmo del corazón nativo y las regurgitaciones auriculoventriculares debe ser visibles después de un par de semanas.
Nota: Existen diferencias interindividuales de tolerancia estimulación ventricular de alta tasa. Por lo tanto, es necesario monitoreo frecuente y ajuste individualmente adaptado del Protocolo de estimulación.
Figura 1: esquema unidad estimulación del corazón. Los marcapasos de doble cámara (1), un adaptador en forma de "Y" (2) realización de convergently tanto salidas de marcapasos para una única estimulación plomo (3). La punta del cable está fijada en la parte apical de la cavidad de RV (4). Esta configuración proporciona una amplia gama de frecuencias de estimulación alta. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2 : Unidad de marcapasos del corazón (A) la radiografía y fotografía (B) de los marcapasos de doble cámara (1), en forma de "Y" adaptador (2), y el establecimiento del paso ventricular plomo (3). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
| HORA deseada | Tipo de sistema de marcapasos | Ritmo ritmo intervalo |
| lat/min | lat/min | MS |
| 200 | 100 | 300 |
| 220 | 110 | 270 |
| 240 | 120 | 250 |
| 250 | 125 | 240 |
Tabla 1: parámetros de marcapasos. Para permitir alta tasa cardiaca la estimulación con la unidad implantada marcapasos del dual-compartimiento modificado de casa en, la tabla muestra la deseada al ritmo cardíaco (HR) y el ritmo correspondiente a valores de intervalo de ritmo. El marcapasos debe establecerse en modo de operación D00 a una tasa de la mitad de la hora deseada, y el retraso AV ajustar al ritmo correspondiente a ritmo intervalo en milisegundos.
Figura 3 : Protocolo de estimulación. La fase progresiva de la inducción TIC comienza después de un período de descanso de 3 días. Entonces, el marcapasos se encuentra en modo D00 con una frecuencia de estimulación de 50% de la frecuencia al ritmo deseado, y retraso AV se establece en el ritmo de juego a ritmo de intervalo (ver tabla 1). Gracias al adaptador en forma de "Y", ambas salidas de marcapasos se realizan a un solo cable de estimulación. BPM = beats por minuto. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
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Representative Results
El modelo de la prueba: Después de signos de la IC crónica descompensada llegó a ser prominentes, anestesia y la ventilación artificial se administraron nuevamente siguiendo los principios descritos anteriormente, pero dosificación fue ajustada debido a la baja cardiaco salida27. Debido a la posible cardiodepressive efectos de la anestesia, cuidado intensivo monitoreo de funciones vitales es necesario.
El animal fue unido en la posición supina y acerca a todo invasor comenzó. La vena femoral y la arteria y la vena yugular fueron pinchados y intravascular asegurada por vainas estándar intraluminal percutánea. Carótida derecha y subclavia arterias fueron expuestas quirúrgicamente y unieron circumjacent sondas de flujo de ultrasonido de tamaños adecuados, lo que permite la obtención de flujo de sangre continuo medidas28.
Presión venosa central (PVC) se midió a través de la vena yugular utilizando un método invasivo estándar con un transductor de presión llena de líquido, pero se utilizó un catéter sensor equipado de alta sensibilidad de presión en la aorta torácica para la presión arterial sistémica mediciones. Oxigenación tisular regional fue supervisada por espectroscopia de infrarrojo cercano con sensores colocados en la cabeza y el antebrazo derecho que representa el cerebro y el tejido periférico de oxígeno saturación niveles (rSO2)29. Una sonda ecocardiográfica transtorácica fue utilizada para 2D y la proyección de imagen Doppler color. Datos de ECG, frecuencia cardíaca, oximetría de pulso, presión arterial, capnometría y temperatura rectal fueron centralizados en un monitor del lado de la cama para un control inmediato. Se introdujo un catéter balón de Swan-Ganz a través de una vaina de la vena femoral a la arteria pulmonar que permite lecturas de termodilución derivan continuo gasto cardiaco (CO)30 y saturación de la hemoglobina venosa mixta (SvO2). A través de la válvula aórtica, un catéter de presión-volumen (PV) fue introducido retrogradely a la cavidad del LV. Este catéter de conductancia PV permitió el registro de volumen inmediato y presión en el compartimiento del LV31,32,33,34, y su posición estable fue guiado por fluoroscopia y ecocardiografía para obtener una óptima morfología de bucle PV (figura 4 y figura 5). Parámetros medidos de LV incluyen presión diastólica final y volumen (EDP y EDV), volumen telesistólico (ESV), presión máxima de LV (LV PP) y un cambio positivo máximo de la presión del LV, definición como el primer derivado del tiempo de presión LV normalizado a EDV (dP/dtmáx. / EDV), que entonces representa un índice independiente precarga contractilidad de LV35,36. Adicionales calculan parámetros fueron volumen de movimiento (SV = EDV - ESV), fracción de eyección ventricular izquierda (EF = SV / EDV), y un promedio de flujo arterial en las arterias carótida y subclavia. Guía fluoroscópica y proyección de imagen de rayos x se llevaron a cabo por un arco en C en el protocolo. Después de la conclusión de las mediciones experimentales, se realizaron eutanasia por sobredosis de potasio intravenoso y de la autopsia. El corazón fue expuesto, cortado desde el pecho, vaciado de sangre, pesó e investigado por anormalidades estructurales.
Todos los datos fueron adquiridos en ritmo sinusal nativas después de la estimulación ventricular rápida había detenida bruscamente y tiempo había sido proporcionado para la estabilización a las condiciones de estado estacionario. Luego se registraron parámetros y conjuntos de datos promediaron de tres puntos de tiempo final de la espiración. Si está presente, latidos prematuros fueron omitidos de los análisis. Todos los valores se expresan como media ± desviación estándar.
Medidas resultados: La examinación física reveló graves signos clínicos de la IC crónica en todos los animales después de 4-8 semanas de protocolo de estimulación. Resultados detallados se resumen en la tabla 2.
Frecuencia cardiaca media inicial del ritmo sinusal fue ± 38 100 lat/min, la presión aórtica media alcanzó 47 ± 38 mmHg y CVP 14 ± 4 mmHg. Radiografías de tórax mostraron dilatación de sombra de corazón, con una relación cardiotorácica de 0.64 ± 0,04 (figura 5A). Esto está en concordancia con los resultados de la ecocardiografía transtorácica. Dilatación de las cámaras del corazón, severa disfunción sistólica de ambos ventrículos y las regurgitaciones mitrales y tricúspides significativa eran evidentes en la ecocardiografía. Fracción de eyección media del ventrículo izquierdo fue inferior al 30% en todos los animales, la pared del LV fue juzgada no hipertrófica con 7-10 mm de espesor y asincronía de la contracción del LV era obvio (figura 6).
Termodilución mide gasto cardiaco en la reclinación del estado fue de 2,9 ± 0,8 L/min y la sangre venosa mixta saturación 62 ± 18% correspondieron con la entrega de oxígeno del tejido inadecuado en este modelo. Flujo sanguíneo arterial media en la arteria carótida fue 211 ± 144 mL/min y en la arteria subclavia ± 103 108 mL/min. Asimismo, saturación del tejido regional registrado vía transcutánea en la cabeza era sólo 57 ± 13%, y fue incluso menor en el antebrazo derecho, 37 ± 13%.
El bucle de presión volumen obtenido del catéter de PV muestra la detallada medidas hemodinámicas y el trabajo producido por la actividad mecánica del ventrículo izquierdo durante cada ciclo cardíaco (figura 4). Presión máxima de pico de LV se redujo a 49 ± 32 mmHg, pero EDP seguía siendo baja a 7 ± 4 mmHg. Los volúmenes medidos de la Cámara ventricular izquierda fueron reflejo de su dilatación y disfunción sistólica. EDV fue aumentado a 189 ± 59 mL y ESV a 139 ± 37 mL. SV media fue de 51 ± 45 mL y la media fracción de eyección del LV se calculó en 25 ± 16%. Además, un índice independiente precarga de la contractilidad del LV puede ser representado por un dP/dtmax / cociente del EDV, que era un promedio de 2.2 ± 1,7 mmHg/s/mL.
Una autopsia confirmó cardiomegalia (figura 7) con un peso de medio corazón de 471 ± 127 g, que formó el 0,7% del peso corporal. Dilatación de todas las cámaras del corazón y adelgazamiento de la pared del LV fueron indicados y colecciones flúidas se describieron en espacios pericárdicos y peritoneales. Se encontró ninguna desviación u otra anomalía cardiaca en cualquiera de los animales.
Figura 4: las medidas de presión-volumen. Muestras de lazos de PV ventriculares izquierdas directas (Ad) y esquema de un promedio de bucle PV de todos los temas de TIC (E). LV PP = presión máxima de LV, EDP = presión diastólica final, EDV = volumen telediastólico y SV = volumen sistólico. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 5 : Las radiografías de tórax. Agrandamiento de corazón sombra (flecha roja) y la relación cardiotorácica mayor (A). Nota el cable de estimulación que te presenten al vértice del ventrículo derecho (1), catéter de Swan-Ganz en la arteria pulmonar (2), y catéter de PV con 5 electrodos en cámara ventricular (3) a la izquierda. Para la comparación, una radiografía del corazón normal desde el día de la implantación de marcapasos (B) de tórax. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 6 : La ecocardiografía transtorácica. Representante cardiomiopatía Taquicardia-inducida con severa dilatación de todas las cámaras del corazón (A) y una visión similar obtenida antes de los marcapasos implantados (B), para comparación. Ambas adquisiciones fueron tomadas en diástole final. Observe la punta visible de plomo en el ápice de RV en (A) la estimulación. RV = ventrículo derecho y LV = ventrículo izquierdo. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 7 : Fotografías expuestas corazón. Cardiomegalia (A) después de la inducción de TIC. Muestra normal corazón porcino para comparación de tamaño (B) (escala en cm). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
| Parámetro | Valor de la TIC | Unidades | ||
| La proyección de imagen | ||||
| CTR | 0,64 | ± | 0.04 | |
| LV EF | < 30 | % | ||
| EDD DEL LV | 66 | ± | 3 | mm |
| EDD RV | 40 | ± | 6 | mm |
| Regurgitaciones de AV | grave | |||
| Parámetros de circulación | ||||
| RECURSOS HUMANOS | 100 | ± | 38 | lat/min |
| MAPA | 47 | ± | 38 | mmHg |
| CO | 2.9 | ± | 0,8 | L/min |
| SvO2 | 62 | ± | 18 | % |
| rSO2 cabeza | 57 | ± | 13 | % |
| rSO2 antebrazo derecho | 37 | ± | 13 | % |
| Flujo de la carótida | 211 | ± | 144 | mL/min |
| Flujo subclavio | 103 | ± | 108 | mL/min |
| CVP | 14 | ± | 4 | mmHg |
| Adquisición de presión-volumen | ||||
| PP DE LV | 49 | ± | 32 | mmHg |
| LV EDP | 7 | ± | 4 | mmHg |
| LV EDV | 189 | ± | 59 | mL |
| LV ESV | 139 | ± | 37 | mL |
| SV | 51 | ± | 45 | mL |
| LV EF | 25 | ± | 16 | % |
| dP/dtmax / cociente del EDV | 2.2 | ± | 1.7 | s/mmHg/mL |
| Autopsia | ||||
| : peso del corazón | 471 | ± | 127 | g |
| Cardiomegalia, dilatación de las cámaras del corazón, adelgazamiento de la pared del LV, acumulaciones de líquido pericárdicos | ||||
Tabla 2: resultados numéricos de las TIC modelo después de la cesación de protocolo de estimulación. Todos los valores expresados como media ± desviación estándar. CTR = relación cardiotorácica, LV EF = fracción de eyección del LV, LV EDD / RV EDD = LV / RV diámetro telediastólico, regurgitaciones AV = regurgitaciones de válvula aurículo-ventricular, HR = frecuencia cardíaca, mapa = presión aórtica media, CO = gasto cardiaco, SvO2 = mezcla venosa saturación de la hemoglobina, rSO2 = saturación del tejido regional, CVP = presión venosa central, LV PP = presión máxima de LV, LV EDP / LV EDV = LV presión/volumen telediastólico, LV ESV = volumen telesistólico del LV y SV = volumen sistólico.
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Discussion
ICC es un importante problema de salud que contribuye en gran medida a la morbilidad y mortalidad. La patogénesis y progresión de la IC en los seres humanos es compleja, por lo que un modelo animal apropiado es esencial para investigar los mecanismos subyacentes y para probar terapias novedosas que pretenden interferir en la progresión de la enfermedad de graves materna. Para el estudio de su patogénesis, se utilizan modelos animales grandes para pruebas experimentales.
En general, los modelos quirúrgicos de la IC crónica mímico de cerca esta enfermedad. En comparación a modelos de HF aguda, crónica modelos HF ofrecen una visión más clara en la Fisiopatología, pero a costa de mucho tiempo preparación experimental o tasa de mortalidad mayor. De la variedad de modelos de HF crónicos conocidos, nos estamos refiriendo a un modelo adecuado y fácilmente manejable, representado aquí por ICC descompensada inducida por taquicardia ritmo.
La cardiomiopatía Taquicardia-inducida como una forma de miocardiopatía dilatada es inducible por estimulación cardiaca rápida. El electrodo de estimulación puede ser localizado en los ventrículos o aurículas19,24. Omite la supraventricular sitio para evitar los problemas causados posiblemente por el bloque auriculoventricular durante altas frecuencias de estimulación la estimulación. La posición ventricular también mejora la estabilidad de la estimulación del plomo fijado en el ápex ventricular en comparación con la posición auricular y reduce la aparición de su dislocación. La metodología presentada está diseñada específicamente para facilitar el rendimiento, uso del equipo disponible y la prevención de complicaciones. Otro objetivo de este método era controlar fácilmente la progresión crónica de HF por valoración del Protocolo de estimulación.
Complicaciones de la infección bacteriana son un problema importante de implantes en configuraciones experimentales. Infecciones del bolsillo del generador y endocarditis infecciosa están asociados con pobre pronóstico y haría el experimento inútil. Debido a la anatomía porcina, está expuesta la región yugular y si un generador de marcapasos fue colocado aquí, curación y prevención de la contaminación sería una tarea difícil en experimentos de larga supervivencia. El uso de túnel subcutáneo permite la ubicación del bolsillo del generador de marcapasos en la región dorsal, que es accesible y puede conservarse en un estado higiénico. El marcapasos no está también dentro de su alcance, que mejora considerablemente la curación. Un enfoque alternativo podría ser el uso de un generador de marcapasos extracorpórea conectado a la superficie de la piel, pero esta táctica fue demostrada para ser mecánicamente vulnerables, si pretendía sobrevivir a largo plazo del animal.
Todo el equipo necesario para el protocolo descrito están ampliamente disponibles, y este método es reproducible con conocimientos básicos de la cirugías y cateterismo. El propósito de la unidad de conexión en forma de "Y" es utilizar a un marcapasos de doble cámara regular, como converge tanto de sus salidas (auriculares y ventriculares) hasta la punta del cable de estimulación única. Estos ajustes permiten una amplia gama de alta tasa de estimulación a frecuencias (200-300 latidos/min, figura 1 y tabla 1).
El paso más crítico es la valoración de las frecuencias de estimulación. Demasiado alto desde el principio provocaría descompensación aguda sin tiempo para los mecanismos de adaptación desarrollar; por el contrario, valorar el ritmo demasiado bajo sería bien tolerado y prolongaría la inducción HF.
Según publicaciones anteriores22,de25,37 y experiencia de los autores, el protocolo de estimulación fue definido y comenzó con índice de 200 latidos/min, lo que está por encima de la tasa fisiológica de cerdos sanos en la estimulación ejercicio o estrés. Posteriormente, la frecuencia fue escalada y contiene entre 200 y 240 lat/min respecto a los HF progresión13,19. Debido a diferencias interindividuales en la respuesta a la estimulación rápida, el tiempo necesario para producir ICC con profundos signos de descompensación varió de 4 a 8 semanas. Un problema aquí es la duración de la batería, tales como alta tasa de demanda de energía aumenta la estimulación. Especialmente cuando se eleva el umbral de estimulación, interrogatorios regulares son importantes.
Después del Protocolo de estimulación, los síntomas de la IC crónica fueron prominentes en todos los animales - taquipnea, fatiga, taquicardia espontánea de > 150 latidos/min y soplos sistólicos. Después de más investigación clínica, ascitis, efusiones pericardiales y pleurales, taquicardias ventriculares no sostenidas, dilatación de las cámaras del corazón y las regurgitaciones mitrales y tricúspides significativa fueron descritos. Su defecto hemodinámica fue indicado por el pobre contractilidad del miocardio, hipotensión arterial, volumen sistólico bajo y gasto cardiaco reducido a aproximadamente el 50% de un animal sano espera valor normal38. Este modelo desarrollado de la taquicardia inducida por miocardiopatía emparejada bien a mal compensado miocardiopatía dilatada y también fue preservado tras el cese de la estimulación de21,39,40.
El hecho de que la función sistólica sigue se deteriore gravemente después del cese de la estimulación hace que el modelo ideal para examinar HF en ritmo sinusal nativo. Se ha demostrado previamente que la disfunción sistólica inducida por taquicardia es al menos parcialmente reversible en la fase de recuperación llamado, pero el tiempo necesario para que pueda mejorar o normalizar varía considerablemente entre individuos. La estimulación protocolo duración y agresividad de la valoración de la tasa pueden ser un contribuidor significativo, como cambios isquémicos y fibróticos permanentes se producen en el miocardio22,39,40,41 . La persistencia de la disfunción sistólica severa en el modelo presentado ha sido probada por lo menos 12 h después de la estimulación había sido cesada4 y las cualidades del modelo preparado incluyendo dinámica neurohumoral, anormalidades vasculares periféricas y cardiaca disfunción eran de humano crónicas HF14.
Los resultados presentados demuestran hemodinámica severamente deteriorada, tanto la investigación clínica y valores medidos indican inducción del síndrome de HF. Cardiomegalia fue observada constantemente por la autopsia, por imágenes y examen clínico. Pulso del ritmo sinusal después de la cesación de ritmo rápido fue elevado de frecuencia normal de reposo, pero suponemos que la influencia de cardiodepressive efectos de los anestésicos podría limitar esta taquicardia espontánea. Presión aórtica muestra hipotensión profunda42 y CVP fue elevado.
Reflexión funcional es entonces la circulación falla y tejido hypoperfusion. Estos son causados principalmente por la contracción miocardio deteriorada, como lo indica la fracción de eyección baja del ventrículo izquierdo. Ambos ventrículos se dilatan sin extensión en espesor de la pared, y este corazón fue motivo de regurgitaciones auriculoventriculares progresivas y, en consecuencia, bajo gasto cardíaco. No desviaciones anatómicas encontradas post mortem, el gasto cardiaco fue igualmente bajo en sistémica, así como en la circulación pulmonar, y así la termodilución derivados de mediciones de gasto cardíaco en la arteria pulmonar fueron utilizadas para calibrar el volumen de bucle PV características.
La saturación de oxígeno de brazo y cerebro tejido regional así como el regional de la sangre flujo en la subclavia y la arteria carótida indica centralización de la circulación sanguínea. Sus valores bajos muestran tejido severamente reducida perfusión en periférico, así como en órganos vitales, que fue confirmada por la baja de la SvO2 en comparación con el valor normal esperado de al menos 65%42. La perfusión del tejido bajo general estaba en concordancia con las mediciones de gasto cardíaco bajo.
Hemodinámica y trabajo mecánico durante cada ciclo cardiaco del ventrículo izquierdo fue documentada por el diagrama PV Obtenido de mediciones instantáneas de catéter de PV. Fuerza miocardio pobre fue denotado por presión máxima de pico del LV durante la sístole y la dP/dtmax / cociente del EDV, un índice independiente precarga de la contractilidad del LV. Volúmenes de cámara LV fueron agrandados durante todo el ciclo, por lo tanto la imagen de la miocardiopatía dilatada. La presión diastólica final de LV no fue aumentada tan alto como podría esperarse en shock cardiogénico. Presión de llenado VI sigue siendo bajo, probablemente debido a la alta compliance de la delgada pared miocárdica de LV43.
En la mayoría de los estudios anteriores de TIC, porcinos y caninos modelos han sido utilizados19. Sin embargo, la estimulación rápida se puede utilizar para inducir cardiomiopatía en otras especies, incluso en pequeños animales. Algunos estudios han demostrado efectos metabólicos de las TIC agudo en ratas44 o deterioro de la contractilidad del miocardio después de estimulación rápido a largo plazo en conejos de45.
Aunque este modelo es suficientemente confiable, tiene varias limitaciones. Taquicardias ventriculares no sostenidas son un signo de éxito inducción HF, pero duradero VT producir riesgos de muerte súbita. Durante la anestesia, uno de los animales requiere resucitación y desfibrilación. La amplia dispersión de los resultados fue en parte debido a las diferencias en el peso corporal del animal. También, la necesidad de la anestesia debe tomarse en consideración al informar sobre los resultados, especialmente su influencia en la frecuencia cardíaca y presión arterial. Los niveles sanguíneos de marcadores específicos de porcino podrían ser útiles para la evaluación del grado de remodelación cardíaca, pero todavía carece de la evidencia en este frente. Como la mayoría de estos métodos de medición invasiva y por lo tanto irrepetible, no proporcionamos una medida tema base o simulada.
Un modelo de insuficiencia cardíaca crónica progresiva puede ser producido por la metodología presentada. Esta técnica es fácil de realizar con el equipo disponible, y los resultados son sólidos y reproducibles. Esta cardiomiopatía Taquicardia-inducida ofrece un valioso objeto para más estudios experimentales sobre la hemodinámica, investigación de los mecanismos de la enfermedad y los efectos de tratamientos aplicados.
| positivos | negativos |
| síndrome de insuficiencia cardíaca crónica con adaptación sistémica | preparación de modelo mucho tiempo |
| fácil control de la progresión de la enfermedad | cierre de control es necesario |
| túnel de plomo previene complicaciones infecciosas | riesgo de dislocación de plomo |
| hecho básico quirúrgico y habilidades cathetrization | riesgo de arritmia maligna |
| potencialmente transferibles a diferentes especies de animales |
Tabla 3: Resumen Resumen de los aspectos positivos y negativos de la metodología presentada para la cardiomiopatía Taquicardia-inducida en los cerdos como modelo de insuficiencia cardíaca crónica.
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Disclosures
Los autores no tienen nada que revelar.
Acknowledgments
Este trabajo fue apoyado por becas de investigación de la Universidad GA Reino Unido nº 538216 y GA Reino Unido nº 1114213.
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Medication | |||
| midazolam | Roche | Dormicum | anesthetic |
| ketamine hydrochloride | Richter Gedeon | Calypsol | anesthetic |
| propofol | B.Braun | Propofol | anesthetic |
| cefazolin | Medochemie | Azepo | antibiotic |
| Silver Aluminium Aerosol | Henry Schein | 9003273 | tincture |
| povidone iodine | Egis Praha | Betadine | disinfection |
| morphine | Biotika Bohemia | Morphin 1% inj | analgetic |
| Tools | |||
| Metzenbaum scissors, lancet with #22 blade, DeBakey forceps, needle driver | basic surgical equipment | ||
| cauterizer | |||
| 2-0 Vicryl | Ethicon | V323H | absorbable braided suture |
| 2-0 Perma-Hand Silk | Ethicon | A185H | silk tie suture |
| 2-0 Prolene | Ethicon | 8433H | non-absorbable suture |
| Diagnostic devices | |||
| ESP C-arm | GE Healthcare | ESP | X-ray fluoro C-arm |
| Acuson x300 | Siemens Healthcare | ultrasound system | |
| Acuson P5-1 | Siemens Healthcare | echocardiographic probe | |
| Acuson VF10-5 | Siemens Healthcare | sonographic vascular probe | |
| 3PSB, 4PSB and 6PSB | Transonic Systems | perivascular flow probes | |
| TS420 | Transonic Systems | perivascular flow module | |
| TruWave | Edwards Lifesciences | T001660A | fluid-filled pressure transducer |
| 7.0F VSL Pigtail | Transonic Systems | pressure sensor catheter | |
| INVOS 5100C Cerebral/Somatic Oximeter | Somanetics/Medtronic | near infrared spectroscopy | |
| CCO Combo Catheter | Edwards Lifesciences | 744F75 | Swan-Ganz pulmonary artery catheter |
| Vigillace II | Edwards Lifesciences | VIG2E | cardiac output monitor |
| 7.0F VSL Pigtail | Transonic Systems | pressure-volume catheter | |
| ADV500 | Transonic Systems | pressure-volume system | |
| LabChart and PowerLab | ADInstruments | data acquisition and analysis system | |
| Prism 6 | GraphPad | statistical analysis software | |
| Pacing devices | |||
| ICS 3000 | Biotronic | 349528 | pacemaker programmer |
| ERA 3000 | Biotronic | 128828 | external pacemaker |
| Effecta DR | Biotronic | 371199 | dual-chamber pacemaker |
| Tendril STS | St. Jude Medical | 2088TC/58 | ventricular pacing lead |
| Lead permanent adapter | Osypka | Article 53422 | convergent "Y" connecting part |
| Lead permanent adapter | Osypka | Article 53904 | convergent "Y" connecting part |
| Tear-Away Introducer 7F | B.Braun | 5210593 | tear away introducer sheath |
| Split Cath Tunneler | medComp | AST-L | tunneling tool |
| infusion line | MPH Medical Devices | 2200045 | connecting line |
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