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Un modèle expérimental du Syndrome métabolique induite par l’alimentation chez le lapin : considérations méthodologiques, développement et évaluation

Published: April 20, 2018 doi: 10.3791/57117
Automatic Translation
1,2,3, 1,2,3, 1,2,4, 5, 2,3, 6, 2, 2, 1,3, 6
1CIBERCV, Instituto de Salud Carlos III, 2Department of Physiology, Universitat de València, 3INCLIVA, 4Department of Electronic Engineering, Universidad Politécnica de Valencia, 5UCIM, Universitat de València, 6Department of Physiotherapy, Universitat de València

Summary

Nous décrivons des méthodes pour développer un modèle expérimental de syndrome métabolique induite par l’alimentation (MetS) chez des lapins à l’aide d’une alimentation riche en graisses haute-saccharose. Animaux ont développé l’obésité centrale, une hypertension légère, pré-diabète et dyslipidémie, reproduisant ainsi les principaux éléments des MetS humaine. Ce modèle chronique permettra l’acquisition de mécanismes sous-jacents de connaissance de la progression de la maladie.

Abstract

Ces dernières années, l’obésité et le syndrome métabolique (MetS) sont devenus un problème croissant pour la santé publique et de la pratique clinique, étant donné leur prévalence accrue en raison de la montée du mode de vie sédentaire et mauvaises habitudes alimentaires. Grâce à des modèles animaux, recherche fondamentale peut enquêter sur les mécanismes qui sous-tendent les processus pathologiques tels que les MetS. Nous décrivons ici les méthodes utilisées pour élaborer un modèle de lapin expérimental de MetS induite par l’alimentation et de l’appréciation. Après une période d’acclimatation, les animaux sont nourris une riche en matières grasses (huile de coco 10 % hydrogénée et saindoux de 5 %), le régime alimentaire de la haute-saccharose (15 % de saccharose dissous dans l’eau) pendant 28 semaines. Durant cette période, plusieurs procédures expérimentales ont été effectuées afin d’évaluer les différentes composantes du MetS : morphologiques et mesures de pression artérielle, dosage de tolérance de glucose et l’analyse de plusieurs marqueurs de plasma. À la fin de la période expérimentale, animaux mis au point l’obésité centrale, une hypertension légère, pré-diabète et dyslipidémie avec faible HDL, LDL élevé et une augmentation du taux de triglycérides (TG), donc reproduisant les principales composantes des MetS humaine. Ce modèle chronique permet de nouvelles perspectives pour comprendre les mécanismes sous-jacents à la progression de la maladie, la détection des marqueurs cliniques et précliniques qui permettent l’identification des patients à risque, ou même l’essai de nouvelles thérapeutiques approches pour le traitement de cette pathologie complexe.

Introduction

Obésité et syndrome métabolique (MetS) sont devenus un problème croissant pour la santé publique et de la pratique clinique, étant donné leur prévalence accrue en raison de la montée du mode de vie sédentaire et malsain d’habitudes alimentaires1. Il existe plusieurs définitions de MetS, mais la plupart d'entre eux Décrivez-le comme une grappe d’altérations métaboliques et cardiovasculaires tels que l’obésité abdominale, réduite de HDL et cholestérol LDL élevé, triglycérides élevés, intolérance au glucose et une hypertension2 ,3,4. Le diagnostic exige que trois de ces cinq critères sont présents.

Grâce à des modèles animaux, la recherche fondamentale a été en mesure d’étudier les mécanismes qui sous-tendent les processus pathologiques tels que les MetS. Plusieurs modèles animaux ont été utilisés, mais il est d’une importance cruciale que le modèle de choix reproduit les principales manifestations cliniques de la pathologie humaine (Figure 1). Dans ce but, des modèles animaux considérés comme semblables aux humains, principalement canine et porcine, ont été développés (voir Verkest5 et Zhang & Lerman6 pour examen). Cependant, modèles canins ne montrent pas de tous les composants de MetS, étant donné que le développement de l’athérosclérose ou d’hyperglycémie chez les chiens par le biais de l’alimentation est discutable5. Modèles de porcs présentent la similitude plus anatomique et physiologique chez l’homme et offrent ainsi une capacité prédictive importante pour élucider les mécanismes qui sous-tendent les MetS, mais leur entretien et la complexité des procédures expérimentales font l’utilisation de ce modèle de main de œuvre très intensive et coûteuse6.

En revanche, les modèles de rongeurs (souris et rat), régime alimentaire induite par spontanée et transgéniques, ont été largement utilisés dans la littérature pour l’étude de l’obésité, l’hypertension et MetS et ses conséquences pathologiques dans différents organes et systèmes (voir Wong et al. 7 pour examen). Bien que l’utilisation de ces modèles est plus abordable que canine ou porcine, ils présentent des inconvénients importants. En effet, selon les souches, les animaux développent certains composants de MetS, tandis que d’autres, comme l’hypertension, l’hyperglycémie et une hyperinsulinémie sont absents7. En outre, une des principales composantes du MetS, l’obésité, chez certaines souches génétiquement modifiés, ne dépend pas seulement sur des facteurs liés à l’alimentation, plutôt il a été démontré que certains animaux deviennent obèses avec de l’apport alimentaire normal ou même réduit8. Enfin, les souris et les rats présentent un déficit naturel en protéine de transfert cholesteryl ester (CETP) et utilisent HDL comme le principal moyen de transport du cholestérol, ce qui les rend relativement résistants au développement de l’athérosclérose. Il s’agit d’une différence importante dans le métabolisme des lipides chez l’homme, qui expriment la CETP et transporter leur cholestérol LDL9principalement.

À l’inverse, le lapin de laboratoire représente une étape intermédiaire entre le plus grand animal et rongeurs modèles expérimentaux. Ainsi, le lapin peut être facilement soumis à différents types de protocoles avec des exigences minimales du personnel et de maintenance, traitée plus facilement dans des procédures expérimentales que les plus grands modèles animaux. En outre, il a été signalé que les lapins nourris avec une alimentation riche en graisses ont des variations hémodynamiques et neuro-humoraux similaires comme les humains obèses8,10,11. À noter, concernant le métabolisme des lipides, le lapin a CETP abondant dans le plasma et leur profil de lipoprotéines est riche en LDL12, qui est également semblable à l’homme. En outre, les lapins développent hyperlipidémie assez rapidement étant donné que, comme les herbivores, ils sont très sensibles aux matières grasses alimentaires13.

Figure 1
Figure 1 : comparaison des modèles animaux MetS. Voir Verkest5, Zhang et Lerman6et Wong et al. 7 pour examen. «Equation 1» indique un avantage et "Equation 2" indique un désavantage. *controversé, dépend de l’étude, *comme fait dehors par Carroll et al. 8, certaines souches génétiquement modifiés deviennent obèses indépendamment de la prise alimentaire. CEPT : protéine de transfert des esters de cholestérol. GTT : épreuve d’hyperglycémie. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Afin d’élucider les mécanismes fondamentaux qui sous-tendent le remodelage pathologique produites par MetS dans les différents organes et systèmes et de comprendre cette pathologie complexe, le choix d’un modèle expérimental qui reproduit les principales composantes de MetS de l’humain est essentiel. Le lapin peut fournir beaucoup d’avantages compte tenu de sa similitude avec la physiologie humaine et le caractère abordable d’utilisation aux protocoles chroniques et mesures. Dans cette ligne, quelques modèles de lapin induite par l’alimentation à l’aide d’une alimentation riche en matières grasses et de la haute-saccharose ont été utilisé14,15,16,17,18,19 (tableau 1) et un caractérisation des différentes composantes des MetS est d’une grande importance lorsqu’un phénotype avec orgue remodelage. Ainsi, l’objectif principal de cet article est de décrire les méthodes pour développer un modèle de MetS induite par l’alimentation chez le lapin qui permet l’étude de sa physiopathologie et impact dans le remodelage de l’orgue.

Étude Régime alimentaire Durée Race Composants de MetS
Ob HT HG DL
Yin et al., (2002)14 ·    10 % de matière grasse 24 semaines ·      NZW mâle Equation 2 - Equation 1 Equation 1
·    37 % de sucrose ·      2 kg
Zhao et al., (2007)15 ·    10 % de matière grasse 36 semaines ·      JW mâle Equation 1 Equation 2 Equation 2 Equation 2
·    30 % de saccharose ·      16 semaines
Helfestein et coll. (2011)16 ·    10 % de matière grasse 24 semaines ·      NZW mâle Equation 2 - Equation 1 Equation 1
·    40 % de sucrose ·      12 semaines
·    0,5-0,1 cholestérol
Ning et coll. (2015)17 ·    10 % de matière grasse 8 à 16 semaines ·      WHHL masculin Equation 2 - Equation 2 Equation 1
·    30 % fructose * ·      12 semaines
Liu et al., (2016)18 ·    10 % de matière grasse 48 semaines ·      NZW mâle Equation 2 - Equation 1 Equation 1
·    30 % de saccharose ·      12 semaines
Arias-Mutis et coll. (2017)19 ·    15 % de matière grasse 28 semaines ·      NZW mâle Equation 1 Equation 1 Equation 1 Equation 1

Tableau 1 : MetS induite par l’alimentation lapin modèles à l’aide de régime alimentaire riche en graisses, haute-saccharose. Le symbole "Equation 2« indique l’absence, »Equation 1" présence, et «- » non évalué. * limité. WHHL, Watanabe hiperlipidemic héréditaires lapins. JW, lapins blancs japonais. OB, l’obésité. HT, hypertension. HG, hyperglycémie. DL, dyslipidémie.

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Protocol

Soins des animaux et les protocoles expérimentaux utilisés dans cette étude conforme EU directive 2010/63 sur la protection des animaux utilisés à des fins scientifiques et ont été approuvés par la Commission institutionnelle animalerie et utilisation (2015/VSC/pois/00049).

NOTE : Le protocole consiste en l’administration chronique d’une alimentation riche en graisses haute-saccharose pendant 28 semaines et l’évaluation des principales composantes des MetS. Nous avons utilisé 11 lapins New Zealand White (NZW) mâles adultes pesant 4,39 ± 0,14 (s.d.) kg, qui ont été de 20-22 semaines au début du protocole expérimental. Ils ont été logés dans une chambre avec humidité (50 ± 5 %) et des conditions de régulation de température (20 ± 1,5 ° C) avec une lumière 12 h cycle. Les mots « chow » et « diet » peut-être être interchangeables dans les étapes du protocole.

1. Administration de régime alimentaire

  1. Obtenir ou préparer des régimes
    1. Obtenir un commercialement disponible régime riche en graisses avec ajout de noix de coco hydrogénée (10 %) et le saindoux (5 %),19. Ce régime versera 3,7 kcal·g-1.
    2. Préparer 5 à 15 % des solutions de saccharose en dissolvant les montants appropriés de saccharose dans l’eau stérilisée (p. ex., utilisation 300 g de saccharose en stock de 2 L d’une solution de saccharose de 15 %). Une solution de 15 % offre kcal·mL 0,6-1.
    3. Obtenir un commercialement disponible diète témoin19qui fournit 2,7 kcal·g-1.
  2. Acclimater les animaux pendant 4 semaines
    1. Nourrir chaque animal dans le groupe témoin 120 g de diète témoin tous les jours. Fournir l’eau ad libitum.
    2. Nourrir les animaux en MetS chow de 250 g groupe commençant avec contrôle de 50 % et 50 % chow de haute teneur en graisses, augmentant progressivement à chow riche en matières grasses 100 % à la fin de la semaine 4.
      Remarque : L’objectif serait d’atteindre : (i) contrôle de 35 % et 65 % chow de haute teneur en graisses avant la fin de la semaine 1 ; (ii) contrôle 25 % et 75 % chow de haute teneur en graisses avant la fin de semaine 2 ; (iii) 15 % contrôle et 85 % chow riche en matières grasses à la fin de la semaine 3. (iv) 100 % chow de haute teneur en graisses avant la fin de la semaine 4.
    3. Donner des animaux dans les MetS eau groupe avec 5 % de saccharose au début et augmenter la concentration de saccharose à 15 % à la fin de la 4ème semaine.
    4. S’inscrire à la dose journalière de chow et saccharose solution pour calculer l’apport calorique selon les valeurs fournies en 1.1.1. et 1.1.2.
  3. Induire des MetS (28 semaines)
    1. Chaque animal dans le groupe témoin 120 g de contrôle d’alimentation chow et ad libitum d’eau par jour.
    2. Nourrir les animaux dans le groupe de MetS 250 g de saccharose chow et 15 % de gras dans l’eau. Remplacer les chow quotidiennement et la solution de saccharose tous les trois jours.
    3. Peser les autres chow et eau tous les jours pour estimer la dose journalière admissible.

2. morphologique évaluation

  1. Mesurer les animaux poids corporel sur une base hebdomadaire.
  2. Mesurer la hauteur, longueur, périmètre abdominalet longueur tibialet estimer IMC avant l’administration de la diète expérimentale et à la semaine 14 et 28 chez des animaux anesthésiés.
    1. Cathétériser la veine marginale oreille droite avec un cathéter stérile jetable (18-22 G) et injecter le propofol (8 mgkg-1), suivi par 1,5 mL de la solution de NaCl à 0,9 %. Chez le lapin anesthésié, effectuer les mesures énumérées dans les étapes ultérieures.
    2. Mesurer la hauteur et la longueur. À l’aide de mesure de bande, de mesurer et de noter la distance entre le nez et le talon en position de décubitus latéral (longueur). Dans la même position, prendre la distance entre l’acromion de l’épaule à la pointe de la patte (hauteur).
    3. Calculer le corps (IMC) Indice de masse20 en poids corporel (kg) · [corps longueur (m) x hauteur (m)] -1.
    4. Placez le mètre-ruban doucement autour du contour abdominal et prenez une mesure avec l’animal en décubitus dorsal.
    5. Mesurer la longueur tibiale de la partie inférieure de l’articulation du genou à l’insertion du tendon d’Achille.

3. le jeûne glycémie et Test de tolérance au Glucose par voie intraveineuse (IVGTT)

Remarque : Il est conseillé de commencer les procédures de la même heure (par exemple, 2-15:00).

  1. Préparer une solution stock de glucose (60 %) avec 60 g de glucose dans 100 mL de solution de NaCl à 0,9 %.
  2. Rapidement l’animal pendant 7 h (retirer les aliments et le maintien de l’eau), puis placez le lapin conscient dans une drisse en position couchée. Préparer le lecteur de glycémie (insérer une nouvelle bande dans le lecteur) et prendre le premier échantillon de la veine marginale oreille gauche avec une lancette pour obtenir une goutte de sang. Puis touchez la goutte de sang avec le test bandelette et mesure la glycémie en utilisant le lecteur de glycémie à jeun de la glycémie de déterminer.
  3. Cathétériser la veine marginale oreille droite avec un cathéter jetable (18-22 G) et injecter un bolus d’une solution de glucose 60 % (0,6 g·kg-1).
    Remarque : Pour préparer le bol, ajouter 1 mL/kg, le stock de glucose.
  4. Prélever des échantillons de sang avec la lancette (une goutte de sang) à 15, 30, 60, 90, 120 et 180 min après l’injection de glucose et les analyser avec le lecteur de glycémie comme en 3.2.
  5. Retirer le cathéter jetable et aspirer le site d’insertion du cathéter avec une gaze. Une fois que le sang a coagulé, retirer la gaze et vérifier l’état de l’animal.

4. la pression artérielle

  1. Préparer le système d’acquisition comprenant un capteur de pression, une seringue de 10 mL avec 0,9 % NaCl, un robinet à trois voies, un amplificateur et un PC/ordinateur portable avec le logiciel d’acquisition (pour l’enregistrement de la pression artérielle).
  2. Mettre en place l’équipement. Tout d’abord, placer le robinet à trois voies et la seringue dans le transducteur de pression, entre le capteur et le cathéter et connecter le capteur de pression à l’amplificateur. Puis branchez l’amplificateur sur le PC/ordinateur portable.
  3. Effectuer l’étalonnage de capteur de pression selon les recommandations du fabricant.
  4. Placez l’animal conscient dans une drisse de lapin en position couchée. Réchauffer l’oreille avant de canulation, puis par voie topique appliquer un anesthésique local (lidocaïne/prilocaïne 2,5 %) dans l’oreille autour du site d’insertion. Tapotez doucement la zone où le paquet vasculaire s’exécute d’identifier facilement l’artère. Puis insérer un cathéter stérile (18-22 G) dans l’artère centrale de l’oreille gauche. Desserrer le dispositif de retenue et de laisser l’animal à rester calme pendant 30 min.
  5. Enregistrer la pression artérielle en continu pendant 20 min directement à partir du cathéter artériel, placer le transducteur de pression placé à côté de l’animal au niveau cardiaque (fréquence d’échantillonnage : 1 KHz, voir Figure 5 b).
    Remarque : Pour maintenir la pression artérielle (PA) enregistrement gratuite contre le brouillage de coagulation de sang (BP signal perd amplitude ou disparaît), il faudrait une injection de NaCl (0,9 %). En utilisant le robinet à trois voies, fermer le circuit qui va du transducteur de la sonde, ouvrir le circuit qui va de la seringue à la sonde et injecter 1 à 2 mL. Cela supprimera les caillots sanguins qui peuvent se former dans le cathéter. Ensuite, ouvrir le circuit entre le transducteur et le cathéter et continuer l’enregistrement une fois que le signal a été récupéré.
  6. Une fois que l’enregistrement est terminé, retirer le cathéter et pincer avec une gaze sur le site d’insertion du cathéter à arrêter la perte de sang. Une fois que le sang a coagulé, retirer la gaze et vérifier l’état de l’animal.

5. plasmatique

Remarque : Il est conseillé de commencer les procédures de la même heure (par exemple, 2-15:00).

  1. Rapidement l’animal pendant 7 h (retirer les aliments et le maintien de l’eau), puis placez l’animal conscient dans une drisse en position couchée et insérer une aiguille de 21 G stérile dans la veine marginale de l’oreille gauche. Une fois que le sang commence à couler, jetez la première goutte et recueillir les échantillons de sang dans les tubes EDTA jusqu’au niveau indiqué dans le tube. Stocker les échantillons sur la glace.
  2. Centrifuger les échantillons de sang à 1 500 x g, 15 min, 4 ° C. Après centrifugation, le plasma à l’aide d’une pipette d’aspiration et de préparer des aliquots de 250 µL.
  3. Analyse des échantillons frais immédiatement. Paramètres de contrôle de base sont les suivants : triglycérides, cholestérol total, HDL et LDL cholestérol.
    Remarque : Les échantillons n'analysés pas fraîchement doivent être stockés immédiatement dans un congélateur à-80 ° C. Si vous êtes intéressé dans l’analyse de la glycémie des échantillons de plasma, le test de glycémie devrait utiliser des tubes avec fluorure Oxalate au lieu de l’EDTA.

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Representative Results

MetS représente un regroupement des anomalies métaboliques et cardiovasculaires, dont l’étude peut être facilitée par l’utilisation de modèles expérimentaux. En effet, afin d’élucider les mécanismes qui sous-tendent la retouche pathologique produites par les MetS, le choix d’un modèle expérimental qui convenablement ressemble à la condition humaine et est adapté pour la recherche est d’une importance cruciale. Nous présentons ici les méthodes pour induire des MetS chez le lapin à l’aide d’un régime alimentaire riche en graisses saturées et de saccharose et une caractérisation détaillée de son évaluation. L’utilisation de l’alimentation au lieu d’un modèle animal transgénique est d’une grande importance puisque la diète affecte le métabolisme corporel19, donc ressemblant à étroitement ce qui se passe dans les MetS humaines. Nous avons utilisé une factorielle (modèle mixte) analyse de la variance à deux facteurs, une mesures répétées ou « dans » facteur (temps : pre, semaine 14 et 28, la semaine en fonction de l’analyse) et un « entre le » facteur (groupe : contrôle et MetS) pour l’analyse statistique. Signification a été acceptée lorsque p < 0,05.

Le régime alimentaire riche en graisses, haute-saccharose est bien toléré par les animaux. Une période d’acclimatation de 4 semaines est nécessaire pour la transition correcte de l’ancien régime alimentaire dans l’alimentation riche en graisses, haute-saccharose. Animaux dans le groupe témoin sont nourris chow 120 g, qui s’est avéré être approprié pour l’entretien du lapin adulte8. Lapins dans le groupe MetS augmente progressivement dans le poids jusqu'à la fin du protocole expérimental (tableau 2). Animaux devrait gagner 50 à 100 g par semaine. Il est important que les lapins sont logés individuellement dans des cages avec assez espace, lumière et enrichissement environnemental (Figure 2), et une vérification quotidienne des animaux est effectuée. Également sur une base quotidienne, chow et boisson l’apport doit être supervisé et enregistré, afin d’obtenir le gain de poids et de détecter les éventuels problèmes de santé, étant donné que les lapins sont facilement stressés et la réponse peut être d’arrêter la consommation de nourriture. En outre, depuis granules riches en matières grasses ont tendance à être très instable et perdre consistance très facilement, transformer en poudre qui lapins ne mangent pas, c’est d’une importance cruciale pour préparer les portions journalières de chow avec beaucoup d’attention (Figure 2 a). Dans la Figure 3 a, nous pouvons observer le comportement de l’apport énergétique et ses fluctuations, allant de 250 à 815 kCal dans le groupe de MetS. Dans la Figure 3 b, la contribution relative des différentes sources d’énergie (chow et boisson) est représentée. Il y a des périodes critiques au cours des semaines 14 et 28 parce que, étant donné le stress produit par des procédures expérimentales, lapins pourraient diminuer consommation chow et d’eau. La quantification quotidienne permet l’identification rapide de ce problème, qui peut être évité en introduisant chow control (contrôle de 80 % riche en matières grasses, 20 %) et en diminuant la solution de saccharose de 15 % à 10 %, ou encore de 5 %, pendant 2 ou 3 jours jusqu'à animaux récupérer leur normale valeurs de l’apport. Animaux a également développé l’obésité centrale ainsi qu’en témoigne l’augmentation de poids, périmètre abdominal et IMC (tableau 2), qui est étroitement lié aux facteurs de risques qui définissent des MetS3.

Figure 2
Figure 2 : diète administration. Dans le groupe A, contrôler chow (en haut) et riche en matières grasses chow (ci-dessous) sont représentés, en montrant les différences entre les deux en raison de l’ajout de gras. Afin d’éviter la poudre qui fait des boulettes riches en matières grasses moins agréable au goût, il est nécessaire d’utiliser un tamis pour séparer la poudre granulés riches en matières grasses (groupe A, en bas). Dans le groupe B, nous pouvons observer les matériaux nécessaires à la solution de boire (à gauche), et comment il est conseillé de faire une solution mère à distribuer dans le distributeur d’eau. Enfin, le bien-être des animaux est très important, et ils doivent être hébergés individuellement dans des cages (C) avec assez d’espace et de lumière et, si possible, l’enrichissement environnemental(p. ex., plates-formes, jouets, etc.). S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Figure 3
Figure 3 : l’apport énergétique. L’évolution de la consommation hebdomadaire au cours des 28 semaines de la période expérimentale est représentée dans le groupe A pour le contrôle et les MetS. L’apport relatif (en pourcentage) de kCal de chow riche en matières grasses et la solution boire des MetS animaux apparaît dans le panneau de contrôle de B. (n = 5), MetS (n = 6). Barres d’erreur : DD. citation avec modifications du Arias-Mutis et al. 19 S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Diète préalable Semaine 14 Semaine 28
Contrôle MetS Contrôle MetS Contrôle MetS
Poids (Kg) 4.35(0.15) 4.43(0.14) 4.49(0.12) 5.42(0.17) 4.51(0.13) 5.75(0.6)
Longueur (cm) 52.4(1.6) 53.6(1.7) 52.5(0.8) 54.4(1.7) 53.7(0.7) 54.6(0.8)
Hauteur (cm) 25.9(0.7) 25.5(1.1) 25.9(2.2) 26.1(5.3) 26.0(1.0) 26.1(1.5)
ABDOM. périmètre (cm) 39.8(1.7) 40.5(1.4) 38.5(1.5) 47.5(2.2) 38.1(1.0) 49.7(3.5)
Tibiale longueur (cm) 16.4(0.8) 16.3(0.7) 16.7(0.3) 16.7(0.4) 17.4(0.4) 16.8(0.6)
IMC (Kg/m2) 32.8(1.9) 32.9(2.6) 32.8(1.2) 36.8(1.9) 32.6(2.1) 39.3(6.0)

Tableau 2 : caractéristiques morphologiques. On observe des différences lorsqu’on compare les témoins vs MetS aux semaines 14 et 28 en poids (effet principal p = 0,003, η2 = 0,6 ; les comparaisons à la semaine 14 p < 0,001 et semaine 28 p < 0,001), périmètre abdominal (effet principal p < 0,001, η2 = 0,9 pairwise comparaisons à la semaine 14 p < 0,001 et semaine 28 p < 0,001) et l’IMC (effet principal p = 0,016, η2 = 0,5 ; les comparaisons à la semaine 14 p < 0,001 et semaine 28 p < 0,001). Contrôle (n = 5) et MetS (n = 6). Les valeurs sont exprimées en moyenne (et). Modifié par Arias-Mutis et al. 19.

Au sujet de la glycémie à jeun, la réponse à la IVGTT joue un rôle clé dans la caractérisation de l’homéostasie du glucose21. Nous observons l’hyperglycémie légère à la semaine 14, qui atteint un plateau et maintient des valeurs similaires à la semaine 28 (Figure 4 a). L’aire sous la courbe (AUC) augmente également dans le groupe de MetS (Figure 4 b). Même si les valeurs de seuil pour définir le diabète de type II chez les lapins, basé sur la glycémie à jeun n’ont pas encore été reconnue contre19, avec ce protocole expérimental, lapins soumis à 28 semaines de haute teneur en gras, alimentation haute-saccharose développé le pré-diabète glycémie à jeun et une intolérance au glucose.

Figure 4
Figure 4 : régulation du glucose de sang. Les résultats de la IVGTT dans les animaux témoins et MetS aux semaines 14 et 28 sont affichés dans le panneau de A. La quantification de la surface sous la courbe (AUC) de 0 à 180 min est représentée dans le groupe B avec une boîte et moustaches tracer. Ce paramètre est passé en MetS animaux en semaines 14 et 28 par rapport aux contrôles (effet principal p = 0,001, η2 = 0,5 ; les comparaisons à la semaine 14 p = 0,001 et semaine 28 p = 0,002). Contrôle (n = 5), MetS (n = 6). Modifié par Arias-Mutis et al. 19 S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

L’hypertension est étroitement et directement liée à la sévérité de l’obésité. Lapins nourris avec une alimentation riche en graisses haute-saccharose pendant 28 semaines ont montré une augmentation de la pression artérielle systolique et diastolique moyenne déjà à la semaine 14 et cette augmentation de pression artérielle est maintenue à la semaine 28 (Figure 5 – E). Compte tenu de l’étroite relation entre la pression artérielle et IMC22, il est très important pour faire en sorte que les animaux grossir progressivement pour obtenir une augmentation significative de la pression artérielle.

Figure 5
Figure 5 : Modifications de la pression sanguine. Paroi A dépeint le cathéter inséré dans l’artère auriculaire. À noter, étant donné que la veine et l’artère auriculaire traversent la dentition de l’oreille très étroitement, c’est d’une importance cruciale pour les différencier. Avant la canulation, il est conseillé pour chauffer vers le haut de l’oreille et, après anesthésie topique, à tapoter délicatement la zone où le paquet vasculaire s’exécute. L’artère a une plus épaisse paroi vasculaire et une couleur plus claire que la veine et impulsions de sang peuvent être observées. Panneau B montre le montage expérimental avec le transducteur de pression, qui est relié à un amplificateur et enregistre en permanence le signal (enregistrement de BP). Groupes C et D Voir la boîte et moustaches parcelles de la pression artérielle systolique et diastolique à la semaine 14 et 28 dans les deux groupes expérimentaux. Pression artérielle moyenne (PAM) est présentée dans le groupe E. On observe des différences lorsqu’on compare les témoins vs MetS aux semaines 14 et 28 en systolique (effet principal p = 0,003, η2 = 0,4 ; les comparaisons à la semaine 14 p = 0,029 et semaine 28 p = 0,013), la tension diastolique (effet principal p = 0,027, η2 = 0,3 ; les comparaisons à la semaine 14 p = 0,036 et semaine 28 p = 0,001) et carte (effet principal p = 0,006, η2 = 0,4 ; les comparaisons à la semaine 14 p = 0,027 et semaine 28 p = 0,001). Contrôle (n = 5), MetS (n = 6). Modifié par Arias-Mutis et al. 19 S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

Enfin, pour évaluer le développement des MetS, une évaluation des changements dans les marqueurs biochimiques de plasma est nécessaire. Dans ce modèle chronique, nous avons observé une altération dans le profil lipidique plus tôt que la semaine 14, et cette altération est resté stable jusqu'à la semaine 28, sans nouvelles augmentations dans les différences. Modifications au profil des lipides plasmatiques sont caractérisées par une augmentation des triglycérides et des LDL, une diminution des HDL, et aucun changement dans les taux de cholestérol total chez les animaux de MetS contre les contrôles à la fois ne fois points (semaines 14 et 28) (tableau 3).

Semaine 14 Semaine 28
Contrôle MetS Contrôle MetS
Cholestérol total (mg·dL-1) 20.4(2.3) 24.0(9.1) 27.4(15.7) 21.2(4.4)
HDL (mg·dL-1) 9.1(4.2) 4.3(1.7) 11.2(4.2) 5.1(2.9)
LDL (mg·dL-1) 3.8(1.1) 8.7(4.5) 4.0(1.2) 13.8(9.3)
Triglycérides (mg·dL-1) 71.2(58.8) 118.0(40.7) 30.2(11.4) 76.8(28.2)

Tableau 3 : évaluation de la biochimie du plasma. On observe des différences lorsqu’on compare les témoins vs MetS aux semaines 14 et 28 en HDL (effet principal p = 0,008, η2 = 0,3 ; les comparaisons à la semaine 14 p = 0,006 et semaine 28 p = 0,037), LDL (effet principal p = 0,040, η2 = 0,2 ; les comparaisons à la semaine 14 p = 0,02 8 et semaine 28 p = 0,034) et les triglycérides (effet principal p = 0,002, η2 = 0,4 ; les comparaisons à la semaine 14 p = 0,004 et semaine 28 p = 0,001). Contrôle (n = 5) et MetS (n = 6). Les valeurs sont exprimées en moyenne (et). Modifié par Arias-Mutis et al. 19

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Discussion

La mise en place d’un modèle expérimental approprié peut fournir une méthode plus cohérente et plus fiable pour étudier le développement des MetS, et il est également nécessaire de comprendre les mécanismes de base qui sous-tendent les organes et les systèmes de remodelage. Nous décrivons ici les méthodes utilisées pour élaborer un modèle expérimental pertinent de MetS induite par l’alimentation et comment évaluer les principales composantes de cet amas d’anomalies cardiovasculaires et métaboliques qui caractérisent ce modèle : obésité, hypertension, l’intolérance au glucose et la dyslipidémie avec faible HDL, LDL élevé et une augmentation des taux de TG.

Des grandes forces du modèle sont la possibilité d’étudier l’État qui précède la manifestation clinique de la pathologie. En effet, au sujet des changements métaboliques, dans 28 semaines animaux ne développe pas de diabète de type II et était dans un état de prédiabète (Figure 4). De même, les marqueurs biochimiques de plasma a montré une altération évidente dans le profil lipidique, avec une augmentation des LDL et TG, une diminution des HDL, mais aucun changement du cholestérol total (tableau 3), qui est un facteur clé dans le développement de l’athérosclérose. Même si on observe une augmentation des tensions systolique et diastolique et carte à la semaine 28 (Figure 5), cela peut être considéré comme une hypertension légère. Dans l’ensemble, les effets de ces marqueurs métaboliques et cardiovasculaires sont modestes, mais ce modèle peut permettre à la recherche de la pathologie de l’état avant le manifesté (et dans la plupart des cas irréversibles), permettant ainsi l’identification des études précliniques et cliniques marqueurs qui pourraient permettre la détection des patients à risque.

En outre, contrairement à d’autres MetS des modèles animaux (souris, rat et chien), modèles de lapins spontanée ou transgéniques peuvent développer tous les composants des MetS. Fait intéressant, il a été signalé que la combinaison des différentes composantes des MetS peut amplifier les risques cardiovasculaires. En effet, le remodelage pathologiques produits par l’hypertension artérielle est aggravé lorsque plusieurs composants de MetS apparaissent23. Ce modèle expérimental pourrait permettre l’étude des mécanismes sous-jacents, et l’effet des différents composants combinés. En outre, étant donné que le régime alimentaire affecte le métabolisme corporel, l’utilisation d’un modèle induite par l’alimentation a une importance, émulant étroitement ce qui se passe à l’humain MetS19.

La force du dernier, mais pas moins importante, est l’équilibre entre la pertinence et l’impact sur la recherche translationnelle et le coût économique. D’un côté, nous trouvons les pourceaux modèles, très semblables aux humains, mais très coûteux en termes de temps, des ressources et coût économique. De l’autre côté, nous avons des modèles de rongeurs, qui sont faciles à mettre en œuvre avec très peu de frais, mais ont un faible pouvoir de généralisation. Le modèle du lapin représente le point milieu, car il est suffisamment souple pour différents types d’études tout en évitant certains des inconvénients des modèles animaux de grande taille et affiche les modifications hémodynamiques et neuro-humoraux similaires observées chez l’humain MetS8, 10,19.

On envisagera les limitations suivantes des méthodes décrites. En ce qui concerne l’obésité centrale et la distribution de graisse corporelle, l’utilisation de l’imagerie par résonance magnétique serait l’étalon-or, si disponible, sinon utilisez la quantification de la graisse viscérale à la fin des 28 semaines. Autres méthodes non invasives pour les études longitudinales, telles que la tomographie par rayons x, serait plus adéquat de24. Nous avons mesuré la circonférence abdominale et IMC à la place (tableau 2), qui ont également servi dans plusieurs études chez le lapin comme une mesure de l’obésité centrale25,11,26. Mesure de longueur tibiale pourrait également être plus précis à l’aide de l’échographie ou une radiographie de la jambe. Afin d’établir si la cause de l’intolérance au glucose dans ce modèle chronique est la résistance à l’insuline ou la production d’insuline diminuée, résistance à l’insuline doit être déterminée à l’aide d’un test de tolérance à l’insuline ou de déterminer le taux d’insuline à jeun.

Enfin, afin d’améliorer le modèle, plusieurs mesures pourraient être prises. Nous pourrions probablement obtenu une augmentation plus rapide de glycémie avec la combinaison de brèves périodes d’alloxane injection et la haute teneur en graisses, régime saccharose élevé, mais ensuite le phénotype ne pouvait être attribué uniquement à la diète. L’âge pourrait jouer également un rôle important, puisque nous avons travaillé avec les jeunes lapins adultes (4,5 mois arrivée des animaux dans les animaleries, 12,5-13 mois avant la fin du protocole expérimental) et MetS souvent se produit au plus vieux âge27. Malheureusement, les lapins âgés n’étaient pas disponibles dans le commerce. Il serait intéressant de tester ce modèle chez les animaux plus âgés et d’observer si le phénotype est aggravé.

Les méthodes présentées ici pour le développement de ce modèle expérimental de MetS chez les lapins de laboratoire devraient fournir un outil précieux pour les études visant à élucider les mécanismes fondamentaux qui sous-tendent le remodelage pathologique produites par MetS dans les différents organes et systèmes et de comprendre cette pathologie complexe. Enfin, étant donné que NZW lapins sont des animaux sédentaires, ce modèle induite par l’alimentation peut être utile d’étudier comment les différentes composantes de la pathologie évoluent de la même manière que se produit dans les MetS humaines et pourrait permettre de nouvelles perspectives pour comprendre les mécanismes physiopathologiques impliqués dans la progression de la maladie, l’identification de marqueurs précliniques et cliniques pour identifier les patients à risque, ou même l’essai de nouvelles approches thérapeutiques pour le traitement de cette pathologie complexe.

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Disclosures

Les auteurs déclarent qu’ils n’ont aucun intérêt financier concurrentes.

Acknowledgments

Ce travail a été soutenu par la Generalitat Valenciana (GV2015-062), Universitat de València (UV-INV-PRECOMP14-206372) à MZ, Generalitat Valenciana (PROMETEOII/2014/037) et Instituto de Salud Carlos III-FEDER Fonds (CB16/11/0486 CIBERCV) FJC.

Materials

Name Company Catalog Number Comments
Veterinary scale SOEHNLE 7858 Scale
https://www.soehnle-professional.com/en/productgroup/details/103/veterinary-scale
Shovel for aluminum feed COPELE 10308 Shovel for aluminum feed
http://copele.com/es/herramientas/48-pala-para-pienso-de-aluminio.html
Balance PCE Ibérica PCE-TB 15 Balance
http://www.pce-iberica.es/medidor-detalles-tecnicos/balanzas/balanza-compacta-pce-bdm.htm
Strainer (20 cm diam.) ZWILLING 39643-020-0 Strainer
https://es.zwilling-shop.com/Menaje-del-hogar/Menaje-de-cocina/Menaje-especial/Accesorios/Colador-20-cm-ZWILLING-39643-020-0.html
Bowl ZWILLING 40850-751-0 Scale
https://www.soehnle-professional.com/en/productgroup/details/103/veterinary-scale
Funnel BT Ingenieros not available Funnel
http://www.bt-ingenieros.com/fluidos-y-combustibles/961-juego-de-4-embudos-de-plastico.html?gclid=EAIaIQobChMIuInui_y-1QIVASjTCh28Zwf-EAQYBSABEgK7xPD_BwE
Introcan Certo 22G blue B Braun 4251318 Peripheral intravenous catheter
http://www.bbraun-vetcare.es/producto/introcan-
Propofol Lipuro 10 mg/ml vial 20 ml B Braun 3544761VET General intravenous anesthetic
http://www.bbraun-vetcare.es/producto/propofol-lipuro-1-
FisioVet serum solution 500ml B Braun 472779 Scale
https://www.soehnle-professional.com/en/productgroup/details/103/veterinary-scale
Askina Film Vet 1,25cm x 5m B Braun OCT13501 Plastic Plaster
http://www.bbraun-vetcare.es/producto/askina-film-vet
Askina Film Vet 2,50cm x 5m B Braun OCT13502 Plastic Plaster
http://www.bbraun-vetcare.es/producto/askina-film-vet
Injekt siringe 10ml luer B Braun 4606108V Injection-aspiration syringe of two single-use bodies
http://www.bbraun-vetcare.es/producto/injekt-
Seca 201 seca seca 201 Ergonomic tape for measuring perimeters
https://www.seca.com/es_es/productos/todos-los-productos/detalles-del-producto/seca201.html#referred
Sterican 21Gx1" - 0,8x25mm verde B Braun 4657543 Single Use Hypodermic Needle
http://www.bbraun-vetcare.es/producto/agujas-hipodermicas-sterican-
CONTOURNEXT-Meter BAYER 84413470 Blood glucose analysis system
http://www.contournextstore.com/en/contour-next-meter-2
CONTOUR NEXT test strips BAYER 83624788 Blood glucose test strips
http://www.contournextstore.com/en/contour-next-test-strips-100-ct-package
MICROLET NEXT LANCING DEVICE BAYER 6702 Lancing device
http://www.contournextstore.com/en/new-microlet-next-lancing-device
MICROLET 2 Colored Lancets BAYER 81264857 Ultra-thin sterile lancet for capillary puncture
http://www.contournextstore.com/en/microlet2-colored-lancets-100s
Injekt 20ml luer siringe B Braun 4606205V Scale
https://www.soehnle-professional.com/en/productgroup/details/103/veterinary-scale
Askina Mullkompressen 7,5x7,5cm - sterile B Braun 9031219N Sterile gauze packets in envelopes
http://www.bbraun-vetcare.es/producto/askina-mullkompressen-esteril
Emla lidocaine/prilocaine AstraZeneca not available Local anesthetics
https://www.astrazeneca.es/areas-terapeuticas/neurociencias.html
Introcan Certo 18G short B Braun 4251342 Peripheral intravenous catheter
http://www.bbraun-vetcare.es/producto/introcan-
Introcan Certo 20G B Braun 4251326 Peripheral intravenous catheter
http://www.bbraun-vetcare.es/producto/introcan-
Blood Pressure Transducers-MA1 72-4497 Harvard Apparatus 724497 Transducer for monitoring blood pressure
http://www.harvardapparatus.com/physiology/physiological-measurements/transducers/pressure-transducers/research-grade-pressure-transducers.html
PowerLab 2/26 AD Instruments ML826 Amplifier
https://www.adinstruments.com/products/powerlab
LabChart ver. 6 AD Instruments not available Acquisition software
https://www.adinstruments.com/products/labchart
Animal Bio Amp AD Instruments FE136 Amplifier
https://www.adinstruments.com/products/bio-amps#product-FE136
K2EDTA 7.2mg BD 367861 Blood collection tubes
http://catalog.bd.com/nexus-ecat/getProductDetail?productId=367861
Centrifuge SciQuip 2-16KL Centrifuge
http://www.sigma-centrifuges.co.uk/store/products/refrigerated-sigma-2-16k-centrifuge/
Eppendorf Reference 2, 100 – 1000 μL Eppendorf 4920000083 Pipette
https://online-shop.eppendorf.es/ES-es/Pipeteo-44563/Pipetas-44564/Eppendorf-Reference2-PF-42806.html
Eppendorf Safe-Lock Tubes, 0.5 mL Eppendorf 30121023 Tubes
https://online-shop.eppendorf.es/ES-es/Puntas-tubos-y-placas-44512/Tubos-44515/Eppendorf-Safe-Lock-Tubes-PF-8863.html
NZW rabbits (16-18 weeks old) Granja San Bernardo not available New Zealand White rabbits
http://www.granjasanbernardo.com/en/welcome/
Sucrose  Sigma S0389-5KG Sucrose for drinking solution
http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/sigma/s0389?lang=es&region=ES
Rabbit maintenance control diet Ssniff V2333-000 Control diet
http://www.ssniff.com/
Rabbit high-fat diet Ssniff S9052-E020 High-fat diet
http://www.ssniff.com/
Rabbit rack and drinker Sodispan not available Rack for rabbits
https://www.sodispan.com/jaulas-y-racks/racks-conejo-y-cobaya/
Rabbit restrainer Zoonlab 3045601 http://www.zoonlab.de/en/index.html

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Un modèle expérimental du Syndrome métabolique induite par l’alimentation chez le lapin : considérations méthodologiques, développement et évaluation
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